T Cells Bearing a Chimeric Antigen Receptor against Prostate-Specific Membrane Antigen Mediate Vascular Disruption and Result in Tumor Regression.

Aberrant blood vessels enable tumor growth, provide a barrier to immune infiltration, and serve as a source of protumorigenic signals. Targeting tumor blood vessels for destruction, or tumor vascular disruption therapy, can therefore provide significant therapeutic benefit. Here, we describe the ability of chimeric antigen receptor (CAR)-bearing T cells to recognize human prostate-specific membrane antigen (hPSMA) on endothelial targets in vitro as well as in vivo. CAR T cells were generated using the anti-PSMA scFv, J591, and the intracellular signaling domains: CD3ζ, CD28, and/or CD137/4-1BB. We found that all anti-hPSMA CAR T cells recognized and eliminated PSMA(+) endothelial targets in vitro, regardless of the signaling domain. T cells bearing the third-generation anti-hPSMA CAR, P28BBζ, were able to recognize and kill primary human endothelial cells isolated from gynecologic cancers. In addition, the P28BBζ CAR T cells mediated regression of hPSMA-expressing vascular neoplasms in mice. Finally, in murine models of ovarian cancers populated by murine vessels expressing hPSMA, the P28BBζ CAR T cells were able to ablate PSMA(+) vessels, cause secondary depletion of tumor cells, and reduce tumor burden. Taken together, these results provide a strong rationale for the use of CAR T cells as agents of tumor vascular disruption, specifically those targeting PSMA. Cancer Immunol Res; 3(1); 68-84. ©2014 AACR.

Una primera aproximació a la selecció d'un sistema automatitzat de biblioteques

Res no pot garantir que un procés de selecció d'un sistema automatitzat arribi a tenir èxit, però l'observació d'un conjunt de principis de sentit comú pot ajudar a assegurar l'èxit del resultat. El procés ha de centrar-se en el llarg termini i ha de tenir present el context institucional en el qual el sistema s'establirà. Els sistemes estan cada vegada més orientats als usuaris, i per tant el compromís dels usuaris en el procés de selecció és més i més important. Els components del procés de selecció poden ser previstos i combinats de moltes maneres diferents. El procediment usat per les Purdue University Libraries serveix per a il·lustrar una via en la realització pràctica d'un procés.

Results of computer assisted navigation in Total Knee Arthroplasty (TKA): comparison with the conventional method

The aim of this retrospective study was to compare the clinical and radiographic results after TKA (PFC, DePuy), performed either by computer assisted navigation (CAS, Brainlab, Johnson&Johnson) or by conventional means. Material and methods: Between May and December 2006 we reviewed 36 conventional TKA performed between 2002 and 2003 (group A) and 37 navigated TKA performed between 2005 and 2006 (group B) by the same experienced surgeon. The mean age in group A was 74 years (range 62-90) and 73 (range 58-85) in group B with a similar age distribution. The preoperative mechanical axes in group A ranged from -13° varus to +13° valgus (mean absolute deviation 6.83°, SD 3.86), in group B from -13° to +16° (mean absolute deviation 5.35, SD 4.29). Patients with a previous tibial osteotomy or revision arthroplasty were excluded from the study. Examination was done by an experienced orthopedic resident independent of the surgeon. All patients had pre- and postoperative long standing radiographs. The IKSS and the WOMAC were utilized to determine the clinical outcome. Patient's degree of satisfaction was assessed on a visual analogous scale (VAS). Results: 32 of the 37 navigated TKAs (86,5%) showed a postoperative mechanical axis within the limits of 3 degrees of valgus or varus deviation compared to only 24 (66%) of the 36 standard TKAs. This difference was significant (p = 0.045). The mean absolute deviation from neutral axis was 3.00° (range -5° to +9°, SD: 1.75) in group A in comparison to 1.54° (range -5° to +4°, SD: 1.41) in group B with a highly significant difference (p = 0.000). Furthermore, both groups showed a significant postoperative improvement of their mean IKSS-values (group A: 89 preoperative to 169 postoperative, group B 88 to 176) without a significant difference between the two groups. Neither the WOMAC nor the patient's degree of satisfaction - as assessed by VAS - showed significant differences. Operation time was significantly higher in group B (mean 119.9 min.) than in group A (mean 99.6 min., p <0.000). Conclusion: Our study showed consistent significant improvement of postoperative frontal alignment in TKA by computer assisted navigation (CAS) compared to standard methods, even in the hands of a surgeon well experienced in standard TKA implantation. However, the follow-up time of this study was not long enough to judge differences in clinical outcome. Thus, the relevance of computer navigation for clinical outcome and survival of TKA remains to be proved in long term studies to justify the longer operation time. References 1 Stulberg SD. Clin Orth Rel Res. 2003;(416):177-84. 2 Chauhan SK. JBJS Br. 2004;86(3):372-7. 3 Bäthis H, et al. Orthopäde. 2006;35(10):1056-65.

How do improvements in labour productivity in the Scottish economy affect the UK position on the Environmental Kuznets Curve?

The research reported here is an output of Karen Turner’s ESRC Climate Change Leadership Fellow project (Grant reference RES-066-27-0029). However, this research builds on previous work funded by the ESRC on modelling the economic and environmental impacts of technological improvement (Grant reference: RES-061-25-0010) and by the EPSRC through the SuperGen Marine Energy Research Consortium on accounting for and modeling environmental indicators (Grant reference: EP/E040136/1).

The Export Base Model with a Supply-Side Stimulus to the Export Sector

Paper delivered at the Western Regional Science Association Annual Conference, Sedona, Arizona, February, 2010.

Prognostic importance of hyponatremia in patients with acute pulmonary embolism

Rapport de synthèse Enjeux et contexte: L'hyponatrémie est un trouble électrolytique fréquent et associé à un pronostic défavorable dans de nombreuses affections card iovascu lai res (1-5), pour lesquelles il est un marqueur de l'activation neurohumorale (6). Sa valeur pronostique chez les patients se présentant avec une emboîie pulmonaire était jusque là inconnue ; elle fait l'objet de la présente étude.Objectifs: Examiner chez les patients hospitalisés pour une embolie pulmonaire, les associations entre hyponatrémie et mortalité ainsi qu'avec le taux de réhospitalisation. Méthodes: Nous avons étudié les données de 13728 patients avec un diagnostic principal d'embolie pulmonaire provenant de 185 hôpitaux en Pennsylvanie (janvier 2000 à novembre 2002.) Nous avons utilisé un modèle de régression logistique afin d'établir l'association indépendante entre le niveau de sodium lors de la présentation aux urgences et la mortalité ainsi que le taux de ^hospitalisation durant 30 jours. Nous avons ajusté pour les caractéristiques du patient (race, assurance, sévérité de la maladie, usage de la thrombolyse) et de l'hôpital (région, taille, avec ou sans médecins en formation.)Résultats principaux: Une hyponatrémie (sodium £ 135 mmol/l) était présente chez 2907 patients (21.1%). Les patients avec un sodium >135, 130-135, et <130 mmol/l avaient une mortalité cumulée à 30 jours de 8.0%, 13.6%, et 28.5% (P <0.001), et un taux de réadmission de 11.8%, 15.6%, et 19.3% (P <0.001), respectivement. Comparés aux patients avec un sodium >135 mmol/l, les odd ratios ajustés concernant la mortalité étaient significativement plus important pour les patients avec un sodium compris entre 130 et 135 mmol/l (OR 1.53, 95% Cl: 1.33-1.76) ou <130 mmol/l (OR 3.26, 95% Cl: 2.48-4.29). Les odd ratios ajustés concernant la réhospitalisation étaient également augmentés pour les patients présentant un sodium entre 130 et 135 mmol/l (OR 1.28, 95% Cl: 1.12-1.46) ou <130 mmol/l (OR 1.44, 95% Cl: 1.02-2.02). Conclusions et perspectives: L'hyponatrémie est fréquente chez les patients se présentant avec une embolie pulmonaire, de plus elle est un prédicateur indépendant de la mortalité à court terme, ainsi que du taux de réhospitalisation. La natrémie est une information généralement disponible lors de l'établissement d'un pronostic. Bien que cette association soit compatible avec une activation neurohumorale, nous ne pouvons pas attester des mécanismes impliqués, du fait que notre étude ne donne pas d'informations sur d'autres étapes de la physiologie de cette association.

Outcome of Patients with Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha-Mutated Gastrointestinal Stromal Tumors in the Tyrosine Kinase Inhibitor Era.

PURPOSE: Platelet-derived growth factor receptor-alpha (PDGFRA) mutations are found in approximately 5% to 7% of advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST). We sought to extensively assess the activity of imatinib in this subgroup. EXPERIMENTAL DESIGN: We conducted an international survey among GIST referral centers to collect clinical data on patients with advanced PDGFRA-mutant GISTs treated with imatinib for advanced disease. RESULTS: Fifty-eight patients were included, 34 were male (59%), and median age at treatment initiation was 61 (range, 19-83) years. The primary tumor was gastric in 40 cases (69%). Thirty-two patients (55%) had PDGFRA-D842V substitutions whereas 17 (29%) had mutations affecting other codons of exon 18, and nine patients (16%) had mutation in other exons. Fifty-seven patients were evaluable for response, two (4%) had a complete response, eight (14%) had a partial response, and 23 (40%) had stable disease. None of 31 evaluable patients with D842V substitution had a response, whereas 21 of 31 (68%) had progression as their best response. Median progression-free survival was 2.8 [95% confidence interval (CI), 2.6-3.2] months for patients with D842V substitution and 28.5 months (95% CI, 5.4-51.6) for patients with other PDGFRA mutations. With 46 months of follow-up, median overall survival was 14.7 months for patients with D842V substitutions and was not reached for patients with non-D842V mutations. CONCLUSIONS: This study is the largest reported to date on patients with advanced PDGFRA-mutant GISTs treated with imatinib. Our data confirm that imatinib has little efficacy in the subgroup of patients with D842V substitution in exon 18, whereas other mutations appear to be sensitive to imatinib. Clin Cancer Res; 18(16); 4458-64. ©2012 AACR.

Meteotek08: sonda meteorològica

Treball de recerca realitzat per un alumne d'ensenyament secundari i guardonat amb un Premi CIRIT per fomentar l'esperit cientí­fic del Jovent l'any 2009. El projecte Meteotek08, s'inicia durant el mes de febrer del curs 07/08 i es deu a tres fets: la passió per l'electrònica i la informàtica, per la meteorologia i per l'espai. Així va sorgir la idea de la possibilitat de realitzar algun projecte que relacionés aquestes idees: una sonda meteorològica, capaç d'assolir altituds de més de 30.000m, fer un registre de les condicions atmosfèriques i, fins i tot, captar fotografies. Era una idea complexa de dur a terme, ja que es partia del res, excepte de l'experiència d'algun dels integrants en el camp de l'electrònica i la informàtica. Durant els primers mesos es van començar a crear els primers prototips i a aplicar les primeres idees, fins que malauradament el crèdit es va acabar el juny. Tot i això, el treball va continuar durant l'estiu, durant el qual es va deixar el projecte gairebé enllestit. Diversos problemes amb el mòdul de comunicacions via ràdio van comportar l'endarreriment del projecte fins el passat febrer de 2009. El llançament es va dur a terme el dia 28 de febrer. La població escollida va ser Bujaraloz, situada als Monegros, degut a la seva bona posició geogràfica. El llançament es va dur a terme amb èxit i el seguiment i recepció de dades es va fer amb 2 cotxes. Al cap de 2 hores i 10 minuts la sonda tocava terra de nou, i poca estona després era localitzada. Els resultats van ser totalment satisfactoris, i es van obtenir també bones fotografies.

Els primers llums del Delta

Treball de recerca realitzat per un alumne d'ensenyament secundari i guardonat amb un Premi CIRIT per fomentar l'esperit científic del Jovent l'any 2009. El treball és un estudi de l’evolució, tan tècnica com estètica dels fars paral•lela als avenços tecnològics i prenent com a protagonistes els singulars fars de ferro que es varen construir durant la segona meitat del segle XIX i varen funcionar durant un llarguíssim període en el delta de l’Ebre. L’estructura de ferro, ancorada directament sobre les sorres del delta va donar un caràcter especial a aquestes construccions que, d’altra banda, constituïen una tipologia única a Catalunya i a Espanya. Aquests fars van rebre el nom del lloc on foren ubicats estratègicament. De sud a nord: far de la Banya, far de Buda i far del Fangar. Els van projectar conjuntament, es van encendre per primera vegada el mateix dia, van ser l’habitatge dels seus faroners, van anar evolucionant tècnicament tots tres però el final de cadascun d’ells va ser molt diferent. La història dels fars de ferro ha anat lligada al paisatge i la vida d’aquestes singulars terres del Delta i després de més d’un segle de servei foren substituïts per altres que estèticament i tècnicament res tenen a veure amb els seus antecessors.

Nihilismo político. Fundamentos y manifestaciones

El nihilisme polític, com a conjunt de teories polítiques que neguen que la societat i el poder polític siguin connaturals a l'home i que afirmen, al contrari, que són realitats imposades i coactives, és una realitat moderna i manifestada principalment en el segle XX. Fenòmens com el totalitarisme, l'anarquisme o el terrorisme, tots ells amb marcats trets del que s'ha anomenat nihilisme europeu, s'han conceptualitzat com a retrocessos polítics i morals respecte al progrés modern i la civilització dels pobles d'Occident. Tot això semblava haver brollat del no res. Ningú en la història no havia governat a una nació amb les formes de domini utilitzades en el nazisme. La seva crueltat, el seu absurd i el seu control sobre totes les esferes de l'existència humana van constituir una forma nova i desconeguda de pràctica política a començaments de segle. La seva violència és també l'essència del terrorisme, aquella que utilitza el terror com a manera de transformar les relacions socials i les consciències, abastant cotes inimaginables de sofriment al servei d’una causa política. Analitzats en el seu aspecte teòric, cada un manifesta el seu nihilisme a través de la seva manera peculiar i extremada d'entendre la relació de l'home amb la societat. La seva sacralització del poder, l'apologia de la violència, la negació dels valors i el dret, tots els seus trets neixen de veure en la societat un fre a les possibilitats de l’home. Però aquests fenòmens no són del tot nous, sinó que es descobreixen com una conseqüència possible de la filosofia política moderna, en corrents com el contractualisme i el romanticisme. Hobbes havia proclamat ja el dogma totalitari del qual la finalitat de la vida humana és el poder, i que l'Estat, per a la seva conservació, exigeix el lliurament total de l'individu. Rousseau va ser un filòsof anarquista al descriure la societat com un jou, principal mal de l'home natural i lliure. I Nietzsche, revolucionari de la cultura, afirmava que el seu ideal justificava l'ús de la violència i la destrucció dels enemics. El nihilisme ha arribat a totes les esferes de la política, de manera que ni els que estan del costat del sistema ni els que hi ha en la seva contra escapen de la seva ombra. La societat va perdre la seva raó de ser en concebre's com alguna cosa aliè a la naturalesa humana. Per això, els qui la defensen proclamen o utilitat o necessitat de coacció, mentre que els qui lluiten contra la seva artificialitat proclamen l'egoisme i la violència. Tot això és nihilisme polític, i tots són en el fons arguments moderns. Així, la violència política desencadenada el segle XX no es dirigeix contra els ideals moderns, sinó que més aviat constitueixen la seva altra cara. Si el nihilisme és precisament negar que existeixi una possibilitat de concebre el poder polític sense caure en el pessimisme, la seva superació passa per buscar una forma de pensar el poder i la societat de manera que l'home pugui desenvolupar-se en ella, i aquest ha de ser el repte de la filosofia política en les pròximes dècades.

Reactive electrophile species.

The interest in reactive electrophile species (RES) stems largely from the fact that they can have powerful biological activities. RES stimulate the expression of cell survival genes as well many other genes commonly upregulated in environmental stress and pathogenesis. RES levels must be carefully controlled in healthy cells but their formation and destruction during stress is of great interest. Unlike many 'classical' signals and hormones, RES can potentially affect gene expression at all levels by chemically reacting with nucleic acids, proteins and small molecules as well as by indirectly lowering pools of cellular reductants. Recent works involving genetic approaches have begun to provide compelling evidence that, although excess RES production can lead to cell damage, lower levels of RES may modulate the expression of cell survival genes and may actually contribute to survival during severe stress.

TIE-2 and VEGFR Kinase Activities Drive Immunosuppressive Function of TIE-2-Expressing Monocytes in Human Breast Tumors.

PURPOSE: Tumor-associated TIE-2-expressing monocytes (TEM) are highly proangiogenic cells critical for tumor vascularization. We previously showed that, in human breast cancer, TIE-2 and VEGFR pathways control proangiogenic activity of TEMs. Here, we examine the contribution of these pathways to immunosuppressive activity of TEMs. EXPERIMENTAL DESIGN: We investigated the changes in immunosuppressive activity of TEMs and gene expression in response to specific kinase inhibitors of TIE-2 and VEGFR. The ability of tumor TEMs to suppress tumor-specific T-cell response mediated by tumor dendritic cells (DC) was measured in vitro. Characterization of TEM and DC phenotype in addition to their interaction with T cells was done using confocal microscopic images analysis of breast carcinomas. RESULTS: TEMs from breast tumors are able to suppress tumor-specific immune responses. Importantly, proangiogenic and suppressive functions of TEMs are similarly driven by TIE-2 and VEGFR kinase activity. Furthermore, we show that tumor TEMs can function as antigen-presenting cells and elicit a weak proliferation of T cells. Blocking TIE-2 and VEGFR kinase activity induced TEMs to change their phenotype into cells with features of myeloid dendritic cells. We show that immunosuppressive activity of TEMs is associated with high CD86 surface expression and extensive engagement of T regulatory cells in breast tumors. TIE-2 and VEGFR kinase activity was also necessary to maintain high CD86 surface expression levels and to convert T cells into regulatory cells. CONCLUSIONS: These results suggest that TEMs are plastic cells that can be reverted from suppressive, proangiogenic cells into cells that are able to mediate an antitumoral immune response. Clin Cancer Res; 19(13); 3439-49. ©2013 AACR.