The BTB/POZ Transcription Factor Miz-1 Is Required To Regulate The Commitment, Survival And Differentiation Of Early B And T Cell Lineages

Les lymphocytes B et T sont issus de cellules progénitrices lymphoïdes de la moelle osseuse qui se différencient grâce à l’action de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont l’interleukine-7 (IL-7)/IL-7 récepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprimé par les cellules lymphoïdes et contrôle leur croissance et leur différenciation. Cette régulation transcriptionnelle peut être coordonnée par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet était de comprendre les mécanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le développement des lymphocytes B et T. Pour réaliser ce projet, des souris déficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris à allèles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empêche l’interaction avec Miz-1, ont été générées. La caractérisation des souris Miz 1POZ a démontré que l’inactivation de Miz-1 perturbe le développement des lymphocytes B et T aux stades précoces de leur différenciation qui dépend de l’IL-7. L’analyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montré que ces cellules surexpriment la protéine inhibitrice SOCS1 qui empêche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la régulation à la hausse de la protéine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrôle son activité. En plus de contrôler l’axe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spécifiquement aux stades précoces du développement afin d’assurer la survie des progéniteurs B et T, Miz-1 régule l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux nécessaires pour la différenciation des cellules immatures. La caractérisation des souris c-MycV394D a montré, quant à elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indépendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un défaut de différenciation additionnel au niveau de la -sélection, étape où les signaux initiés par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifération et la différenciation des thymocytes en stades plus matures. À cette étape du développement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble être requise pour contrôler le niveau d’activation de la voie p53, induite lors du processus de réarrangement V(D)J du TCR. L’expression de gènes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du régulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est régulée à la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un débalancement pro-apoptotique qui empêche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut être rétablie à ce stade de différenciation en assurant une coordination adéquate entre les signaux initiés par l’introduction d’un TCR transgénique et d’un transgène codant pour la protéine Bcl-2. En conclusion, ces études ont montré que Miz-1 intervient à deux niveaux du développement lymphoïde: l’un précoce en contrôlant la signalisation induite par l’IL-7 dans les cellules B et T, en plus de l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et l’autre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. Étant donné que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets à plusieurs rondes de prolifération, ces études serviront à mieux comprendre l’implication des régulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la génération des signaux nécessaires à la différenciation non aberrante et à la survie des ces cellules. Enfin, les modèles expérimentaux, souris déficientes ou à allèles mutantes, utilisés pour ce travail permettront de mieux définir les bases moléculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de révéler les mécanismes conduisant au lymphome.

Technologies de prescription informatisée et transformation du rôle des pharmaciens communautaires

L’amélioration de la qualité de l’utilisation des médicaments dans les soins primaires est devenue un enjeu crucial. Les pharmaciens communautaires se présentent comme des acteurs centraux dans l’atteinte de cet objectif, en réclamant une extension de leur rôle. L’objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre comment les technologies de prescription informatisée (eRx) influencent la transformation du rôle des pharmaciens communautaires. Le premier article présente les résultats d’une étude de cas qui aborde la transformation du rôle des pharmaciens communautaires à partir du concept de professionnalisation. Elle propose un modèle logique des influences d’une technologie de eRx sur cette professionnalisation, élaboré à partir de la typologie de Davenport. Ce modèle logique a été validé en interviewant douze pharmaciens communautaires participant à un projet pilote typique de technologie de eRx. A partir des perceptions des pharmaciens communautaires, nous avons établi que la technologie était susceptible de soutenir la professionnalisation des pharmaciens en passant par cinq mécanismes : la capacité analytique, l’élimination des intermédiaires, l’intégration, l’automatisation et la diffusion des connaissances. Le deuxième article analyse les perturbations induites par les différentes fonctions des technologies de eRx sur la stabilité de la juridiction des pharmaciens communautaires, en se basant sur un cadre de référence adapté d’Abbott. À partir de trente-trois entrevues, avec des praticiens (médecins et pharmaciens) et des élites, cette étude de cas a permis de décrire en détail les influences des différentes fonctions sur les modalités d’action des professionnels, ainsi que les enjeux soulevés par ces possibilités. La perturbation principale est liée aux changements dans la distribution des informations, ce qui influence les activités de diagnostic et d’inférence des professionnels. La technologie peut redistribuer les informations relatives à la gestion des médicaments autant au bénéfice des médecins qu’au bénéfice des pharmaciens, ce qui suscite des tensions entre les médecins et les pharmaciens, mais aussi parmi les pharmaciens. Le troisième article présente une revue systématique visant à faire une synthèse des études ayant évalué les effets des technologies de eRx de deuxième génération sur la gestion des médicaments dans les soins primaires. Cette revue regroupe dix-neuf études menées avec des méthodes observationnelles. Les résultats rapportés révèlent que les technologies sont très hétérogènes, le plus souvent immatures, et que les effets ont été peu étudiés au-delà des perceptions des utilisateurs, qui sont mitigées. Le seul effet positif démontré est une amélioration de la qualité du profil pharmacologique accessible aux professionnels, alors que des effets négatifs ont été démontrés au niveau de l’exécution des prescriptions, tels que l’augmentation du nombre d’appels de clarification du pharmacien au prescripteur. Il semble donc que l’on en connaisse peu sur les effets des technologies de eRx de deuxième génération. Ces trois études permettent de constater que les nouvelles technologies de eRx peuvent effectivement influencer la transformation du rôle du pharmacien communautaire en perturbant les caractéristiques des prescriptions, et surtout, l’information et sa distribution. Ces perturbations génèrent des possibilités pour une extension du rôle des pharmaciens communautaires, tout en soulignant les défis intra et interprofessionnels associés à l’actualisation de ces possibilités. Dans l’ensemble, nos résultats soulignent que les perturbations associées aux technologies de eRx dépassent les éléments techniques du travail des utilisateurs, pour englober de multiples perturbations quant à la nature même du travail et du rôle des professionnels. Les décideurs et acteurs impliqués dans le déploiement des technologies de eRx auraient avantage à prendre en compte l’ensemble de ces considérations pour rapprocher les effets observés des bénéfices promis de ces technologies.

La transformation du lien social : les parcours migratoires et d'établissement des réfugiés de l'ex-Yougoslavie à la ville de Saguenay et à Joliette

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Nations sans état autre que social ? : l'impact du nationalisme subétatique dans la transformation de l'état social au Canada et en Espagne (1980-2004)

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La transformation du tissu urbain des villes chinoises et la conservation du centre historique : Cas du Vieux-Shanghai

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Structure-function analysis of SOCSI mediated Growth arrest

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Du Fils naturel à Est-il bon ? Est-il méchant ? : la transformation de l'esthétique théâtrale de Diderot

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Domination, résistance et espace de dialogue : les dynamiques de transformation de l'hégémonie au Vietnam

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La transformation des stéréotypes féminins dans le cinéma contemporain

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les artistes romantiques et la commercialisation de l'art : la transformation du mécénat d'État et le début du système marchand

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Quand les Afro-Américains devinrent Démocrates : étude de la transformation du militantisme noir de Boston, 1918-1925

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La transformation de l'information internationale dans le quotidien La Presse au tournant du XXe siècle

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Transformation doctrinale de l'islamisme et émergence du Parti de la Justice et du Développement (PJD) au Maroc : vers un État islamique civique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Transformation de la première ligne en santé mentale au Québec : perceptions de médecins généralistes

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Leadership dans le contexte de transformation des organisations de santé de première ligne au Québec : étude de la création et de l'implantation des groupes de médecine de famille(GMF)

Contexte: Alors que de nouvelles organisations de services de première ligne, les groupes de médecine de famille (GMF) ont été implantés au Québec au début des années 2000 afin d’améliorer l’accessibilité et l’intégration des soins, nous avons que peu de recul sur la façon dont les acteurs impliqués dans le changement ont exercé leur leadership pour influencer l’implantation des GMF. Objectifs: La présente étude a pour but de mettre en évidence les rôles et actions des acteurs clés impliqués dans l’implantation des GMF et ceci pour l’ensemble du processus de transformation (de l’idée de création jusqu’à l’implantation opérationnelle des nouvelles activités), tant en les reliant aux capacités des acteurs ainsi qu’aux facteurs (organisationnels, règlementaires et culturels) aidant ou entravant le leadership dans le contexte de changement. Méthodologie: Il s’agit d’une étude de cas multiples, reposant sur trois cas (GMF) qui disposent de caractéristiques organisationnelles différentes (taille, statut, situation géographique). Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées avec les professionnels de chaque GMF (médecins, infirmières et gestionnaires). En outre, de la documentation sur le fonctionnement et l’organisation des GMF a été consultée afin de diversifier les sources de données. Résultats: On remarque une évolution du leadership tout au long du processus de changement. Le rôle du médecin responsable a été crucial lorsqu’il s’agit de communiquer le besoin de changer de pratique et la nouvelle vision de la pratique, ou encore afin de définir le rôle et les responsabilités de chacun des membres des GMF au moment de la création de ceux-ci. Un leadership plus collectif et partagé s’est manifesté au moment de l’opérationnalisation de l’implantation, par des interactions d’influence de l’ensemble des acteurs internes mais aussi externes aux GMF (CSSS, ASSS, DRMG). Conclusion: Le cadre conceptuel proposé a permis d’identifier l’évolution du leadership tout au long du processus de changement organisationnel. Il a également permis de relier les rôles et actions des acteurs aux capacités et aux facteurs aidant ce leadership.