Optimisation et évaluation d’un nouveau test PAMPA amélioré pour la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments.

Ce mémoire rapporte l’optimisation et l’évaluation d’une nouvelle version du test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) appelée Néo-PAMPA. Ce test qui permet la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments consiste en l’utilisation d’une membrane modèle de la paroi intestinale composée d’une bicouche lipidique déposée sur un coussin de polydopamine recouvrant un filtre poreux. En effet, nous nous sommes intéressés lors de ce projet à la mise en place d’une membrane artificielle qui serait plus représentative de la paroi intestinale humaine. Nous avons pu déterminer, suite à une étude comparative des propriétés de huit médicaments ainsi que les coefficients de perméabilité obtenus, que les filtres en polycarbonate présentaient le meilleur choix de support solide pour la membrane. Nous avons également vérifié la déposition du coussin de polydopamine qui apporte le caractère fluide à la bicouche lipidique. Les résultats des tests de perméabilité ont démontré que le coussin de polymère n’obstrue pas les pores du filtre après un dépôt de 4h. Nous avons par la suite étudié la déposition de la bicouche lipidique sur le filtre recouvert de polydopamine. Pour ce faire, deux méthodes de préparation de liposomes ainsi que plusieurs tailles de liposomes ont été testées. Aussi, la composition en phospholipides a été sujette à plusieurs changements. Tous ces travaux d’optimisation ont permis d’aboutir à des liposomes préparés selon la méthode du « film lipidique » à partir d’un mélange de dioléoylphosphatidylcholine (DOPC) et de cholestérol. Une dernière étape d’optimisation de la déposition de la bicouche reste à améliorer. Enfin, le test standard Caco-2, qui consiste à évaluer la perméabilité des médicaments à travers une monocouche de cellules cancéreuses du colon humain, a été implémenté avec succès dans le but de comparer des données de perméabilité avec un test de référence.

Essays on bootstrap in econometrics

Ma thèse est composée de trois essais sur l'inférence par le bootstrap à la fois dans les modèles de données de panel et les modèles à grands nombres de variables instrumentales #VI# dont un grand nombre peut être faible. La théorie asymptotique n'étant pas toujours une bonne approximation de la distribution d'échantillonnage des estimateurs et statistiques de tests, je considère le bootstrap comme une alternative. Ces essais tentent d'étudier la validité asymptotique des procédures bootstrap existantes et quand invalides, proposent de nouvelles méthodes bootstrap valides. Le premier chapitre #co-écrit avec Sílvia Gonçalves# étudie la validité du bootstrap pour l'inférence dans un modèle de panel de données linéaire, dynamique et stationnaire à effets fixes. Nous considérons trois méthodes bootstrap: le recursive-design bootstrap, le fixed-design bootstrap et le pairs bootstrap. Ces méthodes sont des généralisations naturelles au contexte des panels des méthodes bootstrap considérées par Gonçalves et Kilian #2004# dans les modèles autorégressifs en séries temporelles. Nous montrons que l'estimateur MCO obtenu par le recursive-design bootstrap contient un terme intégré qui imite le biais de l'estimateur original. Ceci est en contraste avec le fixed-design bootstrap et le pairs bootstrap dont les distributions sont incorrectement centrées à zéro. Cependant, le recursive-design bootstrap et le pairs bootstrap sont asymptotiquement valides quand ils sont appliqués à l'estimateur corrigé du biais, contrairement au fixed-design bootstrap. Dans les simulations, le recursive-design bootstrap est la méthode qui produit les meilleurs résultats. Le deuxième chapitre étend les résultats du pairs bootstrap aux modèles de panel non linéaires dynamiques avec des effets fixes. Ces modèles sont souvent estimés par l'estimateur du maximum de vraisemblance #EMV# qui souffre également d'un biais. Récemment, Dhaene et Johmans #2014# ont proposé la méthode d'estimation split-jackknife. Bien que ces estimateurs ont des approximations asymptotiques normales centrées sur le vrai paramètre, de sérieuses distorsions demeurent à échantillons finis. Dhaene et Johmans #2014# ont proposé le pairs bootstrap comme alternative dans ce contexte sans aucune justification théorique. Pour combler cette lacune, je montre que cette méthode est asymptotiquement valide lorsqu'elle est utilisée pour estimer la distribution de l'estimateur split-jackknife bien qu'incapable d'estimer la distribution de l'EMV. Des simulations Monte Carlo montrent que les intervalles de confiance bootstrap basés sur l'estimateur split-jackknife aident grandement à réduire les distorsions liées à l'approximation normale en échantillons finis. En outre, j'applique cette méthode bootstrap à un modèle de participation des femmes au marché du travail pour construire des intervalles de confiance valides. Dans le dernier chapitre #co-écrit avec Wenjie Wang#, nous étudions la validité asymptotique des procédures bootstrap pour les modèles à grands nombres de variables instrumentales #VI# dont un grand nombre peu être faible. Nous montrons analytiquement qu'un bootstrap standard basé sur les résidus et le bootstrap restreint et efficace #RE# de Davidson et MacKinnon #2008, 2010, 2014# ne peuvent pas estimer la distribution limite de l'estimateur du maximum de vraisemblance à information limitée #EMVIL#. La raison principale est qu'ils ne parviennent pas à bien imiter le paramètre qui caractérise l'intensité de l'identification dans l'échantillon. Par conséquent, nous proposons une méthode bootstrap modifiée qui estime de facon convergente cette distribution limite. Nos simulations montrent que la méthode bootstrap modifiée réduit considérablement les distorsions des tests asymptotiques de type Wald #$t$# dans les échantillons finis, en particulier lorsque le degré d'endogénéité est élevé.

Validation et conditionnement d'un test PAMPA amélioré pour l'évaluation de la perméabilité membranaire de médicaments.

Les tests PAMPA et les tests Caco-2 sont des essais in vitro de l’évaluation de la perméabilité intestinale des médicaments. Ils sont réalisés lors de la phase de découverte du médicament. Les tests PAMPA ne sont pas biologiquement représentatifs de la paroi intestinale, mais ils sont rapides et peu coûteux. Les tests Caco-2 nécessitent plus de 21 jours pour la culture cellulaire et des installations spécifiques sont requises. Ils sont constitués d’une monocouche d’entérocytes à confluence et donc plus biologiquement représentatifs. Il y a un besoin pour le développement d’un essai qui est biologiquement représentatif de la membrane intestinale humaine, rapide et peu coûteux. Le premier but de ce projet était de développer une méthode analytique qui permettrait l’évaluation simultanée de huit médicaments témoins utilisés pour la validation de l’essai de perméabilité. Le deuxième but de ce projet était donc d’améliorer la membrane des tests PAMPA pour proposer un nouveau test : le néoPAMPA. Contrairement au test PAMPA traditionnel, cette membrane est constituée de trois composantes : (1) un filtre poreux qui agit à titre de support, (2) un coussin polydopamine chargé négativement qui sert d’ancrage et qui assure la fluidité de la bicouche et (3) une bicouche lipidique formée par fusion de vésicules. Une méthode analytique HPLC-MS/MS a été validée selon les spécifications de la FDA et de la EMA. Cette méthode a permis de quantifier simultanément les huit médicaments standards utilisés pour le test néoPAMPA. Le test PAMPA traditionnel a été mis en place à titre d’essai control. Les coefficients de perméabilité mesurés pour les huit médicaments au travers de la membrane PAMPA comparaient favorablement aux résultats de la littérature. Les composantes de la membrane néoPAMPA ont été optimisées. Les conditions optimales retenues étaient les filtres de polycarbonate hydrophile ayant des pores de 15 nm, les plaques Costar 12 puits comme dispositif des tests de perméabilité, une bicouche lipidique composée de 70 % DOPC et de 30 % cholestérol cationique ainsi qu’une déposition des liposomes en présence de 150 mM NaCl suivi d’un équilibre d’1 h en présence d’une solution saturée en DOPC. Les stabilités de la cassette de médicaments et des liposomes sont insuffisantes pour le conditionnement commercial des membranes néoPAMPA. Les différentes optimisations réalisées ont permis d’améliorer la membrane néoPAMPA sans toutefois la rendre fonctionnelle. La membrane néoPAMPA n’est toujours pas en mesure de discriminer des molécules en fonction de leur perméabilité attendue.

Le défi de l’intégration de l’approche par compétences lors de la sélection : conception d’un test de jugement situationnel ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine

Introduction : L’approche par compétences est maintenant bien ancrée dans l’enseignement au niveau de la formation médicale postdoctorale. Dans ce contexte, un système de sélection également axé sur les compétences pourrait être avantageux. L’objectif principal de ce projet était de concevoir un TJS ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine interne (MI) et en médecine familiale (MF). Méthodologie : Des entrevues d’incidents critiques ont été réalisées auprès de résidents juniors en MI ou en MF afin de générer les items du TJS. Trois leaders de l’approche par compétences ont révisé le contenu du test. Les items ont été analysés pour identifier la compétence principale du rôle CanMEDS de collaborateur, le contexte ainsi que les membres de l’équipe interprofessionnelle représentés dans les vignettes. La clé de correction a été déterminée par un panel composé de 11 experts. Cinq méthodes de notation ont été comparées. Résultats : Sept entrevues ont été réalisées. Après révision, 33 items ont été conservés dans le TJS. Les compétences clés du rôle CanMEDS de collaborateur, les contextes et les divers membres de l’équipe interprofessionnelle étaient bien distribués au travers des items. La moyenne des scores des experts variait entre 43,4 et 75,6 % en fonction des différentes méthodes de notation. Le coefficient de corrélation de Pearson entre les cinq méthodes de notation variait entre 0,80 et 0,98. Conclusion : Ce projet démontre la possibilité de concevoir un TJS utilisant le cadre CanMEDS comme trame de fond pour l’élaboration de son contenu. Ce test, couplé à une approche globale de sélection basée sur les compétences, pourrait éventuellement améliorer le pouvoir prédictif du processus de sélection au niveau de la formation médicale postdoctorale.

From nonwetting to prewetting: The asymptotic behavior of 4He drops on alkali substrates

We investigate the spreading of 4He droplets on alkali-metal surfaces at zero temperature, within the frame of finite range density-functional theory. The equilibrium configurations of several 4HeN clusters and their asymptotic trend with increasing particle number N, which can be traced to the wetting behavior of the quantum fluid, are examined for nanoscopic droplets. We discuss the size effects inferring that the asymptotic properties of large droplets correspond to those of the prewetting film.

Code clones in program test sequence identification

Code clones are portions of source code which are similar to the original program code. The presence of code clones is considered as a bad feature of software as the maintenance of software becomes difficult due to the presence of code clones. Methods for code clone detection have gained immense significance in the last few years as they play a significant role in engineering applications such as analysis of program code, program understanding, plagiarism detection, error detection, code compaction and many more similar tasks. Despite of all these facts, several features of code clones if properly utilized can make software development process easier. In this work, we have pointed out such a feature of code clones which highlight the relevance of code clones in test sequence identification. Here program slicing is used in code clone detection. In addition, a classification of code clones is presented and the benefit of using program slicing in code clone detection is also mentioned in this work.

Test for basis-set errors in relativistic Dirac-Fock-Slater calculations with a numerical AO-DFS-basis

A fully relativistic four-component Dirac-Fock-Slater program for diatomics, with numerically given AO's as basis functions is presented. We discuss the problem of the errors due to the finite basis-set, and due to the influence of the negative energy solutions of the Dirac Hamiltonian. The negative continuum contributions are found to be very small.

Asymptotic model for shape resonance control of diatomics by intense non-resonant light

We derive a universal model for atom pairs interacting with non-resonant light via the polarizability anisotropy, based on the long range properties of the scattering. The corresponding dynamics can be obtained using a nodal line technique to solve the asymptotic Schrödinger equation. It consists of imposing physical boundary conditions at long range and vanishing the wavefunction at a position separating the inner zone and the asymptotic region. We show that nodal lines which depend on the intensity of the non-resonant light can satisfactorily account for the effect of the polarizability at short range. The approach allows to determine the resonance structure, energy, width, channel mixing and hybridization even for narrow resonances.

Asymptotic model for shape resonance control of diatomics by intense non-resonant light: universality in the single-channel approximation

Non-resonant light interacting with diatomics via the polarizability anisotropy couples different rotational states and may lead to strong hybridization of the motion. The modification of shape resonances and low-energy scattering states due to this interaction can be fully captured by an asymptotic model, based on the long-range properties of the scattering (Crubellier et al 2015 New J. Phys. 17 045020). Remarkably, the properties of the field-dressed shape resonances in this asymptotic multi-channel description are found to be approximately linear in the field intensity up to fairly large intensity. This suggests a perturbative single-channel approach to be sufficient to study the control of such resonances by the non-resonant field. The multi-channel results furthermore indicate the dependence on field intensity to present, at least approximately, universal characteristics. Here we combine the nodal line technique to solve the asymptotic Schrödinger equation with perturbation theory. Comparing our single channel results to those obtained with the full interaction potential, we find nodal lines depending only on the field-free scattering length of the diatom to yield an approximate but universal description of the field-dressed molecule, confirming universal behavior.

Estudio psicométrico del test de Bohem de Conceptos Básicos en la población asturiana.

Realizar un estudio de las propiedades psicométricas del test de Boehm de Conceptos Básicos (BTBC) a partir de las respuestas emitidas por escolares asturianos. 153 alumnos de Preescolar-1, 136 de Preescolar-2 y 205 de primero de EGB del Principado de Asturias, distribuidos en función del sexo y la clase social. Muestreo aleatorio estratificado con afijación proporcional dentro de la población escolar. Cálculo de los coeficientes de fiabilidad, validez e indices de dificultad y discriminación. Baremación de la prueba para la población asturiana. Para cada uno de los análisis se toma individualmente los tres grupos resultantes de los niveles escolares a los que pertenecen los sujetos de la muestra, pretendiendo con ello observar el comportamiento del test en cada grupo de edad. BTBC, WIPPSI, WIC y test de matrices progresivas de colores de Raven. Calificación académica en Lenguaje. La fiabilidad se calculó por tres métodos: dos mitades, alpha de Cronbach y zeta de Carmines. La validez se calculó por medio de correlaciones con otros tests y el análisis de componentes principales. Fiabilidad: para los dos grupos de Preescolar, los coeficientes son relativamente altos en todos los casos, produciéndose una baja significativa en el grupo de primero de EGB; también se observa que los resultados alcanzados son levemente inferiores a los aportados en el manual de la versión castellana. Validez: el test tiene una aceptable relación con las pruebas elegidas como criterio y con la calificación en lenguaje; se corrobora que el BTBC es un test multidimensional. Dificultad y discriminación: en la primera mitad los índices de dificultad son muy altos, de los que se derivan unos niveles de discriminación muy bajos para la mayor parte de los ítems; la segunda parte del test tiene unos índices de dificultad con valores más bajos y la discriminación mejora; al mismo tiempo, los resultados indican que los ítems aun cuando presentan una diferenciación en dificultad entre los correspondientes a la primera y segunda mitad, no mantienen un riguroso orden de dificultad creciente. Baremación: los datos obtenidos indican la necesidad de que se realice una unica baremación para todos los sujetos en los dos cursos de Preescolar y tres baremaciones, según los tres niveles de clase social, para el primer curso de EGB. En términos generales, se concluye que los valores obtenidos en los diferentes análisis caen dentro de niveles 'razonablemente' aceptables, no pudiendo olvidar nunca las especiales características de esta prueba.

Estudio sobre indicadores de validez del Reversal Test.

Comprobar la siguiente hipótesis: si ciertamente el Reversal es un test de madurez, sus resultados pueden constituir un índice predictivo del rendimiento en otras áreas. 740 alumnos de primero de EGB de centros de la región asturiana a través de un procedimiento aleatorio por conjuntos. La población se estratificó según: sexo, hábitat, régimen de enseñanza y asistencia o no de los alumnos a centros preescolares en el curso anterior. Para comprobar la hipótesis planteada, se relacionan los datos obtenidos en este test con los resultados de aquellos otros indicadores del rendimiento de los alumnos de primero de EGB: evaluación o exploración inicial de los alumnos efectuada por el docente al comenzar primero de EGB, los resultados del test de aptitudes cognoscitivas primaria I, y finalmente, la evaluación final al terminar el nivel de primero. Cuestionario 'ad hoc' con respuestas cerradas en escala y paramétrica, destinado a los docentes. Reversal y Test de aptitudes cognoscitivas primaria I. Calificación final en el área de Matemáticas, Lenguaje y global y calificaciones obtenidas por los alumnos en dos pruebas objetivas (Lenguaje y Matemáticas) expresamente preparadas con este fin. Análisis de las relaciones entre el reversal y las puntuaciones obtenidas en los demás indicadores. Cálculo de la validez de este test como instrumento predictivo a través de sus correlaciones con los demás indicadores utilizados.. Diferencias en función del nivel de maduración y el sexo: los alumnos clasificados con bajo nivel de maduración por el Reversal, obtienen las puntuaciones inferiores en todas las variables utilizadas; superioridad de las niñas respecto a los niños, aunque las diferencias no llegan a ser significativas. Interacción de variables en función del grado de madurez y el sexo: las correlaciones más elevadas se dan entre los índices de rendimiento y la madurez cognoscitiva evaluada por los docentes al comenzar el curso; se obtienen coeficientes diferentes con los diversos grupos entre rendimiento y test de aptitudes cognoscitivas, en los índices entre personalización y rendimiento se refleja claramente la influencia del nivel de maduración y el sexo. Relaciones entre el reversal y otros indicadores del rendimiento en función de la preescolarización: las correlaciones más altas se dan entre el Reversal y el Test de inteligencia primaria I; respecto al rendimiento de fin de curso los índices también son claramente representativos; los índices tienden a ser más bajos y desiguales en las relaciones entre el Reversal y la madurez cognoscitiva inicial evaluada por los docentes. Gran utilidad del Reversal como instrumento de diagnóstico y predicción. Se recomienda su utilización en los docentes por su facilidad de aplicación, valoración e interpretación. Este test permite obtener una información sobre el nivel de maduración del niño y 'pistas' de posibles anomalías o retrasos en las áreas perceptiva, espacial, etc..

Aplicación conjunta de la teoría clásica de respuesta al test y la teoría de respuesta al ítem para el diseño de protocolos de evaluación del rendimiento en el área de Matemáticas.

Diseñar y validar un protocolo de evaluación que sirva para estimar la competencia curricular en el área de matemáticas al final de la Educación Primaria o al inicio de la secundaria obligatoria. Es decir, lo que se pretende es construir un test de rendimiento en matemáticas que será baremado, tanto clásicamente como según la más moderna respuesta al ítem. 603 estudiantes de sexto de Educación Primaria en el Sector Educativo del Nalón (Asturias). Se trabaja con un error muestral muy pequeño (1,5 por ciento) y un nivel de confianza del 95 por ciento. Previamente a la aplicación del instrumento se realizó un estudio piloto con el fin de realizar una primera depuración de ítems para construir y validar estadísticamente una prueba que permitiera estimar el nivel curricular del alumnado en el área de matemáticas al final de la Educación Primaria. El trabajo se inicio con el análisis del currículo del área en tercer ciclo: decretos de mínimos y curricular de Educación Primaria. También se revisaron los documentos elaborados por el MEC, libros de texto de la principales editoriales y el material de refuerzo y recuperación disponible en el EOEP-Nalón (Asturias). Estas tareas sirven para diseñar la tabla de especificaciones de la prueba y construir un primera banco de ítems. Se diseña una matriz de especificaciones con un total de 46 entradas organizadas en dos ejes: a) Bloques de contenidos: numeración, operaciones, geometría, medidas y organización de la información; b) Capacidades matemáticas: conocimientos básicos, algoritmos, estrategias intermedias y resolución de problemas. El protocolo de evaluación implementado en la aplicación final consistió en una batería de 41 preguntas. A los 34 ítems seleccionados de la prueba piloto se unieron 7 más. El análisis de los resultados se llevo a cabo del programa SPSS V.8.0. Se calculan estadísticos de posición y dispersión, puntuaciones típicas y transformadas, ajuste a normalidad y descarte de diferencias entre los grupos de corte de la muestra. Buscando definir las características métricas se estiman los índices de fiabilidad y validez externa. a) La batería del estudio presenta buenos índices de fiabilidad, tanto en los coeficientes de test referidos a la norma, como al criterio; b) El valor del índice de fiabilidad es siempre una primera aproximación al estudio de unidimensionalidad de la escala. Un alfa superior a 0,86 parece indicar cierto grado de unidimensionalidad, lo que permitiría intentar el ajuste de los datos a algún modelo derivado de la Teoría de Respuesta al Ítem , y superar de esta forma los rudimentos de la Teoría Clásica de Respuesta a los Test; c) Se pueden establecer puntos de corte a partir del rendimiento en la prueba para identificar, tanto alumnos con dificultades en el área, como a posibles talentos matemáticos.

Quantifying rock fabrics: a test of autocorrelation of the spatial distribution of cristals

A novel test of spatial independence of the distribution of crystals or phases in rocks based on compositional statistics is introduced. It improves and generalizes the common joins-count statistics known from map analysis in geographic information systems. Assigning phases independently to objects in RD is modelled by a single-trial multinomial random function Z(x), where the probabilities of phases add to one and are explicitly modelled as compositions in the K-part simplex SK. Thus, apparent inconsistencies of the tests based on the conventional joins{count statistics and their possibly contradictory interpretations are avoided. In practical applications we assume that the probabilities of phases do not depend on the location but are identical everywhere in the domain of de nition. Thus, the model involves the sum of r independent identical multinomial distributed 1-trial random variables which is an r-trial multinomial distributed random variable. The probabilities of the distribution of the r counts can be considered as a composition in the Q-part simplex SQ. They span the so called Hardy-Weinberg manifold H that is proved to be a K-1-affine subspace of SQ. This is a generalisation of the well-known Hardy-Weinberg law of genetics. If the assignment of phases accounts for some kind of spatial dependence, then the r-trial probabilities do not remain on H. This suggests the use of the Aitchison distance between observed probabilities to H to test dependence. Moreover, when there is a spatial uctuation of the multinomial probabilities, the observed r-trial probabilities move on H. This shift can be used as to check for these uctuations. A practical procedure and an algorithm to perform the test have been developed. Some cases applied to simulated and real data are presented. Key words: Spatial distribution of crystals in rocks, spatial distribution of phases, joins-count statistics, multinomial distribution, Hardy-Weinberg law, Hardy-Weinberg manifold, Aitchison geometry