Evaluation épidémiologique du programme genevois de dépistage du cancer du sein : 2007-2011

A l'instar de nombreux pays industrialisés, le cancer du sein est à Genève le cancer le plus fréquent (environ 460 cas par an) et la première cause de décès chez les femmes entre 45 et 55 ans. Depuis mars 1999, le Programme genevois de dépistage du cancer du sein a pour missions de promouvoir, d'organiser et de mener une action de prévention auprès de la population féminine du canton âgée de 50 à 69 ans. Ce rapport décrit l'évolution de 15 ans d'activité de dépistage (chapitre 2) et analyse l'utilisation (chapitre 3), la qualité (chapitre 4) et l'efficacité (chapitre 5) du programme genevois entre 2007 et 2011. Couvrant 86'720 mammographies et près de 37'000 femmes, ce rapport s'intéresse aussi, au-delà des indicateurs usuels de performance, à mieux estimer certains effets indésirables comme les résultats faussement positifs ou les cancers survenant entre 2 examens de dépistage (dits cancers d'intervalle).

Regulatory RNA binding molecules : implication for diabetes pathogenesis

Le glucose est notre principale source d'énergie. Après un repas, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmente, ce qui entraine la sécrétion d'insuline. L'insuline est une hormone synthétisée au niveau du pancréas par des cellules dites bêta. Elle agit sur différents organes tels que les muscles, le foie ou le tissu adipeux, induisant ainsi le stockage du glucose en vue d'une utilisation future.¦Le diabète est une maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang (hyperglycémie), résultant d'une incapacité de notre corps à utiliser ou à produire suffisamment d'insuline. A long terme, cette hyperglycémie entraîne une détérioration du système cardio-vasculaire ainsi que de nombreuses complications. On distingue principalement deux type de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2, le plus fréquent (environ 90% des cas). Bien que ces deux maladies diffèrent sur beaucoup de points, elles partagent quelques similitudes. D'une part, on décèle une diminution de la quantité de cellules bêta. Cette diminution est cependant partielle dans le cas d'un diabète de type 2, et totale dans celui d'un diabète de type 1. D'autre part, la présence dans la circulation de médiateurs de l'inflammation nommés cytokines est décelée aussi bien chez les patients de type 1 que de type 2. Les cytokines sont sécrétées lors d'une inflammation. Elles servent de moyen de communication entre les différents acteurs de l'inflammation et ont pour certaines un effet néfaste sur la survie des cellules bêta.¦L'objectif principal de ma thèse a été d'étudier en détail l'effet de petites molécules régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs. Basé sur le fait que de nombreuses publications ont démontré que les microARNs étaient impliqués dans différentes maladies telles que le cancer, j'ai émis l'hypothèse qu'ils pouvaient également jouer un rôle important dans le développement du diabète.¦Nous avons commencé par mettre des cellules bêta en culture en présence de cytokines, imitant ainsi un environnement inflammatoire. Nous avons pu de ce fait identifier les microARNs dont les niveaux d'expression étaient modifiés. A l'aide de méthodes biochimiques, nous avons ensuite observé que la modulation de certains microARNs par les cytokines avaient des effets néfastes sur la cellule bêta : sur sa production et sa sécrétion d'insuline, ainsi que sur sa mort (apoptose). Nous avons en conséquence pu démontrer que ces petites molécules avaient un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les cytokines, aboutissant au développement du diabète.¦-¦La cellule bêta pancréatique est une cellule endocrine présente dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas. L'insuline, une hormone sécrétée par ces cellules, joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie. Le diabète se développe si le taux d'insuline relâché par les cellules bêta n'est pas suffisant pour couvrir les besoins métaboliques corporels. Le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10% des cas, est une maladie auto-immune qui se caractérise par une réaction inflammatoire déclenchée par notre système immunitaire envers les cellules bêta. La conséquence de cette attaque est une disparition progressive des cellules bêta. Le diabète de type 2 est, quant à lui, largement plus répandu puisqu'il représente environ 90% des cas. Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux sont responsables d'une diminution de la sensibilité des tissus métabolisant l'insuline, ainsi que d'une réduction de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta, ce qui a pour conséquence le développement de la maladie. Malgré les différences entre ces deux types de diabète, ils ont pour points communs la présence d'infiltrat immunitaire et la diminution de l'état fonctionnel des cellules bêta.¦Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à l'altération de la cellule bêta est primordiale, avant de pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de guérir cette maladie. Durant ma thèse, j'ai donc étudié l'implication de petites molécules d'ARN, régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs, dans les conditions physiopathologiques qui aboutissent au développement du diabète. J'ai débuté mon étude par l'identification de microARNs dont le niveau d'expression était modifié lorsque les cellules bêta étaient exposées à des conditions favorisant à la fois le développement du diabète de type 1 (cytokines) et celui du diabète de type 2 (palmitate). Nous avons découvert qu'une modification de l'expression des miR-21, -34a et -146a était commune aux deux traitements. Ces changements d'expressions ont également été confirmés dans deux modèles animaux : les souris NOD qui développent un diabète s'apparentant au diabète de type 1 et les souris db/db qui développent plutôt un diabète de type 2. Puis, à l'aide de puces à ADN, nous avons comparé l'expression de microARNs chez des souris NOD pré-diabétiques. Nous avons alors retrouvé des changements au niveau de l'expression des mêmes microARNs mais également au niveau d'une famille de microARNs : les miR-29a, -29b et -29c. De manière artificielle, nous avons ensuite surexprimé ou inhibé en conditions physiopathologiques l'expression de tous ces microARNs et nous nous sommes intéressés à l'impact d'un tel changement sur différentes fonctions de la cellule bêta comme la synthèse et la sécrétion d'insulinè ainsi que leur survie. Nous avons ainsi pu démontrer que les miR-21, -34a, -29a, -29b, -29c avaient un effet délétère sur la sécrétion d'insuline et que la surexpression de tous ces microARNs (excepté le miR-21) favorisait la mort. Finalement, nous avons démontré que la plupart de ces microARNs étaient impliqués dans la régulation d'importantes voies de signalisation responsables de l'apoptose des cellules bêta telles que les voies de NFKB, BCL2 ou encore JNK.¦Par conséquent, nos résultats démontrent que les microARNs ont un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta lors de la mise en place du diabète.

Exercice physique et athérosclérose : quels sont les mécanismes physiologiques et moléculaires de l'exercice qui préviennent et protègent de l'athérosclérose? : approche chez un modèle expérimental d'athérosclérose : la souris génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-)

RESUME : L'athérosclérose, pathologie inflammatoire artérielle chronique, est à l'origine de la plupart des maladies cardiovasculaires qui constituent l'une des premières causes de morbidité et mortalité en France. Les études observationnelles et expérimentales montrent que l'exercice physique prévient la mortalité cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes précisant les bénéfices cliniques de l'exercice sur l'athérosclérose sont encore largement inconnus. Le but général de ce travail a donc été d'explorer, en utilisant un modèle expérimental d'athérosclérose, la souris hypercholestérolémique génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-), les mécanismes athéroprotecteurs de l'exercice. La dysfonction endothéliale, généralement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire, serait l'une des étapes précoces majeures de l'athérogenèse. Elle est caractérisée par une diminution de la biodisponibilité en monoxyde d'azote (NO) avec la perte de ses propriétés vasculo-protectrices, ce qui favorise un climat pro-athérogène (stress oxydatif, adhésion et infiltration des cellules inflammatoires dans la paroi artérielle...) conduisant à la formation de la plaque athéromateuse. L'objectif de notre premier travail a donc été d'explorer les effets de l'exercice d'une part, sur le développement des plaques athéromateuses et d'autre part, sur la fonction endothéliale de la souris apoE-/-. Nos résultats montrent que l'exercice réduit significativement l'extension de l'athérosclérose et prévient la dysfonction endothéliale. L'explication pharmacologique montre que l'exercice stimule la fonction endothéliale via, notamment, une plus grande sensibilité des récepteurs endothéliaux muscariniques, ce qui active les événements signalétiques cellulaires récepteurs-dépendants à l'origine d'une bioactivité accrue de NO. Les complications cliniques graves de l'athérosclérose sont induites par la rupture de la plaque instable provoquant la formation d'un thrombus occlusif et l'ischémie du territoire tissulaire en aval. L'objectif de notre deuxième travail a été d'examiner l'effet de l'exercice sur la qualité/stabilité de la plaque. Nos résultats indiquent que l'exercice de longue durée stabilise la plaque en augmentant le nombre de cellules musculaires lisses et en diminuant le nombre de macrophages intra-plaques. Nos résultats montrent aussi que la phosphorylation de la eNOS (NO Synthase endothéliale) Akt-dépendante n'est pas le mécanisme moléculaire majeur à l'origine de ce bénéfice. Enfin, dans notre troisième travail, nous avons investigué l'effet de l'exercice sur le développement de la plaque vulnérable. Nos résultats montrent, chez un modèle murin de plaque instable (modèle d'hypertension rénovasculaire à rénine et angiotensine II élevés) que l'exercice prévient l'apparition de la plaque vulnérable indépendamment d'un effet hémodynamique. Ce bénéfice serait associé à une diminution de l'expression vasculaire des récepteurs AT1 de l'Angiotensine II. Nos résultats justifient l'importance de l'exercice comme outil préventif des maladies cardiovasculaires. ABSTRACT : Atherosclerosis, a chronic inflammatory disease, is one of the main causes of morbidity and mortality in France. Observational and experimental data indicate that regular physical exercise has a positive impact on cardiovascular mortality. However, the mechanisms by which exercise exerts clinical benefits on atherosclerosis are still unknown. The general aim of this work was to elucidate the anti-atherosclerotic effects of exercise, using a mouse model of atherosclerosis: the apolipoprotein E-deficient mice (apoE-/- mice). Endothelial dysfunction, generally associated with cardiovascular risk factors, has been recognized to be a major and early step in atherogenesis. Endothelial dysfunction is characterized by Nitric Oxide (NO) biodisponibility reduction with loss of NO-mediated vasculoprotective actions. This leads to vascular effects such as increased oxidative stress and increased adhesion of inflammatory cells into arterial wall thus playing a role in atherosclerotic plaque development. Therefore, one of the objective of our study was to explore the effects of exercise on atherosclerotic plaque extension and on endothelial function in apoE-/- mice. Results show that exercise significantly reduces plaque progression and prevents endothelial dysfunction. Pharmacological explanation indicates that exercise stimulates endothelial function by increasing muscarinic receptors sensitivity which in turn activates intracellular signalling receptor-dependent events leading to increased NO bioactivity. The clinical manifestations of atherosclerosis are the consequences of unstable plaque rupture with thrombus formation leading to tissue ischemia. The second aim of our work was to determine the effect of exercise on plaque stability. We demonstrate that long-term exercise stabilizes atherosclerotic plaques as shown by decreased macrophage and increased Smooth Muscle Cells plaque content. Our results also suggest that the Akt-dependent eNOS phosphorylation pathway is not the primary molecular mechanism mediating these beneficial effects. Finally, we assessed a putative beneficial effect of exercise on vulnerable plaque development. In a mouse model of Angiotensine II (Ang II)-mediated vulnerable atherosclerotic plaques, we provide fist evidence that exercise prevents atherosclerosis progression and plaque vulnerability. The beneficial effect of swimming was associated with decreased aortic Ang II AT1 receptor expression independently from any hemodynamic change. These findings suggest clinical benefit of exercise in terms of cardiovascular event protection.

Les groupes psychoéducatifs destinés aux proches et aux patients souffrant de schizophrénie: l'expérience lausannoise

En Suisse, la schizophrénie affecte directement ou indirectement environ 260 000 personnes si l'on considère les patients eux-mêmes [60 000] et leurs proches [plus de 200 000]. Ces patients vivent la plupart du temps hors de l'hôpital et les familles jouent un rôle majeur dans leur prise en charge. Pour les soignants, établir un partenariat avec les malades et les proches est devenu essentiel et dans ce but, des groupes psychoéducatifs destinés aux patients et/ou à leur famille sont proposés par la plupart des services spécialisés. Une revue de la littérature montre que ces groupes permettent de réduire d'environ 20% le taux de rechute et sont à même d'améliorer la qualité de vie des malades et de leurs proches, voire les coûts des traitements. Le présent article décrit les groupes psychoéducatifs proposés par la section "E. Minkowski" - spécialisées dans le traitement de patients souffrant de schizophrénie ou d'un trouble apparenté - du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne: le groupe "Profamille", destiné aux proches des personnes souffrant de schizophrénie, et le groupe "Prelapse" qui s'adresse aux patients.

La gigantomachie de Lousanna-Vidy suivie de considérations sur la transmission du motif de l'anguipède

Considérations méthodologiques Nous avons limité aux précisions indispensables à la compréhension de notre propos les considérations sur la gigantomachie en général. Nous renvoyons aux études signalées plus haut (supra, p. 7, n. 2), principalement pour ce qui concerne les géants avant leur transformation en anguipèdes à partir de l'époque hellénistique. Notre recherche de parallèles reposera sur quelques oeuvres d'art encore existantes : les sculptures décorant les plus importantes d'entre elles feront dès lors figure d'archétype, même si, bien sûr, rien ne permet d'exclure qu'il en ait existé de plus significatives. Parmi les nombreux monuments aujourd'hui disparus, respectivement parmi ceux qui seraient encore à découvrir, il s'en trouvait sans doute qui auraient été susceptibles de servir de modèle pour les sculptures ornant le fanum de Lousonna, duquel bien peu de restes nous sont parvenus. A l'exception de quelques renvois ponctuels, notre démarche s'est appuyée exclusivement sur du matériel et des informations déjà publiés. Pour la reconstitution des bas-reliefs de Lousonna, nous nous sommes inspiré généralement de sculptures hellénistiques et romaines dont l'ornementation présentait des similitudes avec les fragments à notre disposition ; la plupart des parallèles sont mentionnés dans le Lexicon Iconographicum Mythologiae Classicae. L'examen des volumes du Corpus Signorum Imperii Romani et de quelques autres recueils nous a permis de faire des propositions pour les cas restés en suspens. A une exception près, l'échantillonnage aéré formé à partir d'ensembles sculptés qui devaient avoir les mêmes caractéristiques que le matériel que nous tenterons d'identifier : ils comportaient des monstres anguipèdes avec les jambes se terminant par la tête du serpent, remontant au plus tard à la fin de la période romaine et produits dans un atelier gréco-romain. Afin de recréer avec le plus de vraisemblance possible l'environnement du fanum de Lousonna, nous avons recherché des édifices de caractéristiques semblables dans les catalogues de temples gallo-romains dressés par P. D. HORNE et A. C. KING (1980), respectivement I. FAUDUET et P. ARCELIN (1993). Tant l'absence presque complète de restes architecturaux susceptibles d'être rapportés à l'édifice religieux que la nature somme toute modeste du vicus lémanique nous ont fait opter pour une variante minimaliste, se limitant finalement à la structure supportant la gigantomachie devant un temple sans aucune décoration. Pour tenter de préciser les modalités de la transmission du thème des géants, nous envisagerons trois cheminements possibles : la tradition orale, la transmission littéraire et, enfin, la représentation iconographique, qu'il s'agisse de monuments, d'objets mobiliers ou même des quelques rares illustrations de textes antiques. Sauf indication contraire, les textes anciens sont cités dans les traductions des Belles-Lettres, des Sources chrétiennes ou de la Loeb Classical Library dont la liste figure à la page 161. La version française des textes dont aucune traduction n'était disponible est généralement due à François Mottas (traduction F.M.). Nous ne reportons les dates de naissance des auteurs ou des artistes mentionnés que lorsqu'elles sont utiles à la compréhension de notre exposé. En plus du rôle qu'ont pu jouer les oeuvres d'art disparues au cours des deux derniers millénaires, divers facteurs ont dû assurer la constitution et la mise au point d'un imaginaire de plus en plus élaboré des gigantomachies. La mémoire a certes sa part dans l'inspiration des artistes qui réalisèrent les sculptures de la cité lémanique; mais si un mythe ou le récit d'un événement peuvent s'être transmis de bouche à oreille au cours des siècles, certaines ressemblances dans l'attitude des personnages sont trop frappantes, même en tenant compte de ces gestes qu'il n'existe qu'une seule façon de représenter: il n'est dès lors pas possible d'imaginer que la transmission des détails des scènes se serait pratiquée uniquement par voie orale. Si le voyage touristique; tel que nous l'entendons de nos jours, n'a pas existé, les personnes susceptibles d'avoir ramené des informations de leurs déplacements à travers l'Empire sont plus nombreuses qu'on ne le croirait au premier abord. Fonctionnaires allant prendre leur charge ou en mission dans une contrée voisine; soldats, parmi lesquels des mercenaires gaulois; pèlerins ayant visité de grands sanctuaires, comme celui d'Esculape à Pergame, emplacement de la gigantomachie la plus impressionnante, ou d'autres lieux de culte; jeunes fortunés ayant étudié à Athènes; commerçants accompagnés par des muletiers ou des portefaix acheminant leurs marchandises; membres de corporations ou artisans exerçant des métiers itinérants; esclaves, dont l'exportation devait représenter une source de revenus intéressante pour les commerçants romains; en dernier lieu, sans parler des artistes eux-mêmes, ces arpenteurs-géomètres chargés de toutes sortes de relevés qui accompagnaient les empereurs lors de leurs déplacements (infra, p. 36). Il faudra cependant rester prudent quant à l'affirmation d'une connaissance visuelle directe que les sculpteurs de Lousonna auraient eue des réalisations antiques avec lesquelles nous mettrons la gigantomachie en parallèle. Même si elle n'a toujours pas pu être prouvée, la circulation de cahiers de modèles semble bel et bien assurée: dans un atelier, les maîtres ont forcément passé leurs croquis à leurs successeurs et ceci s'est peut-être répété pour plusieurs générations d'artisans. Sans parler des monnaies, d'autres moyens de transmission peuvent encore être mentionnés : éventuelles éditions illustrées de textes antiques, motifs gravés sur des gemmes ou représentés sur des récipients décorés... Une observation s'impose ici : la plupart des monuments que nous utiliserons pour notre reconstitution existaient encore lors de l'érection de notre gigantomachie. Une fois les bas-reliefs de Lousonna reconstitués, restait donc à combler l'absence de toute étude sur la survie de la gigantomachie à travers les âges et à préciser l'emploi qui en serait fait à la Renaissance. Divers recueils d'ouvrages consacrés à la mythologie et remontant à cette période nous ont permis de décrire les modalités de la reprise du récit de la guerre des géants; en l'absence de toute synthèse sur ceux-ci dans la peinture de la Renaissance, c'est en partant de l'examen des nombreux travaux consacrés au Palazzo del Te à Mantoue que nous avons pu établir un lien entre les représentations de géants peintes durant la première moitié du 16ème siècle, au cours duquel la gigantomachie était redevenue un sujet d'actualité. Le monument de la bourgade lémanique comporte encore neuf personnages et constitue, avec celui d'Yzeures-sur-Creuse, l'exemplaire le plus complet découvert dans la partie occidentale de l'Empire romain : il méritait bien d'être à l'origine d'une telle démarche.

Contact metamorphism and emplacement of the western Adamello tonalite

The geodynamic forces acting in the Earth's interior manifest themselves in a variety of ways. Volcanoes are amongst the most impressive examples in this respect, but like with an iceberg, they only represent the tip of a more extensive system hidden underground. This system consists of a source region where melt forms and accumulates, feeder connections in which magma is transported towards the surface, and different reservoirs where it is stored before it eventually erupts to form a volcano. A magma represents a mixture of melt and crystals. The latter can be extracted from the source region, or form anywhere along the path towards their final crystallization place. They will retain information of the overall plumbing system. The host rocks of an intrusion, in contrast, provide information at the emplacement level. They record the effects of thermal and mechanical forces imposed by the magma. For a better understanding of the system, both parts - magmatic and metamorphic petrology - have to be integrated. I will demonstrate in my thesis that information from both is complementary. It is an iterative process, using constraints from one field to better constrain the other. Reading the history of the host rocks is not always straightforward. This is shown in chapter two, where a model for the formation of clustered garnets observed in the contact aureole is proposed. Fragments of garnets, older than the intrusive rocks are overgrown by garnet crystallizing due to the reheating during emplacement of the adjacent pluton. The formation of the clusters is therefore not a single event as generally assumed but the result of a two-stage process, namely the alteration of the old grains and the overgrowth and amalgamation of new garnet rims. This makes an important difference when applying petrological methods such as thermobarometry, geochronology or grain size distributions. The thermal conditions in the aureole are a strong function of the emplacement style of the pluton. therefore it is necessary to understand the pluton before drawing conclusions about its aureole. A study investigating the intrusive rocks by means of field, geochemical, geochronologi- cal and structural methods is presented in chapter three. This provided important information about the assembly of the intrusion, but also new insights on the nature of large, homogeneous plutons and the structure of the plumbing system in general. The incremental nature of the emplacement of the Western Adamello tonalité is documented, and the existence of an intermediate reservoir beneath homogeneous plutons is proposed. In chapter four it is demonstrated that information extracted from the host rock provides further constraints on the emplacement process of the intrusion. The temperatures obtain by combining field observations with phase petrology modeling are used together with thermal models to constrain the magmatic activity in the immediate intrusion. Instead of using the thermal models to control the petrology result, the inverse is done. The model parameters were changed until a match with the aureole temperatures was obtained. It is shown, that only a few combinations give a positive match and that temperature estimates from the aureole can constrain the frequency of ancient magmatic systems. In the fifth chapter, the Anisotropy of Magnetic Susceptibility of intrusive rocks is compared to 3D tomography. The obtained signal is a function of the shape and distribution of ferromagnetic grains, and is often used to infer flow directions of magma. It turns out that the signal is dominated by the shape of the magnetic crystals, and where they form tight clusters, also by their distribution. This is in good agreement with the predictions made in the theoretical and experimental literature. In the sixth chapter arguments for partial melting of host rock carbonates are presented. While at first very surprising, this is to be expected when considering the prior results from the intrusive study and experiments from the literature. Partial melting is documented by compelling microstructures, geochemical and structural data. The necessary conditions are far from extreme and this process might be more frequent than previously thought. The carbonate melt is highly mobile and can move along grain boundaries, infiltrating other rocks and ultimately alter the existing mineral assemblage. Finally, a mineralogical curiosity is presented in chapter seven. The mineral assemblage magne§site and calcite is in apparent equilibrium. It is well known that these two carbonates are not stable together in the system Ca0-Mg0-Fe0-C02. Indeed, magnesite and calcite should react to dolomite during metamorphism. The presented explanation for this '"forbidden" assemblage is, that a calcite melt infiltrated the magnesite bearing rock along grain boundaries and caused the peculiar microstructure. This is supported by isotopie disequilibrium between calcite and magnesite. A further implication of partially molten carbonates is, that the host rock drastically looses its strength so that its physical properties may be comparable to the ones of the intrusive rocks. This contrasting behavior of the host rock may ease the emplacement of the intrusion. We see that the circle closes and the iterative process of better constraining the emplacement could start again. - La Terre est en perpétuel mouvement et les forces tectoniques associées à ces mouvements se manifestent sous différentes formes. Les volcans en sont l'un des exemples les plus impressionnants, mais comme les icebergs, les laves émises en surfaces ne représentent que la pointe d'un vaste système caché dans les profondeurs. Ce système est constitué d'une région source, région où la roche source fond et produit le magma ; ce magma peut s'accumuler dans cette région source ou être transporté à travers différents conduits dans des réservoirs où le magma est stocké. Ce magma peut cristalliser in situ et produire des roches plutoniques ou alors être émis en surface. Un magma représente un mélange entre un liquide et des cristaux. Ces cristaux peuvent être extraits de la source ou se former tout au long du chemin jusqu'à l'endroit final de cristallisation. L'étude de ces cristaux peut ainsi donner des informations sur l'ensemble du système magmatique. Au contraire, les roches encaissantes fournissent des informations sur le niveau d'emplacement de l'intrusion. En effet ces roches enregistrent les effets thermiques et mécaniques imposés par le magma. Pour une meilleure compréhension du système, les deux parties, magmatique et métamorphique, doivent être intégrées. Cette thèse a pour but de montrer que les informations issues de l'étude des roches magmatiques et des roches encaissantes sont complémentaires. C'est un processus itératif qui utilise les contraintes d'un domaine pour améliorer la compréhension de l'autre. Comprendre l'histoire des roches encaissantes n'est pas toujours aisé. Ceci est démontré dans le chapitre deux, où un modèle de formation des grenats observés sous forme d'agrégats dans l'auréole de contact est proposé. Des fragments de grenats plus vieux que les roches intru- sives montrent une zone de surcroissance générée par l'apport thermique produit par la mise en place du pluton adjacent. La formation des agrégats de grenats n'est donc pas le résultat d'un seul événement, comme on le décrit habituellement, mais d'un processus en deux phases, soit l'altération de vieux grains engendrant une fracturation de ces grenats, puis la formation de zone de surcroissance autour de ces différents fragments expliquant la texture en agrégats observée. Cette interprétation en deux phases est importante, car elle engendre des différences notables lorsque l'on applique des méthodes pétrologiques comme la thermobarométrie, la géochronologie ou encore lorsque l'on étudie la distribution relative de la taille des grains. Les conditions thermales dans l'auréole de contact dépendent fortement du mode d'emplacement de l'intrusion et c'est pourquoi il est nécessaire de d'abord comprendre le pluton avant de faire des conclusions sur son auréole de contact. Une étude de terrain des roches intrusives ainsi qu'une étude géochimique, géochronologique et structurale est présente dans le troisième chapitre. Cette étude apporte des informations importantes sur la formation de l'intrusion mais également de nouvelles connaissances sur la nature de grands plutons homogènes et la structure de système magmatique en général. L'emplacement incrémental est mis en évidence et l'existence d'un réservoir intermédiaire en-dessous des plutons homogènes est proposé. Le quatrième chapitre de cette thèse illustre comment utiliser l'information extraite des roches encaissantes pour expliquer la mise en place de l'intrusion. Les températures obtenues par la combinaison des observations de terrain et l'assemblage métamorphique sont utilisées avec des modèles thermiques pour contraindre l'activité magmatique au contact directe de cette auréole. Au lieu d'utiliser le modèle thermique pour vérifier le résultat pétrologique, une approche inverse a été choisie. Les paramètres du modèle ont été changés jusqu'à ce qu'on obtienne une correspondance avec les températures observées dans l'auréole de contact. Ceci montre qu'il y a peu de combinaison qui peuvent expliquer les températures et qu'on peut contraindre la fréquence de l'activité magmatique d'un ancien système magmatique de cette manière. Dans le cinquième chapitre, les processus contrôlant l'anisotropie de la susceptibilité magnétique des roches intrusives sont expliqués à l'aide d'images de la distribution des minéraux dans les roches obtenues par tomographie 3D. Le signal associé à l'anisotropie de la susceptibilité magnétique est une fonction de la forme et de la distribution des grains ferromagnétiques. Ce signal est fréquemment utilisé pour déterminer la direction de mouvement d'un magma. En accord avec d'autres études de la littérature, les résultats montrent que le signal est dominé par la forme des cristaux magnétiques, ainsi que par la distribution des agglomérats de ces minéraux dans la roche. Dans le sixième chapitre, une étude associée à la fusion partielle de carbonates dans les roches encaissantes est présentée. Si la présence de liquides carbonatés dans les auréoles de contact a été proposée sur la base d'expériences de laboratoire, notre étude démontre clairement leur existence dans la nature. La fusion partielle est documentée par des microstructures caractéristiques pour la présence de liquides ainsi que par des données géochimiques et structurales. Les conditions nécessaires sont loin d'être extrêmes et ce processus pourrait être plus fréquent qu'attendu. Les liquides carbonatés sont très mobiles et peuvent circuler le long des limites de grain avant d'infiltrer d'autres roches en produisant une modification de leurs assemblages minéralogiques. Finalement, une curiosité minéralogique est présentée dans le chapitre sept. L'assemblage de minéraux de magnésite et de calcite en équilibre apparent est observé. Il est bien connu que ces deux carbonates ne sont pas stables ensemble dans le système CaO-MgO-FeO-CO.,. En effet, la magnésite et la calcite devraient réagir et produire de la dolomite pendant le métamorphisme. L'explication présentée pour cet assemblage à priori « interdit » est que un liquide carbonaté provenant des roches adjacentes infiltre cette roche et est responsable pour cette microstructure. Une autre implication associée à la présence de carbonates fondus est que la roche encaissante montre une diminution drastique de sa résistance et que les propriétés physiques de cette roche deviennent comparables à celles de la roche intrusive. Cette modification des propriétés rhéologiques des roches encaissantes peut faciliter la mise en place des roches intrusives. Ces différentes études démontrent bien le processus itératif utilisé et l'intérêt d'étudier aussi bien les roches intrusives que les roches encaissantes pour la compréhension des mécanismes de mise en place des magmas au sein de la croûte terrestre.

Les traces de pneumatiques en sciences forensiques : de l'analyse chimique à l'évaluation de la force probante

This work is focused on the development of a methodology for the use of chemical characteristic of tire traces to help answer the following question: "Is the offending tire at the origin of the trace found on the crime scene?". This methodology goes from the trace sampling on the road to statistical analysis of its chemical characteristics. Knowledge about the composition and manufacture of tread tires as well as a review of instrumental techniques used for the analysis of polymeric materials were studied to select, as an ansi vi cal technique for this research, pyrolysis coupled to a gas Chromatograph with a mass spectrometry detector (Py-GC/MS). An analytical method was developed and optimized to obtain the lowest variability between replicates of the same sample. Within-variability of the tread was evaluated regarding width and circumference with several samples taken from twelve tires of different brands and/or models. The variability within each of the treads (within-variability) and between the treads (between-variability) could be quantified. Different statistical methods have shown that within-variability is lower than between-variability, which helped differentiate these tires. Ten tire traces were produced with tires of different brands and/or models by braking tests. These traces have been adequately sampled using sheets of gelatine. Particles of each trace were analysed using the same methodology as for the tires at their origin. The general chemical profile of a trace or of a tire has been characterized by eighty-six compounds. Based on a statistical comparison of the chemical profiles obtained, it has been shown that a tire trace is not differentiable from the tire at its origin but is generally differentiable from tires that are not at its origin. Thereafter, a sample containing sixty tires was analysed to assess the discrimination potential of the developed methodology. The statistical results showed that most of the tires of different brands and models are differentiable. However, tires of the same brand and model with identical characteristics, such as country of manufacture, size and DOT number, are not differentiable. A model, based on a likelihood ratio approach, was chosen to evaluate the results of the comparisons between the chemical profiles of the traces and tires. The methodology developed was finally blindly tested using three simulated scenarios. Each scenario involved a trace of an unknown tire as well as two tires possibly at its origin. The correct results for the three scenarios were used to validate the developed methodology. The different steps of this work were useful to collect the required information to test and validate the underlying assumption that it is possible to help determine if an offending tire » or is not at the origin of a trace, by means of a statistical comparison of their chemical profile. This aid was formalized by a measure of the probative value of the evidence, which is represented by the chemical profile of the trace of the tire. - Ce travail s'est proposé de développer une méthodologie pour l'exploitation des caractéristiques chimiques des traces de pneumatiques dans le but d'aider à répondre à la question suivante : «Est-ce que le pneumatique incriminé est ou n'est pas à l'origine de la trace relevée sur les lieux ? ». Cette méthodologie s'est intéressée du prélèvement de la trace de pneumatique sur la chaussée à l'exploitation statistique de ses caractéristiques chimiques. L'acquisition de connaissances sur la composition et la fabrication de la bande de roulement des pneumatiques ainsi que la revue de techniques instrumentales utilisées pour l'analyse de matériaux polymériques ont permis de choisir, comme technique analytique pour la présente recherche, la pyrolyse couplée à un chromatographe en phase gazeuse avec un détecteur de spectrométrie de masse (Py-GC/MS). Une méthode analytique a été développée et optimisée afin d'obtenir la plus faible variabilité entre les réplicas d'un même échantillon. L'évaluation de l'intravariabilité de la bande de roulement a été entreprise dans sa largeur et sa circonférence à l'aide de plusieurs prélèvements effectués sur douze pneumatiques de marques et/ou modèles différents. La variabilité au sein de chacune des bandes de roulement (intravariabilité) ainsi qu'entre les bandes de roulement considérées (intervariabilité) a pu être quantifiée. Les différentes méthodes statistiques appliquées ont montré que l'intravariabilité est plus faible que l'intervariabilité, ce qui a permis de différencier ces pneumatiques. Dix traces de pneumatiques ont été produites à l'aide de pneumatiques de marques et/ou modèles différents en effectuant des tests de freinage. Ces traces ont pu être adéquatement prélevées à l'aide de feuilles de gélatine. Des particules de chaque trace ont été analysées selon la même méthodologie que pour les pneumatiques à leur origine. Le profil chimique général d'une trace de pneumatique ou d'un pneumatique a été caractérisé à l'aide de huitante-six composés. Sur la base de la comparaison statistique des profils chimiques obtenus, il a pu être montré qu'une trace de pneumatique n'est pas différenciable du pneumatique à son origine mais est, généralement, différenciable des pneumatiques qui ne sont pas à son origine. Par la suite, un échantillonnage comprenant soixante pneumatiques a été analysé afin d'évaluer le potentiel de discrimination de la méthodologie développée. Les méthodes statistiques appliquées ont mis en évidence que des pneumatiques de marques et modèles différents sont, majoritairement, différenciables entre eux. La méthodologie développée présente ainsi un bon potentiel de discrimination. Toutefois, des pneumatiques de la même marque et du même modèle qui présentent des caractéristiques PTD (i.e. pays de fabrication, taille et numéro DOT) identiques ne sont pas différenciables. Un modèle d'évaluation, basé sur une approche dite du likelihood ratio, a été adopté pour apporter une signification au résultat des comparaisons entre les profils chimiques des traces et des pneumatiques. La méthodologie mise en place a finalement été testée à l'aveugle à l'aide de la simulation de trois scénarios. Chaque scénario impliquait une trace de pneumatique inconnue et deux pneumatiques suspectés d'être à l'origine de cette trace. Les résultats corrects obtenus pour les trois scénarios ont permis de valider la méthodologie développée. Les différentes étapes de ce travail ont permis d'acquérir les informations nécessaires au test et à la validation de l'hypothèse fondamentale selon laquelle il est possible d'aider à déterminer si un pneumatique incriminé est ou n'est pas à l'origine d'une trace, par le biais d'une comparaison statistique de leur profil chimique. Cette aide a été formalisée par une mesure de la force probante de l'indice, qui est représenté par le profil chimique de la trace de pneumatique.

Ischémie des membres inférieurs: L'artérialisation d'une veine peut-elle sauver une jambe?

Il a été estimé qu'approximativement 14-20% des patients atteints d'ischémie sévère des membres inférieurs ne sont pas candidats à un traitement chirurgical convention-nel (reconstruction artérielle distale) ou endovasculaire, en raison de l'occlusion des artères distales. Dans cette situation, très peu d'alternatives existent et une amputation est habituellement nécessaire.1 Nous reportons ici une série de 18 jambes revascularisées par artérialisation veineuse du pied, comme ultime geste de sauvetage du membre. Tous les pontages ont pu être effectués avec des résultats immédiats satisfaisants, sans complication intra-opératoire. A 30 jours, la perméabilité primaire était de 100% et le taux de préservation de membre de 94%. Lors du suivi moyen de 24 mois (3-49) le taux de préservation de membre était de 88% et les perméabilités primaire et secondaire de 78% et 94% respectivement. Globalement la survie globale était de 94% et le taux de survie sans amputation de 83%. La place de cette technique reste peu claire. Des travaux expérimentaux analysant les mécanismes impliqués dans l'artérialisation d'une veine ainsi que des études prospectives de qualité sont nécessaires pour évaluer la place réelle de cette technique dans l'arsenal thérapeutique.

Etudes de quelques facteurs influençant la fécondité des reines de Wasmannia auropunctata R. (Hymenoptera, Formicidae)

Il existe dans les sociétés polygynes de la petite fourmi de feu Wasmannia auropunctata, une très grande variation de la fécondité des reines. Ceci est dû en partie, à des facteurs individuels comme l'âge des reines et à des facteurs sociaux comme la composition de la société (quantité et qualité du couvain).

Sexual dysfunction among young men : prevalence and associated factors

Les dysfonctions sexuelles représentent une préoccupation importante et parfois mésestimée dans la population masculine générale. L'éjaculation précoce et les dysfonctions érectiles faisant partie des dysfonctions sexuelles les plus fréquentes, nous avons choisi, dans le présent article, de nous concentrer sur ces deux aspects. Selon plusieurs études, la prévalence d'éjaculation précoce se situe entre 17 et 30%. Les associations décrites avec l'éjaculation précoce concernent le stress, la dépression et un jeune âge (<25 ans). La prévalence de dysfonction érectile, quant à elle, oscille entre 2 et plus de 80% dépendant principalement de l'âge. Beaucoup d'autres facteurs associés ont été décrits dans la littérature, tels que le diabète, les pathologies cardiovasculaires ou neurologiques, les médicaments, l'obésité ou l'inactivité physique. Tous ces facteurs étant plus fréquents au sein de populations vieillissantes, nous disposons de peu d'études concernant la dysfonction érectile chez de jeunes hommes. Notre étude propose donc d'évaluer la prévalence d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile chez une population de jeunes hommes et d'étudier les associations possibles avec les consommations de substances, l'index de masse corporelle (IMC), l'activité physique ou la santé mentale. Chaque homme suisse entre 18 et 25 ans est appelé à participer à 2 journées de recrutement militaire. De septembre 2010 à mai 2011, les jeunes hommes recrutés à Lausanne et à Zürich (N= 9761) ont été invités à participer à l'étude C-SURF (Cohort Study on Substance Use Risk Factors). 5276 d'entre eux acceptèrent de répondre au questionnaire complet, et 73% (N=3886) le firent de manière effective. Le but de notre recherche étant d'étudier les dysfonctions sexuelles, nous nous sommes concentrés sur les participants sexuellement actifs (N=2507) et les avons divisés en 2 groupes, selon qu'ils présentaient ou non la dysfonction étudiée. Pour chaque dysfonction (éjaculation précoce et dysfonction érectile), nous avons utilisé une analyse bivariée afin de comparer les deux groupes (avec ou sans trouble) quant à d'éventuels facteurs associés. A cause de la nature transversale de l'étude, nous ne pouvions pas postuler de lien de cause à effet entre ces facteurs et les dysfonctions sexuelles, raison pour laquelle nous avons choisi d'utiliser des modèles log-linéaires pour mettre en exergue les associations significatives. Nos résultats montrent une prévalence d'éjaculation précoce de 11.4% avec comme associations principales la consommation de tabac et de drogues illégales (autres que le cannabis). La prévalence des dysfonctions érectiles est quant à elle proche du 30% et s'associe principalement avec l'usage de médicaments, ainsi qu'avec la santé physique et la santé mentale. Un jeune homme suisse sur trois souffre ainsi d'au moins une dysfonction sexuelle. Beaucoup de facteurs compromettants pour la santé y sont possiblement associés, raison pour laquelle les professionnels de la santé devraient saisir chaque occasion pour parler de sexualité avec leurs jeunes patients de sexe masculin.

Identification and characterization of novel molecular mechanisms involved in initiation and progression of myelination

Schwann cells synthesize a large amount of membrane that form a specialized structure called myelin that surrounds axons and facilitate the transmission of electrical signal along neurons in peripheral nervous system (PNS). Previous studies demonstrated that both Schwann cell differentiation and de-differentiation (in the situation of a nerve injury or demyelinating disease) are regulated by cell-intrinsic regulators including several transcription factors. In particular, the de-differentiation of mature Schwann cells is driven by the activation of multiple negative regulators of myelination including Sox2, c-Jun, Notch and Pax3, all usually expressed in immature Schwann cells and suppressed at the onset of myelination. In order to identify new regulators of myelination involved in the development of the PNS, we analyzed the gene-expression profiling data from developing PNS and from three models of demyelinating neuropathies. This analysis led to the identification of Sox4, a member of the Sox family of transcription factors, as a potential candidate. To characterize the molecular function of Sox4 in PNS, we generated two transgenic lines of mice, which overexpress Sox4 specifically in Schwann cells. Detailed analysis of these mice showed that the overexpression of Sox4 in Schwann cells causes a delay in progression of myelination between post-natal day 2 (P2) and P5. Our in vitro analysis suggested that Sox4 cDNA can be overexpressed while the protein translation is tightly regulated. Interestingly, we observed that Sox4 protein is stabilized in nerves of the CMT4C mouse, a model of the human neuropathy. We therefore crossed Sox4 transgenic mice with CMT4C mice and we observed that Sox4 overexpression exacerbated the neuropathy phenotype in these mice. While recognized as being crucial for the normal function of both neurons and myelinating glial cells, the processes that regulate the beginning of myelination and the nature of the neuro-glial cross-talk remains mostly unknown. In order to gain insight into the molecular pathways involved in the interactions between neurons and associated glial cells, we developed a neuron-glia co-culture system based on microfluidic chambers and successfully induced myelination in this system by ascorbic acid. Importantly, we observed that in addition to acting on Schwann cells, ascorbic acid also modulate neuronal/axonal NRG1/ErbB2-B3 signalling. The experimental setting used in our study thus allowed us to discover a novel phenomena of propagation for myelination in vitro. The further characterization of this event brought us to identify other compounds able to induce myelination: ADAMs secretases inhibitor GM6001 and cyclic-AMP. The results generated during my thesis project are therefore not only important for the advancement of our understanding of how the PNS works, but may also potentially help to develop new therapies aiming at improvement of PNS myelination under disease conditions. - Les cellules de Schwann synthétisent une grande quantité de membrane formant une structure spécialisée appelée myéline qui entoure les axones et facilite la transmission du signal électrique le long des neurones du système nerveux périphérique (SNP). Des études antérieures ont démontré que la différenciation et la dédifférenciation des cellules de Schwann (dans la situation d'une lésion nerveuse ou d'une maladie démyélinisante) sont régulées par des régulateurs cellulaires intrinsèques, incluant plusieurs facteurs de transcription. En particulier, la dédifférenciation des cellules de Schwann matures est contrôlée par l'activation de plusieurs régulateurs négatifs de la myélinisation dont Sox2, c-Jun, Notch et Pax3, tous habituellement exprimés dans des cellules de Schwann immatures et supprimés au début de la myélinisation. Afin d'identifier de nouveaux régulateurs de myélinisation impliqués dans le développement du SNP, nous avons analysé le profil d'expression génique durant le développement du SNP ainsi que dans trois modèles de neuropathies démyélinisantes. Cette analyse a mené à l'identification de Sox4, un membre de la famille des facteurs de transcription Sox, comme étant un candidat potentiel. Dans le but de caractériser la fonction moléculaire de Sox4 dans le SNP, nous avons généré deux lignées transgéniques de souris qui surexpriment Sox4 spécifiquement dans les cellules de Schwann. L'analyse détaillée de ces souris a montré que la surexpression de Sox4 dans les cellules de Schwann provoque un retard dans la progression de la myélinisation entre le jour postnatal 2 (P2) et P5. Notre analyse in vitro a suggéré que l'ADNc de Sox4 peut être surexprimé alors que la traduction des protéines est quand à elle étroitement régulée. De façon intéressante, nous avons observé que la protéine Sox4 est stabilisée dans les nerfs des souris CMT4C, un modèle de neuropathie humaine. Nous avons donc croisé les souris transgéniques Sox4 avec des souris CMT4C et avons observé que la surexpression de Sox4 exacerbe le phénotype de neuropathie chez ces souris. Bien que reconnus comme étant cruciaux pour le fonctionnement normal des neurones et des cellules gliales myélinisantes, les processus qui régulent le début de la myélinisation ainsi que la nature des interactions neurone-glie restent largement méconnus. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions entre les neurones et les cellules gliales leur étant associés, nous avons développé un système de co-culture neurone-glie basé sur des chambres microfluidiques et y avons induit avec succès la myélinisation avec de l'acide ascorbique. Étonnamment, nous avons remarqué que, en plus d'agir sur les cellules de Schwann, l'acide ascorbique module également la voie de signalisation neuronale/axonale NRG1/ErbB2-B3. Le protocole expérimental utilisé dans notre étude a ainsi permis de découvrir un nouveau phénomène de propagation de la myélinisation in vitro. La caractérisation plus poussée de ce phénomène nous a menés à identifier d'autres composés capables d'induire la myélinisation: L'inhibiteur de sécrétases ADAMs GM6001 et l'AMP cyclique. Les résultats obtenus au cours de mon projet de thèse ne sont donc pas seulement importants pour l'avancement de notre compréhension sur la façon dont le SNP fonctionne, mais peuvent aussi potentiellement aider à développer de nouvelles thérapies visant à l'amélioration de la myélinisation du SNP dans des conditions pathologiques.

Exploration du Plexus Brachial en Imagerie par Résonance Magnétique 3T.

Objectifs: Optimiser la visualisation du plexus brachial dans le cadre d'un examen par résonance magnétique (IRM), avec prise en compte des paramètres techniques. Matériels et méthodes: L'IRM est devenue la technique de choix pour explorer le plexus brachial en raison de ses capacités techniques (rapport signal/bruit, contraste). Pour cela, nousavons optimisé d'une part des séquences de routine et d'autre part des séquences 3D, dans le but de différencier les structures nerveuses et les tissusenvironnants. Une analyse technique des examens sera réalisée sur la base d'un échantillon de patients de morphotypes variés. Résultats: La morphologie de la région étudiée, différente d'un patient à l'autre, influence la qualité de l'examen. Effectivement, l'épaisseur de tissu (graisseux oumusculaire) présent au niveau du plexus brachial et plus particulièrement celle qui sépare l'air ambiant de l'air présent dans les poumons , demande certainsajustements techniques tels que : shimming, plan d'acquisition et reconstruction issue des séquences 3D. Conclusion: Dans le cadre de cet examen peu fréquent, le manipulateur joue un rôle important tant par les ajustements techniques que par ses connaissances anatomiques,afin de produire une imagerie du plexus brachial de haute précision et de grande qualité.

Referrals of cancer versus non-cancer patients to palliative care consult team : do they differ ?

Depuis la fin du XXème siècle, les soins palliatifs se sont développés essentiellement autour de patients souffrant de cancer en phase terminale. Or depuis une dizaine d'années, un nombre croissant d'études rapporte que les patients souffrant de maladies non cancéreuses avancées expérimentent également une variété de problèmes, de dimension physique, psychosociale ou spirituelle. Ces problèmes peuvent avoir un fort impact sur leur qualité de vie. Malheureusement, seule une minorité de patients non cancéreux en phase terminale a accès à des soins palliatifs. Le but de cette étude est de mieux comprendre les similitudes et les différences entre les patients cancéreux et non cancéreux lorsqu'ils sont encore hospitalisés dans un hôpital universitaire de soins aigus et réferrés à une équipe mobile de soins palliatifs intrahospitalière. Méthodologie : Dans cette étude rétrospective, les dossiers des 100 premiers patients non cancéreux adressés à l'équipe mobile de soins palliatifs (EMSP) ont été comparés avec ceux de 506 patients cancéreux, durant la même période (2000-2001). Nous avons répertorié leurs profils démographiques, les types de demandes des professionnels de 1ère ligne s'adressant à l'EMSP, les symptômes ainsi que la médication des patients. Conclusions : Dans les deux groupes de patients, nous avons retrouvé de manière égale un haut taux de symptômes : 79% de patients non cancéreux et 71% de patients cancéreux expérimentent au moins 3 symptômes ou plus. Cependant, malgré cette similitude en termes d'inconfort, l'équipe de soins palliatifs est appelée plus tardivement pour les patients non cancéreux. Au vu des problèmes de communication verbale chez les patients non cancéreux, les demandes d'évaluation formulées auprès de l'EMSP sont plus orientées vers « une évaluation globale » au lieu d'une aide sur un problème spécifique. Nous retrouvons également une différence en termes d'analgésie entre les deux populations de patients, les patients non cancéreux sont plus fréquemment en surdosage. Selon nos données, un plus grand taux de décès survient à l'hôpital auprès des patients non cancéreux. Dans les limites de cette étude, les résultats permettent de confirmer que les patients non cancéreux hospitalisés dans un hôpital de soins aigus sont encore peu référés à une EMSP et très tardivement. Pour y rémédier, il serait nécessaire de contourner ces obstacles au vu des problèmes d'évaluation et d'identification exposés dans cette étude, d'améliorer la collaboration avec les professionnels de 1ère ligne et peut-être de mettre en place des guidelines institutionnels afin que tous les patients palliatifs puissent avoir la meilleure qualité de vie possible, et ce, jusqu'au bout de leur trajectoire hospitalière.

Protease-activated receptor 2 signalling promotes dendritic cell antigen transport and T cell activation in vivo

Rapport de synthèse : Le récepteur activé par protéase de type 2 (PAR2) intervient dans l'inflammation dans divers modèles expérimentaux de maladies inflammatoires et auto-immunes, mais le mécanisme par lequel il exerce cette fonction reste mal compris. PAR2 est exprimé sur des cellules endothéliales et immunitaires et a été impliqué dans la différentiation des cellules dendritiques (DC). Avec leur rôle central dans la réponse immune, les DC pourraient jouer un rôle clef, l'activation de PAR2 à leur surface modulant la réponse immune. Des recherches précédentes ont montré que PAR2 a un effet dans le développement et la maturation des DC de moelle osseuse in vitro, ainsi que dans la promotion de la réponse immune en allergie. Dans cette étude, nous avons évalué l'impact in vivo de l'activation de PAR2 sur les DC et les cellules T dans des souris déficientes en PAR2 (KO) en utilisant un peptide agoniste spécifique du PAR2 (AP2). L'activation de PAR2 a augmenté la fréquence de DC matures dans les ganglions lymphatiques 24 heures après l'administration d'AP2 d'une manière significative. En outre, ces DC avaient une expression augmentée des molécules de co-stimulation CD86 et du complexe majeur d'histocompatibilité type 2 (MHC-II). 48 heures après l'injection d'AP2, nous avons également observé une élévation significative des lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés, (CD44+CD62-) dans ces ganglions. Des changements dans le profil d'activation des DC et des cellules T n'ont pas été observés au niveau de a rate. L'influence de la signalisation de PAR2 sur le transport d'antigène aux ganglions lymphatiques inguinaux a été évaluée dans le contexte d'hypersensibilité retardée de type IV. Les souris KO sensibilisées par peinture de la peau avec fluorescéine isothyocyanate (FITC) afin d'induire une hypersensibilité retardée avaient un pourcentage diminué de DC FITC+ dans les ganglions lymphatiques 24 heures après l'application du FITC en comparaison avec les souris sauvages avec le même fond génétique (0.47% vs 0.95% des cellules ganglionnaires totales). En conclusion, ces résultats démontrent que la signalisation de PAR2 favorise et renforce la maturation et le transport d'antigène par des DC .vers les ganglions lymphatiques ainsi que l'activation ultérieure des lymphocytes T, et de ce fait fournissent une explication pour l'effet pro inflammatoire de PAR2 dans les modèles animaux d'inflammation. Une meilleure compréhension de ce mécanisme de modulation du système immun via PAR2 peut s'avérer particulièrement utile pour le développement des vaccins, ainsi que pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans le contexte de l'allergie, l'auto-immunité, et les maladies inflammatoires.