Régulation de l’identité des membres postérieurs par le facteur de transcription à boîte T Tbx4

Bien que partageant une homologie structurelle évidente, les membres antérieurs (MA) sont toujours différents des membres postérieurs (MP). Ceci suggère l’existence d’un programme générique de formation d’un membre, un bauplan, qui doit être modulé de façon spécifique pour engendrer cette différence antéro-postérieure de l’identité. Nous avons donc voulu identifier les mécanismes déployés durant l’évolution pour permettre la mise en place de l’identité des membres. Le laboratoire avait précédemment caractérisé, chez les souris où le gène Pitx1 est inactivé, une transformation partielle des MP en MA couplée à une perte de croissance. Nous avons donc cherché à comprendre les mécanismes en aval de Pitx1 dans la détermination de l’identité postérieure. Notre démarche nous a permis d’identifier les gènes affectés par la perte de Pitx1 dans les MP, où nous avons confirmé une dérégulation de l’expression de Tbx4. Tbx4 et Tbx5 sont des candidats évidents pour déterminer l’identité, leur expression étant restreinte aux MP et MA, respectivement, mais leur implication dans ce processus était sujette à controverse. Nous avons donc évalué l’apport de Tbx4 en aval de Pitx1 dans les processus d’identité en restaurant son expression dans les MP des souris Pitx1-/-. Ce faisant, nous avons pu montrer que Tbx4 est capable de pallier la perte de Pitx1 dans le MP, en rétablissant à la fois les caractères d’identité postérieure et la croissance. En parallèle, nous avons montré que Tbx5 était capable de rétablir la croissance mais non l’identité des MP Pitx1-/-, démontrant ainsi de façon définitive une propriété propre à Tbx4 dans la détermination de l’identité des membres postérieure. La caractérisation de l’activité transcriptionnelle de Tbx4 et Tbx5 nous a permis de mettre en évidence un domaine activateur conservé mais aussi un domaine spécifique à Tbx4, répresseur de la transcription. Par ailleurs, une mutation faux-sens de TBX4 dans les patients atteints du syndrome coxo-podo-patellaire, TBX4Q531R, inactive le domaine répresseur, empêchant la compensation de l’identité mais non de la croissance des MP dépourvus de Pitx1, démontrant l’importance de cette fonction dans l’identité postérieure. La caractérisation de l’activité répressive de Tbx4, qui se manifeste seulement dans les membres postérieurs démontre l’importance de cette fonction dans l’identité postérieure. Nous avons aussi été en mesure d’identifier un corépresseur qui est suffisant pour supporter cette activité de Tbx4. Enfin, nous avons pu aussi démontrer l’activité transcriptionnelle d’un représentant du gène ancestral, présent chez Amphioxus, qui se comporte strictement comme un activateur et semble dépourvu du domaine répresseur. En somme, nous avons précisé le rôle de Tbx4 et Tbx5, ainsi que leur mécanisme, dans la détermination de l’identité des membres. Globalement, nos travaux permettent d’élaborer une théorie où une divergence d’activité transcriptionnelle de Tbx4 et Tbx5 est responsable de l’identité des membres et même entrevoir que cette divergence d’activité soit à la base de son apparition durant l’évolution.

Formulation interactive des requêtes pour l’analyse et la compréhension du code source

Nous proposons une approche basée sur la formulation interactive des requêtes. Notre approche sert à faciliter des tâches d’analyse et de compréhension du code source. Dans cette approche, l’analyste utilise un ensemble de filtres de base (linguistique, structurel, quantitatif, et filtre d’interactivité) pour définir des requêtes complexes. Ces requêtes sont construites à l’aide d’un processus interactif et itératif, où des filtres de base sont choisis et exécutés, et leurs résultats sont visualisés, changés et combinés en utilisant des opérateurs prédéfinis. Nous avons évalués notre approche par l’implantation des récentes contributions en détection de défauts de conception ainsi que la localisation de fonctionnalités dans le code. Nos résultats montrent que, en plus d’être générique, notre approche aide à la mise en œuvre des solutions existantes implémentées par des outils automatiques.

Des typologies mécaniques à l'expérience esthétique : fonctions et mutations du genre dans le jeu vidéo

Cette thèse examine en profondeur la nature et l’application du concept de genre en jeu vidéo. Elle se divise en trois parties. La première fait l’inventaire des théories des genres en littérature et en études cinématographiques. Les propriétés essentielles du genre comme concept sont identifiées : il s’agit d’une catégorisation intuitive et irraisonnée, de nature discursive, qui découle d’un consensus culturel commun plutôt que de systèmes théoriques, et qui repose sur les notions de tradition, d’innovation et d’hybridité. Dans la deuxième partie, ces constats sont appliqués au cas du genre vidéoludique. Quelques typologies sont décortiquées pour montrer l’impossibilité d’une classification autoritaire. Un modèle du développement des genres est avancé, lequel s’appuie sur trois modalités : l’imitation, la réitération et l’innovation. Par l’examen de l’histoire du genre du first-person shooter, la conception traditionnelle du genre vidéoludique basée sur des mécanismes formels est remplacée par une nouvelle définition centrée sur l’expérience du joueur. La troisième partie développe l’expérience comme concept théorique et la place au centre d’une nouvelle conception du genre, la pragmatique des effets génériques. Dans cette optique, tout objet est une suite d’amorces génériques, d’effets en puissance qui peuvent se réaliser pourvu que le joueur dispose des compétences génériques nécessaires pour les reconnaître. Cette nouvelle approche est démontrée à travers une étude approfondie d’un genre vidéoludique : le survival horror. Cette étude de cas témoigne de l’applicabilité plus large de la pragmatique des effets génériques, et de la récursivité des questions de genre entre le jeu vidéo, la littérature et le cinéma.

Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

Mémoire juive et espace urbain dans Dora Bruder et La Québécoite

Ce mémoire propose des lectures croisées de la mémoire urbaine dans Dora Bruder de Patrick Modiano et La Québécoite de Régine Robin. Les deux récits mettent en scène des narrateurs héritiers de la mémoire de la Shoah qui déambulent dans les villes de Paris et Montréal. La ville est espace d’intelligibilité dont les signes sont porteurs de sens à activer par l’observateur. À l’aide de la sémiotique de la ville (Benjamin) et des pratiques de la ville (De Certeau) et en tenant compte de la position particulière des narrateurs autour des enjeux du témoignage et de l’écriture, ce mémoire cherche à étudier comment la ville participe au déploiement d’une mémoire juive en même temps qu’elle contribue à son inévitable perte. La Deuxième Guerre mondiale a eu lieu en partie à Paris, qui en porte les traces dans une forte densité mémorielle, tandis que Montréal, ville diasporique où les événements ne se sont pas déroulés, accueille les mémoires écorchées qui se fixent d’une autre manière dans l’espace urbain. Dans les deux récits, l’espace urbain est nécessaire à la mise en texte de la rupture et de la perte, qui se dévoilent à la fois au niveau thématique (destruction urbaine, échecs répétés, perte identitaire) et formel (remise en question du récit, hybridité générique.)

Réseaux de neurones à relaxation entraînés par critère d'autoencodeur débruitant

L’apprentissage machine est un vaste domaine où l’on cherche à apprendre les paramètres de modèles à partir de données concrètes. Ce sera pour effectuer des tâches demandant des aptitudes attribuées à l’intelligence humaine, comme la capacité à traiter des don- nées de haute dimensionnalité présentant beaucoup de variations. Les réseaux de neu- rones artificiels sont un exemple de tels modèles. Dans certains réseaux de neurones dits profonds, des concepts "abstraits" sont appris automatiquement. Les travaux présentés ici prennent leur inspiration de réseaux de neurones profonds, de réseaux récurrents et de neuroscience du système visuel. Nos tâches de test sont la classification et le débruitement d’images quasi binaires. On permettra une rétroac- tion où des représentations de haut niveau (plus "abstraites") influencent des représentations à bas niveau. Cette influence s’effectuera au cours de ce qu’on nomme relaxation, des itérations où les différents niveaux (ou couches) du modèle s’interinfluencent. Nous présentons deux familles d’architectures, l’une, l’architecture complètement connectée, pouvant en principe traiter des données générales et une autre, l’architecture convolutionnelle, plus spécifiquement adaptée aux images. Dans tous les cas, les données utilisées sont des images, principalement des images de chiffres manuscrits. Dans un type d’expérience, nous cherchons à reconstruire des données qui ont été corrompues. On a pu y observer le phénomène d’influence décrit précédemment en comparant le résultat avec et sans la relaxation. On note aussi certains gains numériques et visuels en terme de performance de reconstruction en ajoutant l’influence des couches supérieures. Dans un autre type de tâche, la classification, peu de gains ont été observés. On a tout de même pu constater que dans certains cas la relaxation aiderait à apprendre des représentations utiles pour classifier des images corrompues. L’architecture convolutionnelle développée, plus incertaine au départ, permet malgré tout d’obtenir des reconstructions numériquement et visuellement semblables à celles obtenues avec l’autre architecture, même si sa connectivité est contrainte.

Faulkner adapting Faulkner : gender and genre in Hollywood and after

Cette dissertation propose un nouveau récit des expériences de William Faulkner à Hollywood afin de réévaluer la deuxième moitié de son œuvre de fiction. Dans ses premiers projets de scénarios de films, Faulkner a choisi d’adapter des œuvres de fiction qu’il avait publiées antérieurement. À la lumière de l’utilisation du genre —autant des films que des personnes— par les studios d’Hollywood pour organiser la production et le marketing des films, la fiction de Faulkner apparut soudainement comme perverse et ses représentations de la masculinité comme homoérotiques. Dans les premiers jets de Turn About et de War Birds, Faulkner s’approprie les normes du genre hollywoodien pour nier ces connotations sexuelles. Ses révisions ultérieures révèlent un recul systématique par rapport à la perversité d’Hollywood et au genre du woman’s film, au profit de la performance de la masculinité propre aux war pictures. Ses révisions réimaginent également des matériaux qui sont au cœur de son œuvre de fiction. Quand il se remet à écrire de la fiction, Faulkner répète cette approche narrative dans des nouvelles telles que “Golden Land” et “An Odor of Verbena,” deux récits qui rompent avec les pratiques et le style de ses premières fictions majeures. Les conséquences découlant de cette influence hollywoodienne—une volonté d’éradiquer toute connotation sexuelle, l’adoption authentique plutôt qu’ironique du mélodrame générique, et une rhétorique morale explicitement construite comme une négation d’Hollywood—se manifestent plus tard dans des textes aussi divers que The Reivers, Compson Appendix, ou son discours de réception du Prix Nobel. Vues sous cet angle, les dernières fictions de Faulkner deviennent une composante essentielle de son œuvre, fournissant une base nouvelle pour réexaminer la place des genres narratifs populaires, du genre et de la sexualité dans son cycle de Yoknapatawpha.

Les discours sur le roman français de 1734 à 1755 : analyse générique et rhétorique (Lenglet-Dufresnoy, Bougeant, Porée, Jacquin)

Cette étude examine comment différents textes du XVIIIe siècle traitent du roman. L’hypothèse est la suivante : le genre choisi pour parler du roman participe de manière intrinsèque à la critique ou à l’apologie véhiculée dans l’œuvre. Le corpus est composé de quatre textes plus ou moins (re)connus par les historiens de la littérature narrative : De l’Usage des romans (1734) de Lenglet-Dufresnoy, le Voyage merveilleux du Prince Fan-Férédin dans la Romancie (1735) du père Bougeant, De Libris qui vulgò dicuntur Romanenses (1736) du père Porée et les Entretiens sur les romans (1755) du père Jacquin. À l’aide d’une méthode hybride d’analyse générique et d’analyse rhétorique du discours, cette étude s’intéresse aux genres employés par les auteurs du corpus (le traité, le roman, le discours académique et l’entretien) de même qu’à trois thématiques argumentatives reliées au roman (le poison, l’amour et la femme).

Autobiographie et engagement : l’ambiguïté du genre et le discours politique de L’Amérique au jour le jour comme laboratoire scripturaire dans l’œuvre de Simone de Beauvoir

L’objet de ce mémoire est d’explorer le lien étroit qui existe entre la pratique de l’autobiographie et l’écriture comme forme d’engagement dans l’œuvre de Simone de Beauvoir, grâce à une analyse du genre ambigu de L’Amérique au jour le jour et des discours politiques qu’il renferme. Bien que L’Amérique au jour le jour constitue le corpus principal de ce mémoire, nous utiliserons aussi des textes contemporains à la rédaction du journal de voyage américain pour guider notre classification générique, dont les Lettres à Nelson Algren, les Lettres à Sartre et Les Mandarins, ainsi que les volumes de l’ensemble autobiographique beauvoirien qui portent sur l’après-guerre, même si ceux-ci sont postérieurs à la rédaction du journal. À l’aide de concepts issus de la poétique des genres, comme les questions de hiérarchie, de proportion, d’intention et de programme, et de l’éthique de l’engagement de l’écrivain telle que définie par la notion sartrienne de l’engagement, nous tenterons de démontrer que l’ambiguïté générique de L’Amérique au jour le jour relève d’une action délibérée de l’auteure visant à mettre en péril son capital symbolique pour assurer la crédibilité de son engagement intellectuel. Une fois les concepts précités définis, le deuxième chapitre de notre mémoire s’attardera à explorer toutes les facettes de l’ambiguïté générique du journal américain, alors que le troisième chapitre démontrera le lien entre les écritures intimes et l’engagement, tout en explorant les formes que prend l’engagement dans le livre. Pour ce faire, nous analyserons trois discours politiques tenus par Beauvoir dans son œuvre : la critique du consumérisme américain, la critique de la condition des Noirs et la critique de la femme américaine. Nous conclurons notre mémoire en démontrant que L’Amérique au jour le jour est devenu une sorte de matrice dans la pratique autobiographique et scripturaire de Simone de Beauvoir, ainsi que dans son engagement.

Représentation du sexe chez N. Arcan, V. Despentes, M.-S. Labrèche et C. Millet

Depuis la fin des années 1990, une nouvelle génération d’écrivaines s’est emparée des thèmes du corps et de la sexualité. Certaines de leurs œuvres ont fait scandale pour l’impudeur qui les caractériserait, d’autres pour leur violence ou leur appartenance supposée à la pornographie. Si ces textes témoignent de changements profonds au sein de la société, ils attirent également notre attention sur leur inscription manifeste hors des catégories génériques qu’ils semblaient indiquer. Ce mémoire rend compte de la façon dont À ciel ouvert de Nelly Arcan, Baise-moi de Virginie Despentes, La brèche de Marie-Sissi Labrèche, La vie sexuelle de Catherine M. de Catherine Millet et La nouvelle pornographie de Marie Nimier traitent la thématique du corps et du sexe. La politique des corps révèle que les récits d’aujourd’hui expriment, certainement aussi fortement que dans les années 1970, la nécessité de dissoudre et de réinventer les identités sexuées. De plus, une analyse centrée sur la notion de sujet telle qu’elle s’écrit dans la relation du plaisir et du désir montre que le thème sexuel est un moyen pour les auteures d’explorer une réalité qui devient flagrante lorsque les êtres de langage se mettent à habiter leur corps. Enfin, une lecture générique souligne toute la complexité de l’utilisation de la pornographie dans les récits étudiés et s’intéresse aux stratégies de légitimation indiquant vers quelle définition de la littérature tendent les auteures.

Analyse de mouvements faciaux à partir d'images vidéo

Lors d'une intervention conversationnelle, le langage est supporté par une communication non-verbale qui joue un rôle central dans le comportement social humain en permettant de la rétroaction et en gérant la synchronisation, appuyant ainsi le contenu et la signification du discours. En effet, 55% du message est véhiculé par les expressions faciales, alors que seulement 7% est dû au message linguistique et 38% au paralangage. L'information concernant l'état émotionnel d'une personne est généralement inférée par les attributs faciaux. Cependant, on ne dispose pas vraiment d'instruments de mesure spécifiquement dédiés à ce type de comportements. En vision par ordinateur, on s'intéresse davantage au développement de systèmes d'analyse automatique des expressions faciales prototypiques pour les applications d'interaction homme-machine, d'analyse de vidéos de réunions, de sécurité, et même pour des applications cliniques. Dans la présente recherche, pour appréhender de tels indicateurs observables, nous essayons d'implanter un système capable de construire une source consistante et relativement exhaustive d'informations visuelles, lequel sera capable de distinguer sur un visage les traits et leurs déformations, permettant ainsi de reconnaître la présence ou absence d'une action faciale particulière. Une réflexion sur les techniques recensées nous a amené à explorer deux différentes approches. La première concerne l'aspect apparence dans lequel on se sert de l'orientation des gradients pour dégager une représentation dense des attributs faciaux. Hormis la représentation faciale, la principale difficulté d'un système, qui se veut être général, est la mise en œuvre d'un modèle générique indépendamment de l'identité de la personne, de la géométrie et de la taille des visages. La démarche qu'on propose repose sur l'élaboration d'un référentiel prototypique à partir d'un recalage par SIFT-flow dont on démontre, dans cette thèse, la supériorité par rapport à un alignement conventionnel utilisant la position des yeux. Dans une deuxième approche, on fait appel à un modèle géométrique à travers lequel les primitives faciales sont représentées par un filtrage de Gabor. Motivé par le fait que les expressions faciales sont non seulement ambigües et incohérentes d'une personne à une autre mais aussi dépendantes du contexte lui-même, à travers cette approche, on présente un système personnalisé de reconnaissance d'expressions faciales, dont la performance globale dépend directement de la performance du suivi d'un ensemble de points caractéristiques du visage. Ce suivi est effectué par une forme modifiée d'une technique d'estimation de disparité faisant intervenir la phase de Gabor. Dans cette thèse, on propose une redéfinition de la mesure de confiance et introduisons une procédure itérative et conditionnelle d'estimation du déplacement qui offrent un suivi plus robuste que les méthodes originales.

Le film d'enquête portant sur les tueurs en série : l'avènement d'un sous-genre et l'exception de Zodiac

Ce mémoire a comme objectif premier, l’étude du film d’enquête sur les tueurs en série. Plus spécifiquement, le mémoire examine le cas du film Zodiac réalisé par David Fincher en 2007. En procédant par analyses comparatives portant sur la structure narrative, les thématiques et les mécanismes de réception du film d’enquête, nous avons tenté de mettre en lumière des hypothèses quant à l’insuccès commercial de Zodiac. La première section de l’étude examine la spécificité et les fonctions propres au film d’enquête sur les tueurs en série et parvient ainsi à tirer la conclusion qu’il prévaut de catégoriser ce corpus d’œuvres comme un sous-genre du film policier. Nous avons étudié la fonction sociale et médiatique des archétypes filmiques du tueur et de l’enquêteur afin d’atteindre une meilleure compréhension de la fascination du public américain pour ce sous-genre. La seconde section du mémoire examine comment Zodiac se détache des conventions génériques et, particulièrement, comment la mise en scène opère une démystification de la figure du tueur en série. De plus, nous avons soulevé le traitement particulier déployé par Zodiac, soit la monstration, par le biais des personnages, du travail spectatoriel de mise en récit de l’enquête. La troisième section vise à démontrer la rupture de l’horizon d’attente du spectateur chez Zodiac ainsi que la chute de l’imaginaire mythique qui est ainsi engendré.

Source spaces and perturbations for cluster complexes

Dans ce travail, nous définissons des objets composés de disques complexes marqués reliés entre eux par des segments de droite munis d’une longueur. Nous construisons deux séries d’espaces de module de ces objets appelés clus- ters, une qui sera dite non symétrique, la version ⊗, et l’autre qui est dite symétrique, la version •. Cette construction permet des choix de perturba- tions pour deux versions correspondantes des trajectoires de Floer introduites par Cornea et Lalonde ([CL]). Ces choix devraient fournir une nouvelle option pour la description géométrique des structures A∞ et L∞ obstruées étudiées par Fukaya, Oh, Ohta et Ono ([FOOO2],[FOOO]) et Cho ([Cho]). Dans le cas où L ⊂ (M, ω) est une sous-variété lagrangienne Pin± mono- tone avec nombre de Maslov ≥ 2, nous définissons une structure d’algèbre A∞ sur les points critiques d’une fonction de Morse générique sur L. Cette struc- ture est présentée comme une extension du complexe des perles de Oh ([Oh]) muni de son produit quantique, plus récemment étudié par Biran et Cornea ([BC]). Plus généralement, nous décrivons une version géométrique d’une catégorie de Fukaya avec seul objet L qui se veut alternative à la description (relative) hamiltonienne de Seidel ([Sei]). Nous vérifions la fonctorialité de notre construction en définissant des espaces de module de clusters occultés qui servent d’espaces sources pour des morphismes de comparaison.

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Exposants géométriques des modèles de boucles dilués et idempotents des TL-modules de la chaîne de spins XXZ

Cette thèse porte sur les phénomènes critiques survenant dans les modèles bidimensionnels sur réseau. Les résultats sont l'objet de deux articles : le premier porte sur la mesure d'exposants critiques décrivant des objets géométriques du réseau et, le second, sur la construction d'idempotents projetant sur des modules indécomposables de l'algèbre de Temperley-Lieb pour la chaîne de spins XXZ. Le premier article présente des expériences numériques Monte Carlo effectuées pour une famille de modèles de boucles en phase diluée. Baptisés "dilute loop models (DLM)", ceux-ci sont inspirés du modèle O(n) introduit par Nienhuis (1990). La famille est étiquetée par les entiers relativement premiers p et p' ainsi que par un paramètre d'anisotropie. Dans la limite thermodynamique, il est pressenti que le modèle DLM(p,p') soit décrit par une théorie logarithmique des champs conformes de charge centrale c(\kappa)=13-6(\kappa+1/\kappa), où \kappa=p/p' est lié à la fugacité du gaz de boucles \beta=-2\cos\pi/\kappa, pour toute valeur du paramètre d'anisotropie. Les mesures portent sur les exposants critiques représentant la loi d'échelle des objets géométriques suivants : l'interface, le périmètre externe et les liens rouges. L'algorithme Metropolis-Hastings employé, pour lequel nous avons introduit de nombreuses améliorations spécifiques aux modèles dilués, est détaillé. Un traitement statistique rigoureux des données permet des extrapolations coïncidant avec les prédictions théoriques à trois ou quatre chiffres significatifs, malgré des courbes d'extrapolation aux pentes abruptes. Le deuxième article porte sur la décomposition de l'espace de Hilbert \otimes^nC^2 sur lequel la chaîne XXZ de n spins 1/2 agit. La version étudiée ici (Pasquier et Saleur (1990)) est décrite par un hamiltonien H_{XXZ}(q) dépendant d'un paramètre q\in C^\times et s'exprimant comme une somme d'éléments de l'algèbre de Temperley-Lieb TL_n(q). Comme pour les modèles dilués, le spectre de la limite continue de H_{XXZ}(q) semble relié aux théories des champs conformes, le paramètre q déterminant la charge centrale. Les idempotents primitifs de End_{TL_n}\otimes^nC^2 sont obtenus, pour tout q, en termes d'éléments de l'algèbre quantique U_qsl_2 (ou d'une extension) par la dualité de Schur-Weyl quantique. Ces idempotents permettent de construire explicitement les TL_n-modules indécomposables de \otimes^nC^2. Ceux-ci sont tous irréductibles, sauf si q est une racine de l'unité. Cette exception est traitée séparément du cas où q est générique. Les problèmes résolus par ces articles nécessitent une grande variété de résultats et d'outils. Pour cette raison, la thèse comporte plusieurs chapitres préparatoires. Sa structure est la suivante. Le premier chapitre introduit certains concepts communs aux deux articles, notamment une description des phénomènes critiques et de la théorie des champs conformes. Le deuxième chapitre aborde brièvement la question des champs logarithmiques, l'évolution de Schramm-Loewner ainsi que l'algorithme de Metropolis-Hastings. Ces sujets sont nécessaires à la lecture de l'article "Geometric Exponents of Dilute Loop Models" au chapitre 3. Le quatrième chapitre présente les outils algébriques utilisés dans le deuxième article, "The idempotents of the TL_n-module \otimes^nC^2 in terms of elements of U_qsl_2", constituant le chapitre 5. La thèse conclut par un résumé des résultats importants et la proposition d'avenues de recherche qui en découlent.