Inhibition Mechanism of Rat alpha(3)beta(4) Nicotinic Acetylcholine Receptor by the Alzheimer Therapeutic Tacrine

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) were studied in detail in the past regarding their interaction with therapeutic and drug addiction related compounds. Using fast kinetic whole-cell recording, we have now studied effects of tacrine, an agent used clinically to treat Alzheimer`s disease, on currents elicited by activation of rat alpha(3)beta(4) nAChR heterologously expressed in KX alpha(3)beta(4)R2 cells. Characterization of receptor activation by nicotine used as agonist revealed a K(d) of 23 +/- 0.2 mu M and 4.3 +/- 1.3 for the channel opening equilibrium constant, Phi(-1). Experiments were performed to investigate whether tacrine is able to activate the alpha(3)beta(4) nAChR. Tacrine did not activate whole-cell currents in KX alpha(3)beta(4)R2 cells but inhibited receptor activity at submicromolar concentration. Dose response curves obtained with increasing agonist or inhibitor concentration revealed competitive inhibition of nAChRs by tacrine, with an apparent inhibition constant, K(I), of 0.8 mu M. The increase of Phi(-1) in the presence of tacrine suggests that the drug stabilizes a nonconducting open channel form of the receptor. Binding studies with TCP and MK-801 ruled out tacrine binding to common allosteric sites of the receptor. Our study suggests a novel mechanism for action of tacrine on nAChRs besides inhibition of acetylcholine esterase.

The most severe parkinsonian patients are most improved with duodenal levodopa infusion

Objectives:To find variables correlated to improvement with intraduodenal levodopa/carbidopa infusion (Duodopa) in order to identify potential candidates for this treatment. Two clinical studies comparing Duodopa with oral treatments in patients with advanced Parkinson’s disease have shown significant improvement in percent on-time on a global treatment response scale (TRS) based on hourly and half-hourly clinical ratings and in median UPDRS scores.Methods:Data from study 1 comparing infusion with Sinemet CR (12 patients, Nyholm et al, Clin Neuropharmacol 2003; 26(3): 156-163) and study 2 comparing infusion with individually optimised conventional combination therapies (18 patients, Nyholm et al, Neurology, in press) were used. Measures of severity were defined as total UPDRS score and scores for sections II and III, percent functional on-time and mean squared error of ratings on the TRS and as mean of diary questions about mobility and satisfaction (only study 2). Absolute improvement was defined as difference in severity, and relative improvement was defined as percent absolute improvement/severity on oral treatment. Pearson correlation coefficients between measures of improvement and other variables were calculated.Results:Correlations (r2>0.28, p<0.05) between severity during oral treatment and absolute improvement on infusion were found for: Total UPDRS, UPDRS III and TRS ratings (studies 1 and 2) and for diary question 1 (mobility) and UPDRS II (study 2). Correlation to relative improvement was found for total UPDRS (study 2, r2=0.47). Figure 1 illustrates absolute improvement in total UPDRS vs. total UPDRS during oral treatment (study 2).Conclusion:Correlating different measures of severity and improvement revealed that patients with more severe symptoms were most improved and that the relation between severity and improvement was linear within the studied groups. The result, which was reproducible between two clinical studies, could be useful when deciding candidates for the treatment.

Analysis of response to enteral infusion of levodopa in patients with Parkinson's disease

Objective: We present a new evaluation of levodopa plasma concentrations and clinical effects during duodenal infusion of a levodopa/carbidopa gel (Duodopa ) in 12 patients with advanced Parkinson s disease (PD), from a study reported previously (Nyholm et al, Clin Neuropharmacol 2003; 26(3): 156-163). One objective was to investigate in what state of PD we can see the greatest benefits with infusion compared with corresponding oral treatment (Sinemet CR). Another objective was to identify fluctuating response to levodopa and correlate to variables related to disease progression. Methods: We have computed mean absolute error (MAE) and mean squared error (MSE) for the clinical rating from -3 (severe parkinsonism) to +3 (severe dyskinesia) as measures of the clinical state over the treatment periods of the study. Standard deviation (SD) of the rating was used as a measure of response fluctuations. Linear regression and visual inspection of graphs were used to estimate relationships between these measures and variables related to disease progression such as years on levodopa (YLD) or unified PD rating scale part II (UPDRS II).Results: We found that MAE for infusion had a strong linear correlation to YLD (r2=0.80) while the corresponding relation for oral treatment looked more sigmoid, particularly for the more advanced patients (YLD>18).

Performance Evaluation Of SMOS Soil Moisture Retrieval Parameters For Hydrological Application

Microwave remote sensing has high potential for soil moisture retrieval. However, the efficient retrieval of soil moisture depends on optimally choosing the soil moisture retrieval parameters. In this study first the initial evaluation of SMOS L2 product is performed and then four approaches regarding soil moisture retrieval from SMOS brightness temperature are reported. The radiative transfer equation based tau-omega rationale is used in this study for the soil moisture retrievals. The single channel algorithms (SCA) using H polarisation is implemented with modifications, which includes the effective temperatures simulated from ECMWF (downscaled using WRF-NOAH Land Surface Model (LSM)) and MODIS. The retrieved soil moisture is then utilized for soil moisture deficit (SMD) estimation using empirical relationships with Probability Distributed Model based SMD as a benchmark. The square of correlation during the calibration indicates a value of R2 =0.359 for approach 4 (WRF-NOAH LSM based LST with optimized roughness parameters) followed by the approach 2 (optimized roughness parameters and MODIS based LST) (R2 =0.293), approach 3 (WRF-NOAH LSM based LST with no optimization) (R2 =0.267) and approach 1(MODIS based LST with no optimization) (R2 =0.163). Similarly, during the validation a highest performance is reported by approach 4. The other approaches are also following a similar trend as calibration. All the performances are depicted through Taylor diagram which indicates that the H polarisation using ECMWF based LST is giving a better performance for SMD estimation than the original SMOS L2 products at a catchment scale.

Relação entre a cultura organizacional e os indicadores de desempenho econômico, ambiental, e social de sustentabilidade do triple bottom line (3BL): um estudo nas companhias de energia elétrica

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Administração da Universidade Municipal de São Caetano do Sul para obtenção do título de Doutora em Administração

Utilização da frutose-1, 6-Bisfosfato como um protetor celular na preservação de fígados para transplante

A solução de preservação da Universidade de Wisconsin (UW) é considerada a solução padrão para preservação de fígados, rins e pâncreas. A frutose-1,6-bisfosfato (FBP) é uma substância que apresenta efeito protetor do fígado contra injúrias provocadas por agentes químicos e ocorridas durante o período de isquemia-reperfusão. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da FBP na composição de soluções para preservação de fígados para transplante. Neste estudo experimental, a perfusão e a preservação dos fígados foram realizadas em cada grupo com as soluções de UW, UW contendo 10 mmol/L de FBP (UWM) e FBP 10 mmol/L (FBPS), respectivamente. Os fígados foram armazenados em um recipiente plástico contendo solução de preservação a 4oC por 24 horas. As mensurações bioquímicas de AST, ALT, LDH e TBARS foram realizadas em amostras das soluções de preservação nos tempos de 0, 12, 18 e 24 horas. A análise histológica foi realizada em fígados preservados por 24 horas. O grau de preservação observado com as soluções de UW e FBPS foi similar até 18 horas de armazenamento. A adição de 10 mmol/L de FBP à solução de UW provocou um aumento das injúrias ocorridas e uma pior preservação quando comparado ao grupo armazenado em UW. A FBP protegeu os fígados contra danos causados pelos radicais livres por tempos de preservação inferiores a 18 horas. Não houve diferença significativa entre os grupos na análise histológica dos fígados preservados no tempo de 24 horas. A FBP utilizada em solução foi eficaz na preservação de fígados, podendo ser um importante constituinte para outras formulações.

Efeitos da espacialização de propriedades físicas nas respostas hidrológicas da bacia do rio Ibirapuitã, Rio Grande do Sul

O objetivo desta tese consistiu em avaliar a influência da espacialização de propriedades físicas de bacias hidrográficas, relacionadas à topografia, ao uso do solo, à litologia e à tectônica, e os efeitos na resposta hidrológica. Tais elementos foram desagregados em unidades de resposta hidrológica através de uma estrutura vetorial, com base em técnicas de sensoriamento remoto e sistemas de informação geográfica, que facilitou a modelagem, contemplando os processos hidrológicos verticais e laterais envolvidos. Diferentes níveis de agregação e desagregação espacial alicerçaram a aplicação do hidrograma de Clark para a transformação de chuva em vazão com base nos valores da precipitação efetiva, a partir da utilização do método curva número - CN. A bacia hidrográfica do Rio Ibirapuitã, localizada no Estado do Rio Grande do Sul, Brasil, com área de 5.976 km2, constituiu o estudo de caso, cuja espacialização envolveu um pixel de um km e a utilização do conceito de hidrotopos. As características geológicas evidenciaram a incidência de rochas vulcânicas basálticas (72%), arenitos (24%) e siltito-folhelho (4%), e lineamentos tectônicos, espacializados sob a forma de freqüência, com ocorrência de 47% para a classe forte, 35% para a classe média, 12% para a classe muito forte e o restante 6 % para a classe fraca. A topografia evidenciou um relevo em que as cotas topográficas indicaram valores entre 70 e 230 m. O uso do solo é caracterizado por seis classes, com destaque para campos e pastagens que cobrem cerca de 60% da área, seguindo-se a cultura de arroz irrigado (27%) e matas (11%). Às simulações hidrológicas iniciadas com a influência da litologia, seguiram-se com a incorporação sucessiva dos efeitos da tectônica, da desagregação em duas sub-bacias, da desagregação em cinco sub-bacias. Os resultados obtidos pelas simulações hidrológicas e avaliados pelo coeficiente de eficiência R2 de Nash e Sutcliffe pelo erro médio absoluto (Mean Absolute Error – MAE) e pelos seus incrementos indicaram: a) que os efeitos da variabilidade espacial da litologia constituiu a influência mais significativa (R2 = 0,489, MAE = 0,32); b) que a tectônica foi o segundo fator em importância (R2 = 0,569, MAE = 0,25).; que a desagregação em duas sub-bacias foi a menos importante.(R2 = 0,582, MAE = 0,24); que a desagregação em cinco sub-bacias foi o terceiro fator mais importante (R2 = 0,725, MAE = 0,24).

Volatilidade implícita versus volatilidade estatística : uma avaliação para o mercado brasileiro a partir dos dados de opções e ações da Telemar S.A.

A partir de uma base de dados de ações da Telemar S.A., do período de 21/09/1998 a 21/10/2002, e de opções de 02/10/2000 a 21/10/2002, foi avaliado qual o previsor que prevê com maior precisão a volatilidade futura: o implícito ou o estatístico. A volatilidade implícita foi obtida por indução retroativa da fórmula de Black-Scholes. As previsões estatísticas da volatilidade foram obtidas pelos modelos de média móvel ponderada igualmente, modelo GARCH, EGARCH e FIGARCH. Os resultados das regressões do conteúdo de informação revelam que a volatilidade implícita ponderada possui substancial quantidade de informações sobre a volatilidade um passo à frente, pois apresenta o maior R2 ajustado de todas as regressões. Mesmo sendo eficiente, os testes indicam que ela é viesada. Porém, a estatística Wald revela que os modelos EGARCH e FIGARCH são previsores eficientes e não viesados da variação absoluta dos retornos da Telemar S.A. entre t e t + 1, apesar do R2 um pouco inferior a volatilidade implícita. Esse resultado a partir de parâmetros baseados em dados ex-post, de certo modo refuta a hipótese de que as opções possibilitam melhores informações aos participantes do mercado sobre as expectativas de risco ao longo do próximo dia Nas regressões do poder de previsão, que testam a habilidade da variável explicativa em prever a volatilidade ao longo do tempo de maturidade da opção, os resultados rejeitam a hipótese da volatilidade implícita ser um melhor previsor da volatilidade futura. Elas mostram que os coeficientes das volatilidades implícitas e incondicionais são estatisticamente insignificantes, além do R2 ajustado ser zero ou negativo. Isto, a princípio, conduz à rejeição da hipótese de que o mercado de opções é eficiente. Por outro lado, os resultados apresentados pelos modelos de volatilidade condicional revelam que o modelo EGARCH é capaz de explicar 60% da volatilidade futura. No teste de previsor eficiente e não viesado, a estatística Wald não rejeita esta hipótese para o modelo FIGARCH. Ou seja, um modelo que toma os dados ex-post consegue prever a volatilidade futura com maior precisão do que um modelo de natureza forward looking, como é o caso da volatilidade implícita. Desse modo, é melhor seguir a volatilidade estatística - expressa pelo modelo FIGARCH, para prever com maior precisão o comportamento futuro do mercado.

Polimorfismos de inserção/deleção do gene da ECA e K121Q do gene PC-1 em pacientes com Diabete Mellito tipo 1 normoalbuminúricos : estudo com 10 anos de acompanhamento

O objetivo deste estudo foi analisar o papel do polimorfismo de I/D do gene da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e o polimorfismo K121Q da PC-1 nas modificações das taxas de filtração glomerular (TFG), excreção urinária de albumina (EUA) e pressão arterial em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos (EUA<20μg/min) em um estudo com seguimento de 10,2 ± 2,0anos (6,5 a 13,3 anos). A EUA (imunoturbidimetria), TFG (técnica da injeção única de 51Cr-EDTA), HbA1c (cromatografia de troca iônica) e pressão arterial foram medidas no início do estudo e a intervalos de 1,7 ± 0,6 anos. O polimorfismo I/D e K121Q foram determinados através da PCR e restrição enzimática. Onze pacientes apresentaram o genótipo II, 13 o ID e 6 apresentaram o genótipo DD. Pacientes com o alelo D (ID/DD) desenvolveram mais freqüentemente hipertensão arterial e retinopatia diabética. Os 3 pacientes do estudo que desenvolveram nefropatia diabética apresentaram o alelo D. Nos pacientes ID/DD (n=19) ocorreu maior redução da TFG quando comparados com os pacientes II (n=11) (-0,39 ± 0,29 vs – 0,12 ± 0,37 ml/min/mês; P=0,035). A presença do alelo D, em análise de regressão múltipla linear (R2=0,15; F=4,92; P=0,035) foi o único fator associado à redução da TFG (-0,29 ± 0,34 ml/min/mês; P<0,05). Já o aumento da EUA (log EUA = 0,0275 ± 0,042 μg/min/mês; P=0,002) foi associado somente aos níveis iniciais de EUA (R2=0,17; F=5,72; P=0,024). Um aumento significativo (P<0,05) no desenvolvimento de hipertensão arterial e de novos casos de retinopatia diabética foi observado somente nos pacientes com os genótipos ID/DD. Vinte e dois pacientes apresentaram genótipo KK, 7 KQ e 1 apresentou genótipo QQ. Pacientes com os genótipos KQ/QQ apresentaram um aumento significativo (P=0,045) de novos casos de retinopatia diabética. Em conclusão a presença do alelo D nesta amostra de pacientes DM tipo 1 normoalbuminúricos e normotensos está associada com aumento na proporção de complicações microvasculares e hipertensão arterial.

Contribuição ao estudo das hepatectomias parciais com oclusão do fluxo sanguíneo aferente

O tratamento cirúrgico dos tumores hepáticos tem sido um grande desafio na história evolutiva da cirurgia. No passado, as altas taxas de morbidade e mortalidade limitavam sua aplicação como opção terapêutica. O refinamento da técnica de ressecção hepática está associado a menores índices de mortalidade e morbidade peri-operatória e, embora, a mortalidade tenha sido reduzida a menos de 10% nos serviços especializados, a morbidade ainda é bastante significativa, sendo que a hemorragia grave e a embolia aérea permanecem como complicações graves das hepatectomias. O controle da perda sanguínea é o objetivo primordial durante este tipo de cirurgia. As técnicas descritas, com a finalidade de conter a hemorragia transoperatória, são aquelas associadas à redução do fluxo sanguíneo ao fígado, seja através da oclusão vascular aferente ou manobra de Pringle por clampeamento do pedículo hepático, seja por exclusão vascular total do órgão. Hepatectomias parciais podem ser realizadas com pequeno sangramento e, mesmo quando associadas a períodos prolongados de isquemia tecidual, não foram identificadas lesões parenquimatosas ou falência hepática persistente. A redução na necessidade de reposição de sangue, no período peri-operatório, está associada a menor morbidade e à diminuição significativa na incidência de sepse abdominal. O objetivo deste estudo foi o de avaliar uma série de hepatectomias parciais com oclusão do fluxo sanguíneo aferente, em pacientes portadores de patologias benignas e neoplasias malignas. Foram analisadas 60 hepatectomias em 59 pacientes com oclusão do fluxo sanguíneo aferente quanto a possíveis fatores de risco para morbidade e mortalidade, bem como a relação entre o tempo de isquemia hepática e a variação das transaminases, tempo de protrombina e bilirrubinas, e destes, com a evolução pós-operatória. A prevalência de complicações pós-operatórias foi de 43,3% e a mortalidade de 6,7%. O fator de risco significativo para mortalidade foi tempo cirúrgico mais prolongado, quando comparado com os pacientes que não foram a óbito. Para a morbidade pós-operatória, foram identificados como fatores de risco a idade acima de 60 anos, cirurgia por neoplasia maligna, parênquima hepático anormal, ou seja, presença de cirrose, esteatose ou colestase, perda sanguínea necessitando reposição de mais de uma unidade de sangue e outros procedimentos cirúrgicos concomitantes. Na análise multivariada por regressão logística, estes fatores de risco foram reduzidos, apenas, para presença de cirrose, esteatose ou colestase. O tempo de isquemia não apresentou relação com a morbi-mortalidade pós-operatória. A variação das transaminases foram mais acentuadas nos casos com maior tempo de isquemia, porém, retornaram aos níveis pré-operatórios em, aproximadamente, uma semana. Não houve variação de tempo de protrombina e bilirrubinas quanto ao tempo de isquemia. A variação de AST e ALT não foram diferentes entre os pacientes com e sem morbidade pós-operatória.

Avaliação da sensibilidade de Raphidocelis subcapitata (Chlorococcales, Chlorophyta) ao sulfato de cobre e sulfato de zinco através de toxicidade crônica e determinação da densidade algal por espectrofotometria

Testes de toxicidade crônica, analisando a inibição de crescimento algáceo após 96 horas, foram realizados a fim de conhecer a sensibilidade de Raphidocelis subcapitata (conhecida como Selenastrum capricornutum), ao sulfato de cobre (CuSO4.5H2O) e do sulfato de zinco (ZnSO4.7H2O). A inibição do crescimento algal seguiu uma tendência exponencial negativa em função do aumento de concentração das duas substâncias, sendo descrita através das seguintes equações: y = 6257208,7. e-5,581.Cu; y = 7003223,1. e- 5,452.Zn; onde y é o número de células de R. subcapitata após 96 horas de exposição a diferentes concentrações de sulfato de cobre e sulfato de zinco, respectivamente. Valores de CE(I)50 demonstraram maior sensibilidade de R. subcapitata ao sulfato de cobre (CE(I)50;96h=0,154 mg.L-1) quando comparada com sulfato de zinco (CE(I)50;96h=0,215 mg.L-1). A densidade algácea foi determinada através de contagem celular e por técnica espectrofotométrica. Foi obtida uma curva de calibração para estimativa de densidade algácea correlacionando valores de absorbância e número de células por contagem, em 684 nm. A curva foi determinada através de um modelo empírico: y = 7,2578.10-8 . x1,0219 (n=130; r2=0,9998); onde y é a medida de absorbância e x é o número de células. A análise de resíduos demonstrou que a equação pode ser utilizada até a densidades de 5.000.000 de células e valores de absorbância até 0,5.

Tolerância da soja ao desfolhamento em função da redução do espaçamento entre fileiras

A redução do espaçamento entre fileiras, de 40 para 20 cm, resulta em fechamento mais rápido da área, aumentando a interceptação da radiação, índice de área foliar, taxa de crescimento da cultura e, como conseqüência, o rendimento. Nestas condições, poderia haver aumento da tolerância da soja ao desfolhamento. O objetivo do trabalho foi avaliar se a redução do espaçamento entre fileiras, em semeadura direta, influenciaria a tolerância da soja a perda de área fotossintética. O experimento foi conduzido na Estação Experimental Agronômica da UFRGS, em Eldorado do Sul, RS, em 2000/2001. O delineamento foi de blocos ao acaso, com quatro repetições, em parcelas sub-subdivididas. Os tratamentos foram desfolhamentos em três estádios de desenvolvimento (V9-nono nó, R2-florescimento pleno e R5-início do enchimento de grãos), dois espaçamentos entre fileiras (20 e 40 cm) e três níveis de desfolhamento (33, 67 e 100%) e uma testemunha. Foi utilizada a cultivar FT-Abyara (semi-tardia). O rendimento de grãos variou dependendo do tratamento aplicado. O desfolhamento no período vegetativo não reduziu o rendimento. Já no período reprodutivo os desfolhamentos resultaram em decréscimo do rendimento, sendo o estádio R5 o mais crítico, com perdas de até 82% do rendimento, em virtude da redução em todos os componentes do rendimento. O rendimento médio de grãos da testemunha, não desfolhada, no espaçamento de 20 cm (4134 kg/ha) foi 21% superior ao de 40 cm (3413 kg/ha) e manteve-se sempre superior, em todos os níveis de desfolhamento. O componente que mais influenciou o rendimento foi o número de legumes m-2, que foi sempre superior no espaçamento de 20 cm. Estes resultados indicam que para a cultivar testada, em semeadura direta e em ano com condição favorável a alto potencial de rendimento, a redução do espaçamento de 40 para 20 cm entre fileiras, proporciona aumento da tolerância ao desfolhamento.

Utilização de inteligência artificial (redes neurais artificiais) no gerenciamento de reprodutoras pesadas.

Uma atividade com a magnitude da avicultura, que usa equipamentos de última geração e serviços atualizados, é levada, na maioria dos casos, a tomar decisões que envolvem todos aspectos de produção, apoiada em critérios subjetivos. A presente tese objetivou estudar a utilização das redes neurais artificiais na estimação dos parâmetros de desempenho de matrizes pesadas, pertencentes a uma integração avícola sul-brasileira. Foram utilizados os registros de 11 lotes em recria, do período compreendido entre 09/11/97 a 10/01/99 e de 21 lotes em produção, do período compreendido entre 26/04/98 a 19/12/99, para a análise por redes neurais artificiais. Os dados utilizados corresponderam a 273 linhas de registros semanais, do período de recria e 689 linhas de registros semanais, do período de produção. Os modelos de redes neurais foram comparados e selecionados como melhores, baseados no coeficiente de determinação múltipla (R2), Quadrado Médio do Erro (QME), bem como pela análise de gráficos, plotando a predição da rede versus a predição menos o real (resíduo). Com esta tese foi possível explicar os parâmetros de desempenho de matrizes pesadas, através da utilização de redes neurais artificiais. A técnica permite a tomada de decisões por parte do corpo técnico, baseadas em critérios objetivos obtidos cientificamente. Além disso, este método permite simulações das conseqüências de tais decisões e fornece a percentagem de contribuição de cada variável no fenômeno em estudo.