Lipid Nanoparticles as Carriers for RNAi against Viral Infections: Current Status and Future Perspectives

The efforts made to develop RNAi-based therapies have led to productive research in the field of infections in humans, such as hepatitis C virus (HCV), hepatitis B virus (HBV), human immunodeficiency virus (HIV), human cytomegalovirus (HCMV), herpetic keratitis, human papillomavirus, or influenza virus. Naked RNAi molecules are rapidly digested by nucleases in the serum, and due to their negative surface charge, entry into the cell cytoplasm is also hampered, which makes necessary the use of delivery systems to exploit the full potential of RNAi therapeutics. Lipid nanoparticles (LNP) represent one of the most widely used delivery systems for in vivo application of RNAi due to their relative safety and simplicity of production, joint with the enhanced payload and protection of encapsulated RNAs. Moreover, LNP may be functionalized to reach target cells, and they may be used to combine RNAi molecules with conventional drug substances to reduce resistance or improve efficiency. This review features the current application of LNP in RNAi mediated therapy against viral infections and aims to explore possible future lines of action in this field.

Current Approaches for Predicting a Lack of Response to Anti-EGFR Therapy in KRAS Wild-Type Patients

Targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) has been one of the most effective colorectal cancer strategies. Anti-EGFR antibodies function by binding to the extracellular domain of EGFR, preventing its activation, and ultimately providing clinical benefit. KRAS mutations in codons 12 and 13 are recognized prognostic and predictive biomarkers that should be analyzed at the clinic prior to the administration of anti-EGFR therapy. However, still an important fraction of KRAS wild-type patients do not respond to the treatment. The identification of additional genetic determinants of primary or secondary resistance to EGFR targeted therapy for further improving the selection of patients is urgent. Herein, we review the latest published literature highlighting the most important genes that may predict resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in colorectal cancer patients. According to the available findings, the evaluation of BRAF, NRAS, PIK3CA, and PTEN status could be the right strategy to select patients who are likely to respond to anti-EGFR therapies. In the future, the combination of those biomarkers will help establish consensus that can be introduced into clinical practice.

Abundance and population density of cetaceans in the California Current ecosystem

The abundance and population density of cetaceans along the U.S. west coast were estimated from ship surveys conducted in the summer and fall of 1991, 1993, 1996, 2001, and 2005 by using multiple-covariate, line-transect analyses. Overall, approximately 556,000 cetaceans of 21 species were estimated to be in the 1,141,800-km2 study area. Delphinoids (Delphinidae and Phocoenidae), the most abundant group, numbered ~540,000 individuals. Abundance in other taxonomic groups included ~5800 baleen whales (Mysticeti), ~7000 beaked whales (Ziphiidae), and ~3200 sperm whales (Physeteridae). This study provides the longest time series of abundance estimates that includes all the cetacean species in any marine ecosystem. These estimates will be used to interpret the impacts of human-caused mortality (such as that documented in fishery bycatch and that caused by ship strikes and other means) and to evaluate the ecological role of cetaceans in the California Current ecosystem.

Diets of and trophic relationships among dominant marine nekton within the northern California Current ecosystem

In this study we analyzed the diets of 26 nekton species collected from two years (2000 and 2002) off Oregon and northern California to describe dominant nekton trophic groups of the northern California Current (NCC) pelagic ecosystem. We also examined interannual variation in the diets of three nekton species. Cluster analysis of predator diets resulted in nekton trophic groups based on the consumption of copepods, euphausiids, brachyuran larvae, larval juvenile fishes, and adult nekton. However, many fish within trophic groups consumed prey from multiple trophic levels—euphausiids being the most widely consumed. Comparison of diets between years showed that most variation occurred with changes in the contribution of euphausiids and brachyuran larvae to nekton diets. The importance of euphausiids and other crustacean prey to nekton indicates that omnivory is an important characteristic of the NCC food web; however it may change during periods of lower or higher upwelling and ecosystem production.

A legitimação jurídico-moral da regulação estatal à luz da premissa liberal republicana: autonomia privada, igualdade e autonomia pública. Estudo de caso sobre as regulações paternalistas

A presente tese tem por objetivo principal estudar a legitimação jurídico-moral da regulação estatal. Trata-se de tema de grande relevância e extrema atualidade em decorrência de dois fatores. Por um lado, desde o fenômeno da virada kantiana e da retomada da preocupação com o estabelecimento de uma teoria da justiça, tornou-se necessária a análise de justificação jurídico-moral de toda e qualquer instituição político-jurídica positivada. Por outro lado, entre as inúmeras instituições político-jurídicas positivadas, cresce cada vez mais a utilização das medidas jurídicas regulatórias, através das quais o Poder Público direciona ou controla a conduta dos agentes com o intuito de atingir determinada finalidade. Instituto econômico que é, ao interferir na alocação de riquezas, bens e serviços no mercado, a regulação estatal há tempos já vem sendo objeto de análise em uma perspectiva de legitimação econômica. Tradicionalmente, ainda dentro do paradigma da racionalidade, os economistas sempre apontaram as falhas de mercado como as razões a justificar as regulações estatais em um viés econômico. Mais recentemente, por sua vez, os adeptos da economia comportamental, rompendo ou relativizando as lições da Rational Choice Theory, têm apontado também as ações irracionais em heurística como razões a justificar as regulações estatais em um viés econômico. Ocorre, entretanto, que a regulação estatal é um instituto interdisciplinar. Ao direcionar ou controlar a conduta dos indivíduos, limitando ou implementando direitos e liberdades, a regulação constitui instituto simultaneamente jurídico e moral. A presente tese, portanto, buscará apresentar as razões a servir de justificação para a regulação estatal em uma perspectiva jurídico-moral. Neste ponto, adotar-se-á como paradigma de aferição de legitimação jurídico-moral das instituições político-jurídicas positivadas (entre as quais as regulações estatais) um liberalismo-republicano, consistente na compatibilização do liberalismo-igualitário com um republicanismo moderado. Desta forma, o estudo buscará defender a possibilidade de a legitimação jurídico-moral das diversas regulações estatais encontrar fundamento em um ou alguns de três valores jurídico-morais: a autonomia individual privada, as condições igualitárias e a autonomia pública. No que diz respeito à implementação da autonomia individual privada e das condições igualitárias, primeiramente, a tese defenderá a possibilidade de ser realizada uma nova leitura jurídico-moral dos institutos econômicos das falhas de mercado e das ações irracionais em heurística. Neste sentido, o conceito de falhas de mercado e o conceito de ações irracionais em heurística, em uma leitura jurídico-moral como razões a justificar a legitimação das regulações estatais, devem ser entendidos como situações em que o atuar livre dos agentes no mercado viole ou deixe de implementar os valores jurídico-morais fundamentais da autonomia individual privada e das condições igualitárias. Ainda no que diz respeito às influências liberal-igualitárias, a tese sustentará que, mesmo na inexistência de falhas de mercado ou de ações irracionais em heurística, será possível o estabelecimento de regulações estatais que encontrem justificação no valor jurídico-moral fundamental da igualdade, desde que tais regulações estejam destinadas a implementar as condições igualitárias mínimas necessárias à manutenção da própria autonomia individual privada e da dignidade humana. Por outro lado, no que diz respeito às influências republicanas, será exposto que as regulações estatais podem encontrar legitimação jurídico-moral também no valor jurídico-moral fundamental da autonomia pública. A saber, as regulações podem se encontrar legitimadas jurídico-moralmente quando da implementação dos projetos e políticas deliberados pelos cidadãos e pela sociedade no exercício da soberania popular, desde que tais projetos coletivos não violem os requisitos mínimos de dignidade humana dos indivíduos. A tese defenderá que os princípios da proporcionalidade e da igualdade podem exercer um papel de destaque na análise de legitimação jurídico-moral das regulações estatais. O princípio da proporcionalidade, neste ponto, será útil instrumental metodológico na aferição de legitimação jurídico-moral de uma medida regulatória em uma perspectiva interna, quando da aferição da relação estabelecida entre os meios e os fins da regulação. O princípio da igualdade, por sua vez, será útil instrumental metodológico na aferição de legitimação jurídico-moral de uma medida regulatória em uma perspectiva comparativa entre as diversas medidas regulatórias existentes. Por fim, uma vez enfrentados os pontos mais sensíveis pertinentes à justificação de toda e qualquer medida regulatória bem como estabelecida uma teoria geral acerca da legitimação jurídico-moral da regulação estatal, a presente tese realizará um estudo de caso acerca da legitimação jurídico-moral especificamente das regulações que utilizam argumentos de natureza paternalista. Trata-se de regulações que, ao direcionar a conduta de agentes com o intuito de zelar por bens, direitos e interesses destes próprios indivíduos cuja liberdade é restringida, apresentam-se extremamente controversas. Será exposto que, desde a clássica obra On Liberty de JONH STUART MILL, o paternalismo jurídico vem sendo tradicionalmente associado a uma conotação pejorativa de violação aos valores jurídico-morais fundamentais. A tese, porém, adotará posição segundo a qual as regulações paternalistas podem eventualmente encontrar legitimação jurídico-moral na promoção ou proteção dos valores jurídico-morais fundamentais da autonomia individual privada e da igualdade. Além disto, defenderá o estudo que os institutos econômicos das falhas de mercado da assimetria de informações e dos problemas de coordenação bem como os institutos econômicos das ações irracionais em heurística, adotados na nova leitura jurídico-moral proposta, servirão de instrumental útil na identificação das situações em que tais regulações paternalistas se encontram legitimadas jurídico-moralmente diante da premissa liberal-republicana.

The effect of predation (current and historical) by humpback whales (Megaptera novaeangliae) on fish abundance near Kodiak Island, Alaska

Humpback whales (Megaptera novaeangliae) are significant marine consumers. To examine the potential effect of predation by humpback whales, consumption (kg of prey daily) and prey removal (kg of prey annually) were modeled for a current and historic feeding aggregation of humpback whales off northeastern Kodiak Island, Alaska. A current prey biomass removal rate was modeled by using an estimate of the 2002 humpback whale abundance. A historic rate of removal was modeled from a prewhaling abundance estimate (population size prior to 1926). Two provisional humpback whale diets were simulated in order to model consumption rate. One diet was based on the stomach contents of whales that were commercially harvested from Port Hobron whaling station in Kodiak, Alaska, between 1926 and 1937, and the second diet, based on local prey availability as determined by fish surveys conducted within the study area, was used to model consumption rate by the historic population. The latter diet was also used to model consumption by the current population and to project a consumption rate if the current population were to grow to reach the historic population size. Models of these simulated diets showed that the current population likely removes nearly 8.83

Valuing Africa's inland fisheries: overview of current methodologies with an emphasis on livelihood analysis

While Africa’s inland fisheries are widely recognized to be of great importance to local people, accurate and up-to-date information on their value is sparse and its absence is a serious constraint to the formulation of effective fisheries policies and management practices. As a contribution to current efforts to address this constraint, this paper reviews the different methods that are potentially applicable to the valuation of inland fisheries and discusses their respective rationales and limitations within a multi-sectoral, multi-user context. The livelihood analysis approach is given special emphasis. The complementarity of this recently developed approach with the other, more conventional, environmental economics methods is illustrated.

Low Effort L-i Nuclear Fusion Plasma Control Using Model Predictive Control Laws

One of the main problems of fusion energy is to achieve longer pulse duration by avoiding the premature reaction decay due to plasma instabilities. The control of the plasma inductance arises as an essential tool for the successful operation of tokamak fusion reactors in order to overcome stability issues as well as the new challenges specific to advanced scenarios operation. In this sense, given that advanced tokamaks will suffer from limited power available from noninductive current drive actuators, the transformer primary coil could assist in reducing the power requirements of the noninductive current drive sources needed for current profile control. Therefore, tokamak operation may benefit from advanced control laws beyond the traditionally used PID schemes by reducing instabilities while guaranteeing the tokamak integrity. In this paper, a novel model predictive control (MPC) scheme has been developed and successfully employed to optimize both current and internal inductance of the plasma, which influences the L-H transition timing, the density peaking, and pedestal pressure. Results show that the internal inductance and current profiles can be adequately controlled while maintaining the minimal control action required in tokamak operation.

O sentido da técnica e a técnica sem sentido: dilemas do ato médico na hipermodernidade

A modernidade caracteriza-se por um período em que ocorreram profundas revoluções em curtos intervalos de tempo. Nela, o mundo analógico foi substituído, gradativamente, pelo digital e o mundo material passou a dividir espaço com a realidade virtual. Inicialmente representada pelo mito prometeico, a modernidade foi tomada pelo impulso fáustico que hoje se traduz no desejo de recriar a condição humana. Os tecnoprofetas da Inteligência Artificial anunciam para breve as maravilhas da pós-humanidade e se ocupam com criação de máquinas espirituais que, acreditam eles, libertarão o homem de sua condição orgânica. Ciente de que a sociedade se organiza em torno da ótica tecnocientífica e de que as inovações alteram significativamente o modo como a maioria dos seres humanos se relaciona com o tempo, com o espaço e com a vida, este estudo discute o modelo de desenvolvimento tecnológico, por entender que ele não mais constitui assunto de domínio exclusivamente técnico, mas, também, de interesse político. Ademais, com vistas a problematizar o que dá sentido à técnica, faz-se uma crítica ao modelo atual, no qual ela, a técnica, subordinada à razão intrumental, funciona como instrumento de alienação e discute as condições necessárias a sua democratização. O estudo começa examinando dois fenômenos considerados determinantes na configuração do cenário atual: o capitalismo cognitivo e a reificação-tecnológica, entendidos como construções monopolizadas pela ótica capital-tecnocientífica. A seguir, faz-se uma análise sobre as noções de técnica, tecnologia e razão técnica e discute-se o impacto do desenvolvimento tecnológico no ato médico. A medicina representa uma atividade de grande valor social para o bem estar humano, embora, nas últimas décadas, venha enfrentando uma quebra no vínculo de confiança entre médicos e pacientes, além de uma crise na identidade desse profissional que hoje enfrenta dificuldades para preservar sua autonomia, face ao mercado das novas tecnologias e estratégias de gestão. Nesse contexto, surgem novas questões a serem elaboradas e a serem respondidas por diferentes atores e áreas de conhecimento da sociedade que desejem contribuir com reflexões e propostas que façam frente aos problemas específicos de nosso tempo. O trabalho sugere, ainda, que noções como Vontade - no sentido arendtiano, ou como o Olhar atento - Josep Esquiról e como Habilidade artesanal - Richard Sennett, podem nos ajudar a compreender as incumbências de uma re-orientação ética, se quisermos construir um diálogo com a razão tecnocientífica em prol da liberdade humana.

Effects of current speed and turbidity on stationary light-trap catches of larval and juvenile fishes

Light traps are one of a number of different gears used to sample pelagic larval and juvenile fishes. In contrast to conventional towed nets, light traps primarily collect larger size classes, including settlement-size larvae (Choat et al., 1993; Hickford and Schiel, 1999 ; Hernandez and Shaw, 2003), and, therefore, have become important tools for discerning recruitment dynamics (Sponaugle and Cowen, 1996; Wilson, 2001). The relative ease with which multiple synoptic light trap samples can be taken means that larval distribution patterns can be mapped with greater spatial resolution (Doherty, 1987). Light traps are also useful for sampling shallow or structurally complex habitats where towed nets are ineffective or prohibited (Gregory and Powles, 1985; Brogan, 1994; Hernandez and Shaw, 2003).