Le Père Noël distribuant des jouets aux enfants d'un hôpital de Londres : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 57333

Colombes, 17/2/20, match France contre Pays de Galles [rugby, cérémonie d'avant-match, hommage rendu par les Gallois aux joueurs morts pendant la guerre] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58075

Colombes, 17/2/20, match France contre Pays de Galles [rugby, cérémonie d'avant-match, hommage rendu par les Gallois aux joueurs morts pendant la guerre] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58074

Réponse adressée à M. Vauvilliers, chef du département des subsistances, à un rapport du même département, lu le 30 mai 1790, à l'Assemblée des représentans de la commune de la ville de Paris, avec quelques réflexions sur l'approvisionnement fait au nom de la municipalité de Paris,... ([Reprod.]) / par M. Gallet l'Aîné

Collection : Les archives de la Révolution française ; 9.1.305

Histone deacetylase inhibitors impair antibacterial defenses of macrophages

Les déacetylases d'histones (HDACs) déacétylent non seulement les histones, ce qui a généralement pour effet d'augmenter la transcription et l'expression génique, mais également d'autres protéines comme par exemple des protéines de choc thermique (HSP90), la tubuline alpha, certains récepteurs aux stéroïdes ainsi que de nombreux facteurs de transcription (NF-kB p65, Sp1, etc.). Ainsi les HDACs participent au contrôle de nombreux processus cellulaires. Les inhibiteurs des HDACs (ou HDACi), de part leur capacité à induire la différenciation cellulaire et l'apoptose, sont parmi les anti-cancéreux les plus prometteurs en cours de développement pour dans le traitement des néoplasies solides et hématologiques. Récemment, l'activité anti-inflammatoire et immuno- modulatrice des HDACi a été mise en évidence et exploitée avec succès pour le traitement de pathologies auto-immunes dans des modèles précliniques. L'effet des HDACi sur la réponse immunitaire innée restant largement inconnu, nous avons entrepris la première étude d'envergure dans ce domaine. Dans un premier article, nous démontrons que les HDACi inhibent l'expression de nombreux gènes (récepteurs aux produits microbiens, cytokines, chimiokines, molécules d'adhésion et co-stimulatrices, facteurs de croissance, etc.) impliqués dans les défenses anti¬infectieuses in vitro. En accord avec ces données, les HDACi augmentent la mortalité d'animaux infectés dans des modèles de pneumonie et de candidose bénignes. De manière congruente, les HDACi protègent les animaux de mortalité induite par choc toxique et septique en inhibant la réponse inflammatoire exubérante qui caractérise ces pathologies (Roger T. et al., Blood 2011). Afin de caractériser plus en détails l'influence des HDACi sur la réponse immunitaire innée, nous avons également analysé l'impact de deux HDACi, l'acide valproïque (VPA) et la trichostatin A (TSA), sur les principaux mécanismes de défenses antimicrobiennes des macrophages. Dans un second article (Mombelli et al., Journal of Infectious Diseases 2011), nous rapportons que la VPA et la TSA diminuent la capacité des macrophages à phagocyter et à détruire les bactéries Gram-positives Staphylococcus aureus et Gram-négatives Escherichia coli. En accord avec ces données, les HDACi inhibent l'expression de molécules impliquées dans la phagocytose comme les récepteurs éboueurs (Msr 1 et CD14) et de type lectine (Dectin 1), ainsi que les récepteurs aux opsonines (intégrines). Par ailleurs, les HDACi interfèrent avec l'expression de différentes sous unités de la NADPH oxydase (gp91p"ox, p22 phox, p47 phox, p40 phox, p67 phox et Rac2) et de l'oxyde nitrique (NO) synthétase inductible (iNOS), qui sont responsables de la production de dérivés oxygénés (ROS) et nitrogénés (NO) essentiels à la destruction des microorganismes dans le phagolysosome. En résumé, cette étude décrit des mécanismes par lesquels les HDACi diminuent la capacité d'ingérer et de détruire les bactéries, et ainsi augmentent la susceptibilité aux infections. Globalement, nos données indiquent que les HDACi sont de puissants anti¬inflammatoires qui pourraient favoriser la survenue d'infections chez les patients cancéreux traités avec ces drogues, comme semble par ailleurs le suggérer des études cliniques rapportées dans la littérature. Nous proposons un suivi clinique infectieux strict chez les patients traités avec ces agents.

Installations de compostage industriel : exposition aux bioaérosols et effets sur la santé des travailleurs

La quantité de déchets ménagers et industriels ne cesse d'augmenter. Le tri sélectif des ordures est devenu systématique dans beaucoup de municipalités européennes et le compostage industriel des matières organiques par maturation accélérée en système clos a acquis une place prépondérante. Cependant, ce type de compostage nécessite une forte concentration de divers micro-organismes. Il en résulte un risque microbiologique aéroporté encore mal évalué pour les travailleurs exposés à ces atmosphères chargées en bioaérosols (bactéries, champignons et endotoxines en suspension dans l'air). [Auteur]

Le courtier du virtuel : l'accès controversé aux informations médicales en ligne au Mali

La télémédecine occupe une place de choix dans les discours internationaux et les initiatives pour la promouvoir foisonnent, notamment dans les pays du Sud. En dépit de cet engouement, il n'existe que peu d'informations concernant l'accès à Internet par le personnel de santé dans ces pays et les usages sociaux de ce média. Cet article présente les résultats d'une recherche qualitative réalisée en 2007 au Mali sur les pratiques associées à la télémédecine. Il montre, d'une part, que ces pratiques sont structurées par la hiérarchie existant au sein du personnel de santé. D'autre part, de nombreux intermédiaires s'interposent entre l'univers d'Internet et les professionnels de la santé, faisant ainsi apparaître une nouvelle figure, celle du « courtier du virtuel ». Aussi, la dimension des rapports de pouvoir est essentielle pour comprendre l'appropriation de la télémédecine par le personnel de la santé.

Le contrat de franchise et le redressement et la liquidation judiciaire

Introduction générale : 1 L'essor du contrat de franchise se situe dans un contexte de mutation économique ainsi que de développement en France des nouvelles techniques de la distribution au cours des années 1960. Le commerce indépendant, jusque-là prépondérant, a décliné au profit de la distribution intégrée qui tendait à canaliser les circuits de distribution afin d'agir notamment sur les prix. On assiste alors à l'émergence de la grande distribution (hypermarchés, supermarchés), aux côtés de nouvelles techniques d'intégration commerciale qu'on appelle commerce associé, dans lequel le distributeur est indépendant sur le plan juridique et dans sa gestion, et n'est pas contraint à une exclusivité de son approvisionnement. En parallèle, s'impose en France et un peu partout en Europe, la franchise dont l'esprit est proche du commerce associé, mais qui s'appuie sur le prestige et la réputation des marques connues du public, pour assurer la distribution des produits de la franchise dans des points de vente ayant une identité reconnaissable. La distribution par la franchise conservait aussi l'esprit du commerce de proximité, privilégiant l'idée de boutique plutôt que celle de grands magasins. Avec l'évolution de la franchise, on assiste aujourd'hui à une cohabitation entre grandes surfaces et petites boutiques, qui se côtoient sans antagonisme dans des grands ensembles commerciaux. La franchise est considérée par certains auteurs comme une figure fondamentale du commerce contemporaine. 2 Le succès de la franchise s'explique par les nombreuses qualités et avantages que beaucoup s'accordent à lui reconnaître. Harmonisant les techniques les plus modernes de vente, elle permet néanmoins une gestion à dimension humaine et surtout indépendante au franchisé. Elle encourage à la création d'une entreprise (petite ou moyenne) par des particuliers désireux d'exercer une activité indépendante, tout en leur assurant une certaine sécurité dans leur investissement du fait de la notoriété de la marque mais aussi de l'assistance et du conseil d'un franchiseur compétent dans son domaine. La franchise permet au franchisé sous l'enseigne d'une marque de renom, de proposer des produits répondant aux normes de qualité et de proposer la même garantie aux consommateurs, dans tous les points de vente de la marque franchisée. Quant au créateur de la franchise, le franchiseur, il peut assurer une diffusion nationale et internationale de ses produits sans consentir d'investissements financiers. 3 La franchise est le contrat par lequel le franchiseur concède le droit d'exploiter la franchise au franchisé ; elle est aussi la méthode commerciale par laquelle se réalise cette exploitation. Elle en désigne à la fois le cadre et le contenu. Le contrat de franchise permet ainsi de prévoir le cadre contractuel des partenaires pour l'exploitation de la méthode commerciale mise au point et expérimentée par le franchiseur. Ce contrat est né de la pratique, et évolue dans un cadre juridique souple et hétérogène composé de règles venant à la fois du droit commun, du droit de la distribution et du droit de la concurrence interne et communautaire. Cette originalité lui a permis d'évoluer et de trouver les adaptations nécessaires pour suivre les besoins des activités à exercer. Il a ainsi commencé par se développer dans la vente de produits puis la prestation de services pour convenir ensuite à des activités libérales, telles que le conseil et le management. A l'intérieur de ce cadre non contraignant, le contrat de franchise impose en revanche un ensemble complexe d'obligations, lesquelles impliquent pour les partenaires une grande implication personnelle et commerciale. La jurisprudence a d'ailleurs largement contribué à préciser le contenu de nombreuses notions liées à ce contrat. 4 Une des fortes spécificités du contrat de franchise est d'une part, son caractère d'intuitus personae qui rend essentiel le choix de la personne du cocontractant, et d'autre part, l'idée de collaboration étroite entre les partenaires qui leur permet à la fois de détenir une grande force dans la réussite de la réitération de la franchise, mais qui peut aussi être source de fragilités. Il y a d'ailleurs un équilibre à trouver entre des réalités paradoxales : l'intégration du franchisé dans un réseau protégé par l'imposition de normes ainsi que le contrôle exercé par le franchiseur et le respect de l'indépendance juridique de ce franchisé. 5 Malgré ces promesses indéniables de réussite du franchisé grâce à la réitération des méthodes éprouvées par le franchiseur, de nombreux écueils guettent la franchise, et ont été largement traités par la doctrine et la jurisprudence. On peut citer notamment la difficulté de trouver un équilibre entre la supériorité économique du franchiseur et l'indépendance juridique du franchisé, la nécessité d'informer correctement et suffisamment le franchisé sur les perspectives de la franchise grâce à l'obligation d'information précontractuelle. Ces difficultés peuvent déboucher sur une «faillite » du franchisé. Placés devant cette situation, commence pour les partenaires une période de turbulences, au cours de laquelle les principes fondateurs du contrat, intuitus personae et collaboration sont remis en question. 6 Les difficultés d'application des mesures de la loi sur le redressement et la liquidation judiciaires, au partenaire en difficulté et au contrat de franchise n'ont pas encore reçu de réponse satisfaisante dans la pratique. En effet, comment peuvent être préservées la spécificité de la relation contractuelle basée sur l'intuitus personae et la forte collaboration en pareille situation ? Quel sera le traitement d'un contrat de franchise dans la procédure collective ? Dès lors que la «faillite » concerne un contrat de franchise, le cadre habituel et respectueux des spécificités de ce contrat fait place à un ensemble de règles d'exception qui vont s'appliquer uniformément à tous les contrats de l'entreprise en difficulté, en vue de la redresser. Précisément, le contrat de franchise est un révélateur des difficultés d'application uniforme et indifférenciée des règles de la «faillite » à des situations présentant des particularités. 7 Le franchisé est celui qui dans l'exécution normale du contrat, doit constamment chercher à équilibrer les rapports contractuels à la fois pour préserver son autonomie juridique, et garder une collaboration avec le franchiseur de manière à s'inspirer de ses conseils et des recettes de sa réussite ; il doit également s'assurer dans le cadre d'une bonne collaboration que le franchiseur exécute ses obligations quant à la transmission de l'information ainsi que la fourniture d'une assistance suffisante, mais sans dépassement. Cet équilibre comme on le verra n'est pas facile à trouver. Dans la «faillite », le franchisé n'aura pas beaucoup le choix des moyens. Son contrat sera soumis aux décisions des mandataires de la procédure qui pourront prendre certaines mesures ne tenant pas compte de la spécificité des liens contractuels entre le franchisé et le franchiseur. 8 La position de faiblesse du franchisé dans la relation de franchise, conduit à envisager principalement les conséquences de la «faillite » sur sa situation, plutôt que d'envisager d'un côté la «faillite » du franchisé et de l'autre côté, la «faillite » du franchiseur. Ce choix de porter l'attention sur la situation du franchisé s'explique par les grandes particularités qui ressortent en pareil cas. La présente étude se propose donc dans une première partie d'étudier précisément le contrat de franchise dans son cadre général ainsi que dans ses particularités, en faisant ressortir à la fois ses fortes particularités et les risques de «faillite »qu'il présente (chapitre unique). Dans une deuxième partie, il est question du sort du contrat de franchise en cas de «faillite » de l'une des parties, en particulier le franchisé, des effets de l'intuitus personae, qui est remis en question lors de la cession judiciaire du contrat (chapitre I) et des effets de l'étroite collaboration entre les parties, qui se posent lorsque le franchiseur a dépassé ses prérogatives dans le contrôle de la gestion, et en général de tout préjudice ayant consisté à aggraver la situation financière du franchisé. Se posent alors les possibilités de mise en jeu de la responsabilité du franchiseur (chapitre II). Il reste à préciser que des aspects de la «faillite » du franchiseur peuvent également être abordés lorsqu'ils revêtent un intérêt pour cette étude.

Tools in pharmacovigilance in psychiatry: therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic tests and drug-drug interactions databases

SUMMARYIn order to increase drug safety we must better understand how medication interacts with the body of our patients and this knowledge should be made easily available for the clinicians prescribing the medication. This thesis contributes to how the knowledge of some drug properties can increase and how to make information readily accessible for the medical professionals. Furthermore it investigates the use of Therapeutic drug monitoring, drug interaction databases and pharmacogenetic tests in pharmacovigilance.Two pharmacogenetic studies in the naturalistic setting of psychiatric in-patients clinics have been performed; one with the antidepressant mirtazapine, the other with the antipsychotic clozapine. Forty-five depressed patients have been treated with mirtazapine and were followed for 8 weeks. The therapeutic effect was as seen in other previous studies. Enantioselective analyses could confirm an influence of age, gender and smoking in the pharmacokinetics of mirtazapine; it showed a significant influence of the CYP2D6 genotype on the antidepressant effective S-enantiomer, and for the first time an influence of the CYP2B6 genotype on the plasma concentrations of the 8-OH metabolite was found. The CYP2B6*/*6 genotype was associated to better treatment response. A detailed hypothesis of the metabolic pathways of mirtazapine is proposed. In the second pharmacogenetic study, analyses of 75 schizophrenic patients treated with clozapine showed the influence of CYP450 and ABCB1 genotypes on its pharmacokinetics. For the first time we could demonstrate an in vivo effect of the CYP2C19 genotype and an influence of P-glycoprotein on the plasma concentrations of clozapine. Further we confirmed in vivo the prominent role of CYP1A2 in the metabolism of clozapine.Identifying risk factors for the occurrence of serious adverse drug reactions (SADR) would allow a more individualized and safer drug therapy. SADR are rare events and therefore difficult to study. We tested the feasibility of a nested matched case-control study to examine the influence of high drug plasma levels and CYP2D6 genotypes on the risk to experience an SADR. In our sample we compared 62 SADR cases with 82 controls; both groups were psychiatric patients from the in-patient clinic Königsfelden. Drug plasma levels of >120% of the upper recommended references could be identified as a risk factor with a statistically significant odds ratio of 3.5, a similar trend could be seen for CYP2D6 poor metaboliser. Although a matched case-control design seems a valid method, 100% matching is not easy to perform in a relative small cohort of one in-patient clinic. However, a nested case-control study is feasible.On the base of the experience gained in the AMSP+ study and the fact that we have today only sparse data indicating that routine drug plasma concentration monitoring and/or pharmacogenetic testing in psychiatry are justified to minimize the risk for ADR, we developed a test algorithm named "TDM plus" (TDM plus interaction checks plus pharmacogenetic testing).Pharmacovigilance programs such as the AMSP project (AMSP = Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) survey psychiatric in-patients in order to collect SADR and to detect new safety signals. Case reports of such SADR are, although anecdotal, valuable to illustrate rare clinical events and sometimes confirm theoretical assumptions of e.g. drug interactions. Seven pharmacovigilance case reports are summarized in this thesis.To provide clinicians with meaningful information on the risk of drug combinations, during the course of this thesis the internet based drug interaction program mediQ.ch (in German) has been developed. Risk estimation is based on published clinical and pharmacological information of single drugs and alimentary products, including adverse drug reaction profiles. Information on risk factors such as renal and hepatic insufficiency and specific genotypes are given. More than 20'000 drug pairs have been described in detail. Over 2000 substances with their metabolic and transport pathways are included and all information is referenced with links to the published scientific literature or other information sources. Medical professionals of more than 100 hospitals and 300 individual practitioners do consult mediQ.ch regularly. Validations with comparisons to other drug interaction programs show good results.Finally, therapeutic drug monitoring, drug interaction programs and pharmacogenetic tests are helpful tools in pharmacovigilance and should, in absence of sufficient routine tests supporting data, be used as proposed in our TDM plus algorithm.RESUMEPour améliorer la sécurité d'emploi des médicaments il est important de mieux comprendre leurs interactions dans le corps des patients. Ensuite le clinicien qui prescrit une pharmacothérapie doit avoir un accès simple à ces informations. Entre autres, cette thèse contribue à mieux connaître les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments. Elle examine aussi l'utilisation de trois outils en pharmacovigilance : le monitorage thérapeutique des taux plasmatiques des médicaments (« therapeutic drug monitoring »), un programme informatisé d'estimation du risque de combinaisons médicamenteuses, et enfin des tests pharmacogénétiques.Deux études cliniques pharmacogénétiques ont été conduites dans le cadre habituel de clinique psychiatrique : l'une avec la mirtazapine (antidépresseur), l'autre avec la clozapine (antipsychotique). On a traité 45 patients dépressifs avec de la mirtazapine pendant 8 semaines. L'effet thérapeutique était semblable à celui des études précédentes. Nous avons confirmé l'influence de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique de la mirtazapine et la différence dans les concentrations plasmatiques entre fumeurs et non-fumeurs. Au moyen d'analyses énantiomères sélectives, nous avons pu montrer une influence significative du génotype CYP2D6 sur l'énantiomère S+, principalement responsable de l'effet antidépresseur. Pour la première fois, nous avons trouvé une influence du génotype CYP2B6 sur les taux plasmatiques de la 8-OH-mirtazapine. Par ailleurs, le génotype CYP2B6*6/*6 était associé à une meilleure réponse thérapeutique. Une hypothèse sur les voies métaboliques détaillées de la mirtazapine est proposée. Dans la deuxième étude, 75 patients schizophrènes traités avec de la clozapine ont été examinés pour étudier l'influence des génotypes des iso-enzymes CYP450 et de la protéine de transport ABCB1 sur la pharmacocinétique de cet antipsychotique. Pour la première fois, on a montré in vivo un effet des génotypes CYP2C19 et ABCB1 sur les taux plasmatiques de la clozapine. L'importance du CYP1A2 dans le métabolisme de la clozapine a été confirmée.L'identification de facteurs de risques dans la survenue d'effets secondaire graves permettrait une thérapie plus individualisée et plus sûre. Les effets secondaires graves sont rares. Dans une étude de faisabilité (« nested matched case-control design » = étude avec appariement) nous avons comparé des patients avec effets secondaires graves à des patients-contrôles prenant le même type de médicaments mais sans effets secondaires graves. Des taux plasmatiques supérieurs à 120% de la valeur de référence haute sont associés à un risque avec « odds ratio » significatif de 3.5. Une tendance similaire est apparue pour le génotype du CYP2D6. Le « nested matched case-control design » semble une méthode valide qui présente cependant une difficulté : trouver des patients-contrôles dans le cadre d'une seule clinique psychiatrique. Par contre la conduite d'une « nested case-control study » sans appariement est recommandable.Sur la base de notre expérience de l'étude AMSP+ et le fait que nous disposons que de peux de données justifiant des monitorings de taux plasmatiques et/ou de tests pharmacogénétiques de routine, nous avons développé un test algorithme nommé « TDMplus » (TDM + vérification d'interactions médicamenteuses + tests pharmacogénétique).Des programmes de pharmacovigilances comme celui de l'AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie = pharmacovigilance en psychiatrie) collectent les effets secondaires graves chez les patients psychiatriques hospitalisés pour identifier des signaux d'alertes. La publication de certains de ces cas même anecdotiques est précieuse. Elle décrit des événements rares et quelques fois une hypothèse sur le potentiel d'une interaction médicamenteuse peut ainsi être confirmée. Sept publications de cas sont résumées ici.Dans le cadre de cette thèse, on a développé un programme informatisé sur internet (en allemand) - mediQ.ch - pour estimer le potentiel de risques d'une interaction médicamenteuse afin d'offrir en ligne ces informations utiles aux cliniciens. Les estimations de risques sont fondées sur des informations cliniques (y compris les profils d'effets secondaires) et pharmacologiques pour chaque médicament ou substance combinés. Le programme donne aussi des informations sur les facteurs de risques comme l'insuffisance rénale et hépatique et certains génotypes. Actuellement il décrit en détail les interactions potentielles de plus de 20'000 paires de médicaments, et celles de 2000 substances actives avec leurs voies de métabolisation et de transport. Chaque information mentionne sa source d'origine; un lien hypertexte permet d'y accéder. Le programme mediQ.ch est régulièrement consulté par les cliniciens de 100 hôpitaux et par 300 praticiens indépendants. Les premières validations et comparaisons avec d'autres programmes sur les interactions médicamenteuses montrent de bons résultats.En conclusion : le monitorage thérapeutique des médicaments, les programmes informatisés contenant l'information sur le potentiel d'interaction médicamenteuse et les tests pharmacogénétiques sont de précieux outils en pharmacovigilance. Nous proposons de les utiliser en respectant l'algorithme « TDM plus » que nous avons développé.