Crack measurements in structural concrete with D.I.C. system and validation of a tensile constitutive law

Compared with other mature engineering disciplines, fracture mechanics of concrete is still a developing field and very important for structures like bridges subject to dynamic loading. An historical point of view of what done in the field is provided and then the project is presented. The project presents an application of the Digital Image Correlation (DIC) technique for the detection of cracks at the surface of concrete prisms (500mmx100mmx100mm) subject to flexural loading conditions (Four Point Bending test). The technique provide displacement measurements of the region of interest and from this displacement field information about crack mouth opening (CMOD) are obtained and related to the applied load. The evolution of the fracture process is shown through graphs and graphical maps of the displacement at some step of the loading process. The study shows that it is possible with the DIC system to detect the appearance and evolution of cracks, even before the cracks become visually detectable.

p300/CBP tyrosine phosphorylation in response to dna damage activated by c-Abl tyrosine kinase

The nuclear signaling that is triggered in response to DNA damage entails the recruitment and assembly of repair proteins and the induction of genes involved in the activation of cell cycle checkpoint, apoptosis or senescence. The extensive changes in chromatin structure underlying these processes suggest that chromatin-modifying enzymes could be relevant targets of DNA damage-activated signaling. The acetyltransferases p300 and CBP participate in DNA damage-activated responses, including local histone hyperacetylation, cell cycle regulation, and co-activation of DNA damage activated proteins, such as p53, p73 and BRCA1. However, the link between DNA damage and p300/CBP activation has not been identified.We have detected p300 tyrosine phosphorylation in response to DNA damage. We show that the DNA damage-activated cAbl tyrosine kinase enters the nuclei of cells exposed to genotoxic agents and phosphorylates p300 on a tyrosine residue within the bromodomain that is conserved in p300, CBP and many other bromodomain-containing proteins. Antibodies against tyrosine phosphorylated p300/CBP show a DNA damage-inducible nuclear staining, suggesting that p300 tyrosine phosphorylation is an event linking DNA damage and chromatin modifications.

Synthese, n.c.a. 18F-Markierung und Evaluierung von Antagonisten der Strychnin-unempfindlichen-Glycinbindungsstelle auf Basis der 4-Amino-5,7-Dichlor-1,2,3,4-Tetrahydro-Chinolin-2-Carbonsäure

ZUSAMMENFASSUNGDer glutamaterge N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA) ist ein wichtiger ionotroper Rezeptor, der die exzitatorische synaptische Transmission im zentralen Nervensystem von Säugetieren vermittelt. Der NMDA-Rezeptor nimmt unter den Glutamatrezeptoren dabei eine Sonderstellung ein, da er mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson, dem Morbus Huntington, dem Morbus Alzheimer, der Schizophrenie und der Epilepsie in Zusammenhang gebracht wird. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung geeigneter 18F-markierter NMDA-Rezeptorliganden zur nicht-invasiven Visualisierung des NMDA-Rezeptorkomplexes mittels der Positronenemissionstomographie.Die 19F-Analoga ADTC1, tADTC1 und tADTC3 - 5 und das nicht-fluorierte 12C-Analogon tADTC2 wurden synthetisiert und ihre in-vitro Affinität und Lipophilie bestimmt. Mit Ausnahme von ADTC1 und tADTC5 die mikromolare Affinitäten besitzen, haben die Liganden in [H-3]MDL-105,519 Rezeptorbindungsassays niedrige nanomolare Affinitäten für die Glycinbindungsstelle. Die Lipophilie der Verbindungen wurde mit drei verschiedenen Verfahren untersucht und ergab logD7,4-Werte von ungefähr 1 für cADTC1 und tADTC1 – 4, während tADTC5 mit einem logD7,4 von –1,15 eine sehr niedrige Lipophilie aufwies. Die Radiosynthesen der 18F-Liganden wurden hinsichtlich der Umsetzung der Markierungsvorläufer mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat oder [F-18]Fluorid untersucht und optimiert. Die höchsten radiochemischen Ausbeuten von ungefähr 90% wurden, unter Verwendung von NaOH als Hilfsbase, bei der 18F-Fluorethylierung von t[F-18]ADTC4 und t[F-18]ADTC5 mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat erzielt.

Previsione del comportamento dinamico e sismico di un edificio a tre piani in scala reale costituito da pareti sandwich in C.A. gettato in opera da provare su tavola vibrante

INDICE INTRODUZIONE 1 1. DESCRIZIONE DEL SISTEMA COSTRUTTIVO 5 1.1 I pannelli modulari 5 1.2 Le pareti tozze in cemento armato gettate in opera realizzate con la tecnologia del pannello di supporto in polistirene 5 1.3 La connessione tra le pareti e la fondazione 6 1.4 Le connessioni tra pareti ortogonali 7 1.5 Le connessioni tra pareti e solai 7 1.6 Il sistema strutturale così ottenuto e le sue caratteristiche salienti 8 2. RICERCA BIBLIOGRAFICA 11 2.1 Pareti tozze e pareti snelle 11 2.2 Il comportamento scatolare 13 2.3 I muri sandwich 14 2.4 Il “ferro-cemento” 15 3. DATI DI PARTENZA 19 3.1 Schema geometrico - architettonico definitivo 19 3.2 Abaco delle sezioni e delle armature 21 3.3 Materiali e resistenze 22 3.4 Valutazione del momento di inerzia delle pareti estese debolmente armate 23 3.4.1 Generalità 23 3.4.2 Caratteristiche degli elementi provati 23 3.4.3 Formulazioni analitiche 23 3.4.4 Considerazioni sulla deformabilità dei pannelli debolmente armati 24 3.4.5 Confronto tra rigidezze sperimentali e rigidezze valutate analiticamente 26 3.4.6 Stima di un modulo elastico equivalente 26 4. ANALISI DEI CARICHI 29 4.1 Stima dei carichi di progetto della struttura 29 4.1.1 Stima dei pesi di piano 30 4.1.2 Tabella riassuntiva dei pesi di piano 31 4.2 Analisi dei carichi da applicare in fase di prova 32 4.2.1 Pesi di piano 34 4.2.2 Tabella riassuntiva dei pesi di piano 35 4.3 Pesi della struttura 36 4.3.1 Ripartizione del carico sulle pareti parallele e ortogonali 36 5. DESCRIZIONE DEL MODELLO AGLI ELEMENTI FINITI 37 5.1 Caratteristiche di modellazione 37 5.2 Caratteristiche geometriche del modello 38 5.3 Analisi dei carichi 41 5.4 Modello con shell costituite da un solo layer 43 5.4.1 Modellazione dei solai 43 5.4.2 Modellazione delle pareti 44 5.4.3 Descrizione delle caratteristiche dei materiali 46 5.4.3.1 Comportamento lineare dei materiali 46 6. ANALISI DEL COMPORTAMENTO STATICO DELLA STRUTTURA 49 6.1 Azioni statiche 49 6.2 Analisi statica 49 7. ANALISI DEL COMPORTAMENTO DINAMICO DELLA STRUTTURA 51 7.1 Determinazione del periodo proprio della struttura con il modello FEM 51 7.1.1 Modi di vibrare corrispondenti al modello con solai e pareti costituiti da elementi shell 51 7.1.1.1 Modi di vibrare con modulo pari a E 51 7.1.1.2 Modi di vibrare con modulo pari a 0,5E 51 7.1.1.3 Modi di vibrare con modulo pari a 0,1E 51 7.1.2 Modi di vibrare corrispondenti al modello con solai infinitamente rigidi e pareti costituite da elementi shell 52 7.1.2.1 Modi di vibrare con modulo pari a E 52 7.1.2.2 Modi di vibrare con modulo pari a 0,5E 52 7.1.2.3 Modi di vibrare con modulo pari a 0,1E: 52 7.1.3 Modi di vibrare corrispondenti al modello con solai irrigiditi con bielle e pareti costituite da elementi shell 53 7.1.3.1 Modi di vibrare con modulo pari a E 53 7.1.3.2 Modi di vibrare con modulo pari a 0,5E 53 7.1.3.3 Modi di vibrare con modulo pari a 0,1E 53 7.2 Calcolo del periodo proprio della struttura assimilandola ad un oscillatore semplice 59 7.2.1 Analisi svolta assumendo l’azione del sisma in ingresso in direzione X-X 59 7.2.1.1 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 300000 Kg/cm2 59 7.2.1.1.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari ad E 59 7.2.1.1.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari ad E 61 7.2.1.1.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 63 7.2.1.1.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 66 7.2.1.2 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 150000 Kg/cm2 69 7.2.1.2.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,5E 69 7.2.1.2.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari a 0,5E 71 7.2.1.2.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,5 E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 73 7.2.1.2.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,5 E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 76 7.2.1.3 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 30000 Kg/cm2 79 7.2.1.3.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,1E 79 7.2.1.3.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari a 0,1E 81 7.2.1.3.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 83 7.2.1.3.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 86 7.2.2 Analisi svolta assumendo l’azione del sisma in ingresso in direzione Y-Y 89 7.2.2.1 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 300000 Kg/cm2 89 7.2.2.1.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari ad E 89 7.2.2.1.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari ad E 91 7.2.2.1.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 93 7.2.2.1.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 98 7.2.2.1.5 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari ad E 103 7.2.2.1.6 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari ad E 105 7.2.2.1.7 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 107 7.2.2.1.8 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari ad E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 112 7.2.2.2 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 150000 Kg/cm2 117 7.2.2.2.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,5E 117 7.2.2.2.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari a 0,5E 119 7.2.2.2.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,5 E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 121 7.2.2.2.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,5 E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 126 7.2.2.2.5 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,5 E 131 7.2.2.2.6 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari ad E 133 7.2.2.2.7 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,5E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 135 7.2.2.2.8 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,5E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 140 7.2.2.3 Analisi svolta assumendo il modulo elastico E pari a 30000 Kg/cm2 145 7.2.2.3.1 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,1E 145 7.2.2.3.2 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari a 0,1E 147 7.2.2.3.3 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 149 7.2.2.3.4 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 154 7.2.2.3.5 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H e modulo elastico assunto pari a 0,1 E 159 7.2.2.3.6 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H e modulo elastico assunto pari ad E 161 7.2.2.3.7 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 2/3 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 163 7.2.2.3.8 Determinazione del periodo proprio della struttura considerando la massa complessiva concentrata a 1/2 H, modulo elastico assunto pari a 0,1E, e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari” delle pareti parallele all’azione del sisma 168 7.3 Calcolo del periodo proprio della struttura approssimato utilizzando espressioni analitiche 174 7.3.1 Approssimazione della struttura ad una mensola incastrata di peso Q=ql avente un peso P gravante all’estremo libero 174 7.3.1.1 Riferimenti teorici: sostituzione di masse distribuite con masse concentrate 174 7.3.1.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 177 7.3.1.3 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 179 7.3.2 Approssimazione della struttura ad una mensola incastrata alla base, di peso Q=ql, avente un peso P gravante all’estremo libero e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari”delle pareti parallele all’azione del sisma 181 7.3.2.1 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 181 7.3.2.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 186 7.3.3 Approssimazione della struttura ad un portale avente peso Qp = peso di un piedritto, Qt=peso del traverso e un peso P gravante sul traverso medesimo 191 7.3.3.1 Riferimenti teorici: sostituzione di masse distribuite con masse concentrate 191 7.3.3.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo ellastico E=300000 kg/cm2 192 7.3.3.3 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo ellastico E=30000 kg/cm2 194 7.3.4 Approssimazione della struttura ad un portale di peso Qp = peso di un piedritto, Qt=peso del traverso e avente un peso P gravante sul traverso medesimo e struttura resistente costituita dai soli “maschi murari”delle pareti parallele all’azione del sisma 196 7.3.4.1 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 196 7.3.4.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 201 7.3.5 Approssimazione della struttura ad una mensola incastrata di peso Q=ql avente le masse m1,m2....mn concentrate nei punti 1,2….n 206 7.3.5.1 Riferimenti teorici: metodo approssimato 206 7.3.5.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 207 7.3.5.3 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 209 7.3.6 Approssimazione della struttura ad un telaio deformabile con tavi infinitamente rigide 211 7.3.6.1 Riferimenti teorici: vibrazioni dei telai 211 7.3.6.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 212 7.3.6.3 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 215 7.3.7 Approssimazione della struttura ad una mensola incastrata di peso Q=ql avente masse m1,m2....mn concentrate nei punti 1,2….n e studiata come un sistema continuo 218 7.3.7.1 Riferimenti teorici: metodo energetico; Masse ripartite e concentrate; Formula di Dunkerley 218 7.3.7.1.1 Il metodo energetico 218 7.3.7.1.2 Masse ripartite e concentrate. Formula di Dunkerley 219 7.3.7.2 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=300000 kg/cm2 221 7.3.7.3 Applicazione allo specifico caso di studio in esame con modulo elastico E=30000 kg/cm2 226 7.4 Calcolo del periodo della struttura approssimato mediante telaio equivalente 232 7.4.1 Dati geometrici relativi al telaio equivalente e determinazione dei carichi agenti su di esso 232 7.4.1.1 Determinazione del periodo proprio della struttura assumendo diversi valori del modulo elastico E 233 7.5 Conclusioni 234 7.5.1 Comparazione dei risultati relativi alla schematizzazione dell’edificio con una struttura ad un grado di libertà 234 7.5.2 Comparazione dei risultati relativi alla schematizzazione dell’edificio con una struttura a più gradi di libertà e a sistema continuo 236 8. ANALISI DEL COMPORTAMENTO SISMICO DELLA STRUTTURA 239 8.1 Modello con shell costituite da un solo layer 239 8.1.1 Analisi dinamica modale con spettro di risposta avente un valore di PGA pari a 0,1g 239 8.1.1.1 Generalità 239 8.1.1.2 Sollecitazioni e tensioni sulla sezione di base 242 8.1.1.2.1 Combinazione di carico ”Carichi verticali più Spettro di Risposta scalato ad un valore di PGA pari a 0,1g” 242 8.1.1.2.2 Combinazione di carico ”Spettro di Risposta scalato ad un valore di 0,1g di PGA” 245 8.1.1.3 Spostamenti di piano 248 8.1.1.4 Accelerazioni di piano 248 8.1.2 Analisi Time-History lineare con accelerogramma caratterizzato da un valore di PGA pari a 0,1g 249 8.1.2.1 Generalità 249 8.1.2.2 Sollecitazioni e tensioni sulla sezione di base 251 8.1.2.2.1 Combinazione di carico ” Carichi verticali più Accelerogramma agente in direzione Ye avente una PGA pari a 0,1g” 251 8.1.2.2.2 Combinazione di carico ” Accelerogramma agente in direzione Y avente un valore di PGA pari a 0,1g ” 254 8.1.2.3 Spostamenti di piano assoluti 257 8.1.2.4 Spostamenti di piano relativi 260 8.1.2.5 Accelerazioni di piano assolute 262 8.1.3 Analisi dinamica modale con spettro di risposta avente un valore di PGA pari a 0,3g 264 8.1.3.1 Generalità 264 8.1.3.2 Sollecitazioni e tensioni sulla sezione di base 265 8.1.

Structural and functional characterization of Group B Streptococcus class C sortases

In Group B Streptococcus (GBS) three structurally distinct types of pili have been discovered as potential virulence factors and vaccine candidates. The pilus-forming proteins are assembled into high-molecular weight polymers via a transpeptidation mechanism mediated by specific class C sortases. Using a multidisciplinary approach including bioinformatics, structural and biochemical studies and in vivo mutagenesis we performed a broad characterization of GBS sortase C. The high resolution X-ray structure of the enzymes revealed that the active site, located into the β-barrel core of the enzyme, is made of the catalytic triad His157-Cys219-Arg228 and covered by a loop, known as the “lid”. We show that the catalytic triad and the predicted N- and C-terminal trans-membrane regions are required for the enzyme activity. Interestingly, by in vivo complementation mutagenesis studies we found that the deletion of the entire lid loop or mutations in specific lid key residues had no effect on catalytic activity of the enzyme. In addition, kinetic characterizations of recombinant enzymes indicate that the lid mutants can still recognize and cleave the substrate-mimicking peptide at least as well as the wild type protein.

Serum anti-interferon alpha antibodies in chronic hepatitis C patients treated with pegylated interferon alpha containing therapy

The development of anti-IFNα antibodies is an occurrence described in chronic hepatitis C patients during treatment with Interferonα/PEG-Interferonα. However, its relevance, especially in difficult-to treat patients, has not been defined. Methods: We retrospectively measured the serum levels of anti-IFNα antibodies (baseline and week 12) and IFNα levels (week 12) by ELISA in 76 previous non-responders, and in 14 naive patients treated with Pegylated-IFNα and Ribavirin. A group of 57 healthy donors (HD) was also assessed as control. Positivity to anti-IFNα antibodies was established on the values of HD. Results: Baseline anti-IFNα antibodies were detected in 15.5% of patients and in 7% of HD, with significantly higher concentrations in patients than HD (181.5±389.9 vs 95.9±143.0 ng mL−1, p=0.0023). All positive patients were IFNα-experienced. At week 12, the prevalence of positivity increased to 22.3 and 28.5% in experienced and naïve patients, respectively, and the levels of anti-IFNα antibodies did not differ between the two groups (391±792.3 vs 384.7±662.6 ng mL−1, respectively). IFNα concentrations were significantly lower in antibody-positive patients than in antibody-negatives (988.2±1402 vs 3462±830.8 pg mL−1, p≤0.0001) and the levels of antibodies and IFNα were inversely correlated (r=-0.405, p=0.0001). The antibody-positive population clustered in null responders (67%) and 19/21 patients (90%) did not achieve SVR. Conclusions: The development of anti-IFNα antibodies is a non-negligible occurrence in patients treated with PEG-IFNα, is stable over time, and has a relevant clinical impact when associated with low levels of circulating PEG-IFNα. It should be considered in patients undergoing treatments including PEG-IFNα.

Functional Imaging of Pheochromocytoma with Ga-DOTATOC and C-HED in a Genetically Defined Rat Model of Multiple Endocrine Neoplasia

Rats affected by the MENX multitumor syndrome develop pheochromocytoma (100%). Pheochromocytomas are uncommon tumors and animal models are scarce, hence the interest in MENX rats to identify and preclinically evaluate novel targeted therapies. A prerequisite for such studies is a sensitive and noninvasive detection of MENXassociated pheochromocytoma. We performed positron emission tomography (PET) to determine whether rat pheochromocytomas are detected by tracers used in clinical practice, such as 68Ga-DOTATOC (somatostatin analogue) or (11)C-Hydroxyephedrine (HED), a norepinephrine analogue. We analyzed four affected and three unaffected rats. The PET scan findings were correlated to histopathology and immunophenotype of the tumors, their proliferative index, and the expression of genes coding for somatostatin receptors or the norepinephrine transporter. We observed that mean 68Ga-DOTATOC standard uptake value (SUV) in adrenals of affected animals was 23.3 ± 3.9, significantly higher than in control rats (15.4 ± 7.9; P = .03). The increase in mean tumor-to-liver ratio of (11)C-HED in the MENX-affected animals (1.6 ± 0.5) compared to controls (0.7 ± 0.1) was even more significant (P = .0016). In a unique animal model, functional imaging depicting two pathways important in pheochromocytoma biology discriminated affected animals from controls, thus providing the basis for future preclinical work with MENX rats.

A genetic validation study reveals a role of vitamin D metabolism in the response to interferon-alfa-based therapy of chronic hepatitis C

Background To perform a comprehensive study on the relationship between vitamin D metabolism and the response to interferon-α-based therapy of chronic hepatitis C. Methodology/Principal Findings Associations between a functionally relevant polymorphism in the gene encoding the vitamin D 1α-hydroxylase (CYP27B1-1260 rs10877012) and the response to treatment with pegylated interferon-α (PEG-IFN-α) and ribavirin were determined in 701 patients with chronic hepatitis C. In addition, associations between serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D3 (25[OH]D3) and treatment outcome were analysed. CYP27B1-1260 rs10877012 was found to be an independent predictor of sustained virologic response (SVR) in patients with poor-response IL28B genotypes (15% difference in SVR for rs10877012 genotype AA vs. CC, p = 0.02, OR = 1.52, 95% CI = 1.061–2.188), but not in patients with favourable IL28B genotype. Patients with chronic hepatitis C showed a high prevalence of vitamin D insufficiency (25[OH]D3<20 ng/mL) during all seasons, but 25(OH)D3 serum levels were not associated with treatment outcome. Conclusions/Significance Our study suggests a role of bioactive vitamin D (1,25[OH]2D3, calcitriol) in the response to treatment of chronic hepatitis C. However, serum concentration of the calcitriol precursor 25(OH)D3 is not a suitable predictor of treatment outcome.

ATRA resolves the differentiation block in t(15;17) acute myeloid leukemia by restoring PU.1 expression

Tightly regulated expression of the transcription factor PU.1 is crucial for normal hematopoiesis. PU.1 knockdown mice develop acute myeloid leukemia (AML), and PU.1 mutations have been observed in some populations of patients with AML. Here we found that conditional expression of promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor alpha (PML-RARA), the protein encoded by the t(15;17) translocation found in acute promyelocytic leukemia (APL), suppressed PU.1 expression, while treatment of APL cell lines and primary cells with all-trans retinoic acid (ATRA) restored PU.1 expression and induced neutrophil differentiation. ATRA-induced activation was mediated by a region in the PU.1 promoter to which CEBPB and OCT-1 binding were induced. Finally, conditional expression of PU.1 in human APL cells was sufficient to trigger neutrophil differentiation, whereas reduction of PU.1 by small interfering RNA (siRNA) blocked ATRA-induced neutrophil differentiation. This is the first report to show that PU.1 is suppressed in acute promyelocytic leukemia, and that ATRA restores PU.1 expression in cells harboring t(15;17).

Prolonged amelioration of acute lung allograft rejection by overexpression of human interleukin-10 under control of a long acting ubiquitin C promoter in rats

BACKGROUND: The prolonged effect of electroporation-mediated human interleukin-10 (hIL-10) overexpression in skeletal muscle under the control of the constitutional polyubiquitin C promoter (pUb hIL-10) on rat lung allograft rejection was evaluated. METHODS: Left lung allotransplantation was performed from Brown-Norway to Fischer-F344 rats. Either 2.5 mug pCIK hIL-10 (hIL-10/cytomegalovirus early promoter enhancer) alone (Group I/sacrifice Day 5 and II/sacrifice Day 10) or in combination with 2.5 mug pUb hIL-10 (hIL-10/UbC promoter; Group III/sacrifice Day 10) were injected into the tibialis anterior muscle of the recipient, followed by electroporation 24 hours before transplantation. Animals in Control Groups IV and V without gene transfer were euthanized on Day 5 and 10, respectively. All animals received a daily non-therapeutic dose of cyclosporine A (2.5 mg/kg). RESULTS: In Control Group IV, complete rejection (median A3B3) was noted on Day 5 with a Pao(2) of 43 +/- 9 mm Hg. In recipients of Control Group V, measurement of gas exchange on Day 10 and rejection grading was impossible because of complete destruction of the allograft. Group I animals on Day 5 (233 +/- 123 mm Hg; p = 0.02 vs Group IV) and Group II animals on Day 10 (150 +/- 139 mm Hg; p = 0.15 vs Group IV) demonstrated improved graft function. Graft function in Group III was further improved on Day 10 (299 +/- 123 mm Hg; p = 0.002 vs Group IV; p = 0.05 vs Group II; p = 0.36 vs Group I). Rejection was significantly reduced in Group III (median, A2B2) compared with Group II (median, A4B3; p < 0.05). CONCLUSIONS: Interleukin-10 overexpression under control of the constitutive ubiquitin C promoter ameliorates acute rejection and preserves lung graft function for a prolonged time.

Apolipoprotein B as a long-term predictor of mortality in type 1 diabetes mellitus: a 15-year follow up

To evaluate the association of apolipoprotein B (apo B) with mortality due to all causes, to cardiac disease and to ischaemic heart disease (IHD) in subjects with type 1 diabetes mellitus.