Immune recognition of self nucleic acids driven by endogenous antimicrobial peptides: role in autoimmunity

Innate immune recognition of extracellular host-derived self-DNA and self-RNA is prevented by endosomal seclusion of the Toll-like receptors (TLRs) in the dendritic cells (DCs). However, in psoriasis plasmacytoid dendritic cells have been found to be able to sense self-DNA molecules in complex with the endogenous cationic antimicrobial peptide LL37, which are internalized into the endosomal compartments and thus can access TLR9. We investigated whether this endogenous peptide can also interact with extracellular self-RNA and lead to DC activation. We found that LL37 binds self-RNA as well as self-DNA going into an electrostatic interaction; forms micro-aggregates of nano-scale particles protected from enzymatic degradation and transport it into the endosomal compartments of both plasmacytoid and myeloid dendritic cells. In the plasmacytoid DCs, the self-RNA-LL37 complexes activate TLR7 and like the self-DNA-LL37 complexes, trigger the production of IFN-α in the absence of induction of maturation or production of IL-6 and TNF-α. In contrast to the self-DNA-LL37 complexes, the self-RNA-LL37 complexes are also internalized into the endosomal compartments of myeloid dendritic cells and trigger activation through TLR8, leading to the production of TNF-α and IL-6, and the maturation of the myeloid DCs. Furthermore, we found that these self nucleic acid-LL37 complexes can be found in vivo in the skin lesions of the cutaneous autoimmune disease psoriasis, where they are associated with mature mDCs in situ. On the other hand, in the systemic autoimmune disease systemic lupus erythematosus, self-DNA-LL37 complexes were found to be a constituent of the circulating immune complexes isolated from patient sera. This interaction between the endogenous peptide with the self nucleic acid molecules present in the immune complexes was found to be electrostatic and it confers resistance to enzymatic degradation of the nucleic acid molecules in the immune complexes. Moreover, autoantibodies to these endogenous peptides were found to trigger neutrophil activation and release of neutrophil extracellular traps composed of DNA, which are potential sources of the self nucleic acid-LL37 complexes present in SLE immune complexes. Our results demonstrate that the cationic antimicrobial peptide LL37 drives the innate immune recognition of self nucleic acid molecules through toll-like receptors in human dendritic cells, thus elucidating a pathway for innate sensing of host cell death. This pathway of autoreactivity was found to be pathologically relevant in human autoimmune diseases psoriasis and SLE, and thus this study provides new insights into the mechanisms autoimmune diseases.

Swiss Patent Jurisprudence 2012

The new Swiss Federal Patent Court, with nationwide first-instance jurisdiction over all civil patent matters, has been operating since January 1, 2012. This article reviews and contextualizes the most important patent cases published in 2012 by the Swiss Federal Patent Court and the Swiss Federal Supreme Court. More specifically, the article covers cases on issues such as the evidentiary status of party expert opinions, the formal requirements for requests for injunctive relief, the infringement and non-obviousness tests employed by the Swiss Federal Patent Court, the use of reports and statements from technical judges in lieu of expert opinions, and the procedural devices for the pre-trial taking of evidence, in particular the new patent-specific device of precise description. The author suggests that designing the Federal Patent Court to include technically trained judges may lead to a more automatic adoption of the practices and case law of the European Patent Office. The article concludes that the revamped Swiss patent litigation system has the potential of turning Switzerland into a competitive venue for the adjudication of patent matters in Europe.

ROLE OF PROSTAGLANDIN E2 IN THE REGULATION OF PANCREATIC STELLATE CELLS HYPER ACTIVITY ASSOCIATED WITH PANCREATIC CANCER

Pancreatic cancer is one of the most lethal type of cancer due to its high metastasis rate and resistance to chemotherapy. Pancreatic fibrosis is a constant pathological feature of chronic pancreatitis and the hyperactive stroma associated with pancreatic cancer. Strong evidence supports an important role of cyclooxygenase-2 (COX-2) and COX-2 generated prostaglandin E2 (PGE2) during pancreatic fibrosis. Pancreatic stellate cells (PSC) are the predominant source of extracellular matrix production (ECM), thus being the key players in both diseases. Given this background, the primary objective is to delineate the role of PGE2 on human pancreatic stellate cells (PSC) hyper activation associated with pancreatic cancer. This study showed that human PSC cells express COX-2 and synthesize high levels of PGE2. PGE2 stimulated PSC migration and invasion; expression of extra cellular matrix (ECM) genes and tissue degrading matrix metallo proteinases (MMP) genes. I further identified the PGE2 EP receptor responsible for mediating these effects on PSC. Using genetic and pharmacological approaches I identified the receptor required for PGE2 mediates PSC hyper activation. Treating PSC with Specific antagonists against EP1, EP2 and EP4, demonstrated that blocking EP4 receptor only, resulted in a complete reduction of PGE2 mediated PSC activation. Furthermore, siRNA mediated silencing of EP4, but not other EP receptors, blocked the effects of PGE2 on PSC fibrogenic activity. Further examination of the downstream pathway modulators revealed that PGE2 stimulation of PSC involved CREB and not AKT pathway. The regulation of PSC by PGE2 was further investigated at the molecular level, with a focus on COL1A1. Collagen I deposition by PSC is one of the most important events in pancreatic cancer. I found that PGE2 regulates PSC through activation of COL1A1 expression and transcriptional activity. Downstream of PGE2, silencing of EP4 receptor caused a complete reduction of COL1A1 expression and activity supporting the role of EP4 mediated stimulation of PSC. Taken together, this data indicate that PGE2 regulates PSC via EP4 and suggest that EP4 can be a better therapeutic target for pancreatic cancer to reduce the extensive stromal reaction, possibly in combination with chemotherapeutic drugs can further kill pancreatic cancer cells.

Diagnosing the Prodromal State of Alzheimer's Disease

Mild Cognitive Impairment- Amnestic Subtype (MCIa) is a putative prodromal stage of Alzheimer’s Disease (AD) characterized by focal deficits in episodic verbal memory. Less is known about relative deficits in visuospatial learning, although there is ample evidence indicating involvement of the hippocampus in visuospatial learning, as well as hippocampal degeneration in early AD. The aim of this study was to better characterize the components of working memory dysfunction in people with MCIa to increase the ability to reliably diagnose this disease. Fifty-six elderly adults diagnosed with MCIa and 94 healthy elderly completed a hidden maze learning task. Results indicated similar functioning between groups on measures of reasoning, problem solving, and accuracy. However, MCIa subjects were less efficient at learning the hidden path, making more errors per second on average (Cohen’s d= -.78) and requiring a longer time to complete the maze (Cohen’s d=.77). The learning curve between the first two trials was four times as steep for healthy elderly compared to MCIa (slopes = 4.9 vs. 1.24, respectively), indicating that MCIa subjects exhibited relative difficulty in holding and making effective use of an internal spatial map in order to improve performance. Our results suggest that MCIa patients have focal deficits in visuospatial working memory, with relative preservation of functioning on other more global measures of cognitive functioning. This particular pattern of results may be specific to the amnestic variant of MCI.

Bandidos sociales : Juan Bautista Vairoleto: mito y resistencia cultural

El bandolerismo social en general y el mito de Vairoleto en particular, constituyen prácticas contestatarias. Este trabajo procura ofrecer una breve descripción del estado de la cuestión para abrir la complejidad teórica del fenómeno del bandidaje y los principales problemas relacionados con el análisis de la evidencia empírica. Se establecen las principales críticas, autocríticas y anticríticas de las hipótesis clásicas de Hobsbawm. Con esto se sustenta el recorte de nuestra investigación y se justifican los contornos del objeto de estudio, para así ofrecer nuestra propia interpretación acerca de la construcción de mitos populares alrededor de figuras como Juan Bautista Vairoleto.

Fibrilación auricular y terapéutica anticoagulante

La fibrilación auricular es la taquiarritmia más frecuente en la población general. La frecuencia de dicha arritmia aumenta con la edad, presentándose en un 1.5% de los 50 a 59 años a 8-10% de los 80 a 89 años. La fibrilación auricular incrementa el riesgo de sufrir un evento cerebrovascular isquémico cardioembólico en 5 veces y causa el 15% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos. El manejo de la fibrilación auricular se enfoca, principalmente, en la prevención de los fenómenos tromboembólicos y en el control de la frecuencia y ritmo cardiaco. La anticoagulación, ha demostrado ser la principal herramienta en la prevención de eventos cardioembólicos. Aunque las complicaciones hemorrágicas por el tratamiento son esperables, y aumentan con la edad, sobrepasa por mucho, el beneficio de usar anticoagulación, al riesgo de sangrados. Precisamente debido a la heterogeneidad clínica de esta arritmia y a la dificultad de establecer un tratamiento adecuado para cada caso en particular, el American College of Cardiology, la American Heart Association, la European Society of Cardiology y el American College of Chest Physicians han establecido unas guías para mejorar el manejo de los pacientes. La revisión de esta patología y de estas directrices propuestas pueden facilitar y mejorar notablemente el tratamiento de los pacientes con fibrilación auricular.

La mirada literaria de León de ojos verdes de Manuel Vicent

El artículo es un análisis de la última obra de Manuel Vicent, León de ojos verdes (Alfaguara, Madrid, 2008), donde se comprueba el rasgo característico de su prosa de la mezcla de géneros. Se describen los argumentos y los motivos temáticos del conjunto de relatos breves que se incorporan a la narración autobiográfica y que provocan una serie de reflexiones metaliterarias. A continuación, se explican algunas de las constantes de su concepción poética presentes tanto en ésta como en otras obras del autor, y se destaca el poso de la cultura mediterránea en los planos simbólico y socio-histórico de las historias que en ella se narran

Interpretación y traducción de las culturas : Las categorías del pensamiento y discurso antropológicos

Fundamento epistemológico de la antropología cultural y social, la relación establecida entre un conjunto de manifestaciones culturales indígenas y nuestra propia cultura académica puede verse en términos de traducción. Gracias a la mirada crítica que la antropología dirige actualmente hacia sus procedimientos, podemos interrogarnos sobre el papel que juegan las categorías semi-empíricas, las frases retóricas y las posturas enunciativas en la discursivización que depende del triángulo semiótico.

Aportes para una nueva visión en los estudios geográficos del concepto de nación desde las perspectivas cultural y política

La Nación ha sido una de las más importantes construcciones políticoculturales de la Modernidad. Las premisas que le han dado mayor vitalidad han sido y son, pues, su afirmación como imaginario de identidad para los pueblos y su significación en el desarrollo de las denominadas "relaciones internacionales", en cuanto formas de expresión de las interrelaciones globales de los sectores dominantes. Este estudio se basa en el análisis de esas premisas a la luz de algunas de las nuevas perspectivas emanadas de los paradigmas político y cultural, desarrollados en las ciencias sociales a partir de las últimas décadas del siglo pasado, y aplicadas a los estudios del territorio nacional, su construcción, sus mutaciones y los imaginarios espaciales que de ellos derivan. A partir de algunas de las visiones críticas mencionadas, en la actualidad el concepto de nación parece haber entrado en un proceso de erosión o descomposición. Fenómenos sociales, económicos, políticos y culturales ligados a los procesos de reestructuración global (migraciones intercontinentales, sistemas mediáticos globales, exclusión social, discriminación étnica y religiosa, marginación y falta de participación política, nuevas formas de manifestación social...) y a la construcción de los discursos posmodernos hacen aparecer la nación como un concepto, al menos, puesto en tela de juicio. Los más audaces hablan del virtual ingreso a un mundo "posnacional". ¿Significará esto la extinción de una idea y una realidad con la que se han formado culturalmente millones de personas de numerosas generaciones en los puntos más lejanos del planeta? La respuesta deberá estar planteada en el estudio real y especializado de esos fenómenos y de las nuevas realidades que de ellos emergen.

Tres problemas para el comparatismo

A mediados del siglo pasado la literatura comparada tradicional recibió severos cuestionamientos que llevaron en las últimas décadas a una intensa revisión de sus principios y asuntos todavía hoy en curso. Una breve síntesis de ese proceso servirá de introducción para plantear los problemas que presenta el abordaje de tres objetos de renovada actualidad desde esa disciplina: las historias de la literatura, el estudio de fenómenos literarios o culturales supranacionales y el antiguo tópico ut pictura poesis.

La mirada literaria de León de ojos verdes de Manuel Vicent

El artículo es un análisis de la última obra de Manuel Vicent, León de ojos verdes (Alfaguara, Madrid, 2008), donde se comprueba el rasgo característico de su prosa de la mezcla de géneros. Se describen los argumentos y los motivos temáticos del conjunto de relatos breves que se incorporan a la narración autobiográfica y que provocan una serie de reflexiones metaliterarias. A continuación, se explican algunas de las constantes de su concepción poética presentes tanto en ésta como en otras obras del autor, y se destaca el poso de la cultura mediterránea en los planos simbólico y socio-histórico de las historias que en ella se narran

Interpretación y traducción de las culturas : Las categorías del pensamiento y discurso antropológicos

Fundamento epistemológico de la antropología cultural y social, la relación establecida entre un conjunto de manifestaciones culturales indígenas y nuestra propia cultura académica puede verse en términos de traducción. Gracias a la mirada crítica que la antropología dirige actualmente hacia sus procedimientos, podemos interrogarnos sobre el papel que juegan las categorías semi-empíricas, las frases retóricas y las posturas enunciativas en la discursivización que depende del triángulo semiótico.

Aportes para una nueva visión en los estudios geográficos del concepto de nación desde las perspectivas cultural y política

La Nación ha sido una de las más importantes construcciones políticoculturales de la Modernidad. Las premisas que le han dado mayor vitalidad han sido y son, pues, su afirmación como imaginario de identidad para los pueblos y su significación en el desarrollo de las denominadas "relaciones internacionales", en cuanto formas de expresión de las interrelaciones globales de los sectores dominantes. Este estudio se basa en el análisis de esas premisas a la luz de algunas de las nuevas perspectivas emanadas de los paradigmas político y cultural, desarrollados en las ciencias sociales a partir de las últimas décadas del siglo pasado, y aplicadas a los estudios del territorio nacional, su construcción, sus mutaciones y los imaginarios espaciales que de ellos derivan. A partir de algunas de las visiones críticas mencionadas, en la actualidad el concepto de nación parece haber entrado en un proceso de erosión o descomposición. Fenómenos sociales, económicos, políticos y culturales ligados a los procesos de reestructuración global (migraciones intercontinentales, sistemas mediáticos globales, exclusión social, discriminación étnica y religiosa, marginación y falta de participación política, nuevas formas de manifestación social...) y a la construcción de los discursos posmodernos hacen aparecer la nación como un concepto, al menos, puesto en tela de juicio. Los más audaces hablan del virtual ingreso a un mundo "posnacional". ¿Significará esto la extinción de una idea y una realidad con la que se han formado culturalmente millones de personas de numerosas generaciones en los puntos más lejanos del planeta? La respuesta deberá estar planteada en el estudio real y especializado de esos fenómenos y de las nuevas realidades que de ellos emergen.

Tres problemas para el comparatismo

A mediados del siglo pasado la literatura comparada tradicional recibió severos cuestionamientos que llevaron en las últimas décadas a una intensa revisión de sus principios y asuntos todavía hoy en curso. Una breve síntesis de ese proceso servirá de introducción para plantear los problemas que presenta el abordaje de tres objetos de renovada actualidad desde esa disciplina: las historias de la literatura, el estudio de fenómenos literarios o culturales supranacionales y el antiguo tópico ut pictura poesis.