STIMULATION THROUGH TLR4 INCREASES FVIII INHIBITOR FORMATION IN A MOUSE MODEL OF HEMOPHILIA A

Hemophilia A is a clotting disorder caused by functional factor VIII (FVIII) deficiency. About 25% of patients treated with therapeutic recombinant FVIII develop antibodies (inhibitors) that render subsequent FVIII treatments ineffective. The immune mechanisms of inhibitor formation are not entirely understood, but circumstantial evidence indicates a role for increased inflammatory response, possibly via stimulation of Toll-like receptors (TLRs), at the time of FVIII immunization. I hypothesized that stimulation through TLR4 in conjunction with FVIII treatments would increase the formation of FVIII inhibitors. To test this hypothesis, FVIII K.O. mice were injected with recombinant human FVIII with or without concomitant doses of TLR4 agonist (lipopoysaccharide; LPS). The addition of LPS combined with FVIII significantly increased the rate and the production of anti-FVIII IgG antibodies and neutralizing FVIII inhibitors. In the spleen, repeated in vivo TLR4 stimulation with LPS increased the relative percentage of macrophages and dendritic cells (DCs) over the course of 4 injections. However, repeated in vivo FVIII stimulation significantly increased the density of TLR4 expressed on the surface of all spleen antigen presenting cells (APCs). Culture of splenocytes isolated from mice revealed that the combined stimulation of LPS and FVIII also synergistically increased early secretion of the inflammatory cytokines IL-6, TNF-α, and IL-10, which was not maintained throughout the course of the repeated injections. While cytokine secretion was relatively unchanged in response to FVIII re-stimulation in culture, LPS re-stimulation in culture induced increased and prolonged inflammatory cytokine secretion. Re-stimulation with both LPS and FVIII induced cytokine secretion similar to LPS stimulation alone. Interestingly, long term treatment of mice with LPS alone resulted in splenocytes that showed reduced response to FVIII in culture. Together these results indicated that creating a pro-inflammatory environment through the combined stimulation of chronic, low-dose LPS and FVIII changed not only the populations but also the repertoire of APCs in the spleen, triggering the increased production of FVIII inhibitors. These results suggested an anti-inflammatory regimen should be instituted for all hemophilia A patients to reduce or delay the formation of FVIII inhibitors during replacement therapy.

IL -24; a glycosylated dimeric cytokine affecting monocytes and cytotoxic to melanoma cells

IL-24 is an unusual member of the IL-10 family, which is considered a Th1 cytokine that exhibits tumor cell cytotoxicity. I describe the purification of this novel cytokine from the supernatant of IL-24 gene transfected human embryonic kidney cells and define the biochemical and functional properties of the soluble, human IL-24 protein. ^ I showed IL-24 non-covalently associates with bovine albumin. Immunoaffinity purification followed by cation exchange chromatography resulted in the significant enrichment of N-glycosylated IL-24. This protein elicited dose-dependent secretion of TNF-α and IL-6 from purified human monocytes and TNF-α secretion from PMA differentiated U937 cells. I showed this same protein was cytotoxic to melanoma tumor cells via the induction of IFN-α. ^ I reported IL-24 associates as at least two disulfide linked, N-glycosylated dimers. Enzymatic removal of N-linked-glycosylation from purified IL-24 partially diminished its cytokine and cytotoxic functions. Disruption of IL-24 dimers via reduction and alkylation of intermolecular disulfide bonds nearly abolished IL-24s cytokine function. ^ I elucidated IL-24 induced TNF-α secretion was pSTAT1, pSTAT3 as well as the class II heterodimeric receptors IL-20R1/IL-22R2 independent. I identified a requirement for the heterodimer of Toll-like Receptors 1 and 2 for IL-24s cytokine function and show a physical interaction between IL-24 and the extracellular domain of TLR-1. ^ Thus, I demonstrated that purified N-glycosylated, soluble, dimeric, human IL-24 exhibits both immunomodulatory and anti-cancer activities and these functions remain associated during purification. IL-24 induced TNF-α secretion required an interaction with the heterodimeric receptor TLR-1/2 and IL-24s cytotoxic affect to melanoma tumor cells was in part due to its induction of IFN-β. ^

End -of -life planning and decision -making: Implications for adults with mental retardation

This research focused on the topic of end-of-life planning and decision-making for adults affected by mental retardation. Adults with mental retardation have unique challenges in this regard, including difficulty communicating their wishes without assistance and diminished decision-making skills. The primary research objective was to identify factors that can affect opportunities for adults with mental retardation in community-based services settings (and their advocates) to be involved in planning and deciding about their own end-of-life experience. ^ A descriptive qualitative inquiry was designed to explore issues related to death and dying, and the notion of end-of-life planning, from the perspective of adults with mental retardation who receive publicly-funded community services ("clients") and family members of individuals who receive such services. Study participants were recruited from a single mental retardation service provider in a large urban setting (the "Agency"). Sixteen clients and 14 families of Agency clients took part. Client data collection was accomplished through face-to-face interviews, focus group meetings, and record reviews; family members were involved in a face-to-face interview only. ^ An initial coding scheme was developed based upon literature and policy reviews, and themes related to the research questions. Analysis involved extracting data from transcripts and records and placing it into appropriate thematic categories, building support for each theme with the accumulated data. Coding themes were modified to accommodate new data when it challenged existing themes. ^ Findings suggest that adults with mental retardation do have the requisite knowledge, interest, and ability to participate in decisions about their end-of-life experience and handling of affairs. Siblings are overwhelmingly the chosen future surrogates and they (or their children) will likely be the end-of-life advocates for their brothers and sisters affected by mental retardation. Findings further point to a need for increased awareness, accurate information, and improved communication about end-of-life issues, both in general and particular to adults affected by mental retardation. Also suggested by the findings is a need to focus on creating accommodations and adaptations that can best uncover a person's authentic views on life and death and related end-of-life preferences. Practical implications and suggestions for further research are also discussed. ^

Unsafe abortion: A neglected crisis in women's health

Women around the world risk their lives to end unwanted pregnancies. Created in 2003 and recently converted to a digital format, this short film highlights the toll that unsafe abortion takes on women and the comprehensive approach that Ipas takes to saving women's lives by improving access to safe abortion and contraception. Since this film was made, deaths from unsafe abortion have thankfully decreased to approximately 47,000 each year. However, the estimated number of unsafe abortions has risen to more than 21 million annually, largely due to the increase in population. We have a long way to go before the scourge of unsafe abortion is eliminated.

Auxiliary material and basic geochemical and benthic foraminiferal stable isotope data for the interval bracketing Eocene Thermal Maximum 2 (ETM2) at DSDP Sites 401 and 550 in the northeastern Atlantic Ocean

Ever since its discovery, Eocene Thermal Maximum 2 (ETM2; ~53.7 Ma) has been considered as one of the "little brothers" of the Paleocene-Eocene Thermal Maximum (PETM; ~56 Ma) as it displays similar characteristics including abrupt warming, ocean acidification, and biotic shifts. One of the remaining key questions is what effect these lesser climate perturbations had on ocean circulation and ventilation and, ultimately, biotic disruptions. Here we characterize ETM2 sections of the NE Atlantic (Deep Sea Drilling Project Sites 401 and 550) using multispecies benthic foraminiferal stable isotopes, grain size analysis, XRF core scanning, and carbonate content. The magnitude of the carbon isotope excursion (0.85-1.10 per mil) and bottom water warming (2-2.5°C) during ETM2 seems slightly smaller than in South Atlantic records. The comparison of the lateral d13C gradient between the North and South Atlantic reveals that a transient circulation switch took place during ETM2, a similar pattern as observed for the PETM. New grain size and published faunal data support this hypothesis by indicating a reduction in deepwater current velocity. Following ETM2, we record a distinct intensification of bottom water currents influencing Atlantic carbonate accumulation and biotic communities, while a dramatic and persistent clay reduction hints at a weakening of the regional hydrological cycle. Our findings highlight the similarities and differences between the PETM and ETM2. Moreover, the heterogeneity of hyperthermal expression emphasizes the need to specifically characterize each hyperthermal event and its background conditions to minimalize artifacts in global climate and carbonate burial models for the early Paleogene.

Uma cegueira profunda : A ATH em Ésquilo

Entre las definiciones que el concepto de ATH presenta en la tragedia griega clásica, en las obras de Esquilo hay elementos que lo aproximan a la definición dada por E. R. Dodds en The greeks and the irrational, en referencia a la presencia del término en la Ilíada como un "state of mind". Este "estado de ánimo", sin embargo, se perfila como una ceguera profunda del héroe, que sólo entiende las consecuencias de sus acciones después de un intenso sufrimiento. En las siete tragedias conservadas de Esquilo, se puede encontrar el concepto íntimamente vinculado a las muertes heroicas, en el destino de Jerjes en Los persas, o en la maldición de los hermanos Etéocles y Polinices, herederos de las aflicciones de Edipo, en Los siete contra Tebas. Por lo tanto, esta ponencia examina algunos aspectos del concepto en Esquilo y cómo esta "ceguera profunda" es el elemento desencadenante de los acontecimientos trágicos

Realeza y Literatura : Imágenes y tensiones en el cuento de Los Dos Hermanos

El objetivo de este trabajo consiste en explorar las bases de la realeza faraónica, analizando las características y funciones que asume el faraón y los modos establecidos de acceso al trono. Las imágenes proporcionadas por el discurso y las representaciones formalizadas del rey serán puestas en tensión con la experiencia provista por un relato literario: el cuento de Los Dos Hermanos, que constituye un caso interesante para reflexionar sobre las irregularidades y sus formas de legitimación y acomodación en los marcos preestablecidos. La relación entre realeza y literatura será otro de los aspectos a discutir en este trabajo

Hesiod And The Didactic Double

Un rasgo inusual de la estrategia didáctica de Hesíodo en Trabajos y Días es la inclusión de su hermano Perses, como destinatario. Si existe o no una base histórica para la disputa financiera entre hermanos, tal como aparece representada en el poema, resulta menos interesante que la posición que tal situación (posiblemente ficcional) transmite. Por la figura del consejero, Hesíodo sostiene, naturalmente, una actitud diferente hacia un hermano, que la que quisiera si su aconsejado fuera un hijo, un futuro rey, o un estudiante -roles que son más típicos en las tradiciones didácticas de la literatura universal. Este artículo explora las tensiones, resonancias míticas y ambigüedades inherentes a la elección de la figura del hermano como recipiendario del consejo y concluye que esta particular configuración didáctica provee una más abierta-conclusiva y aceptable entrada a través de la cual cualquier audiencia puede interactuar con la tradición de sabiduría atesorada en el verso hesiódico.

Hesiod And The Didactic Double

Un rasgo inusual de la estrategia didáctica de Hesíodo en Trabajos y Días es la inclusión de su hermano Perses, como destinatario. Si existe o no una base histórica para la disputa financiera entre hermanos, tal como aparece representada en el poema, resulta menos interesante que la posición que tal situación (posiblemente ficcional) transmite. Por la figura del consejero, Hesíodo sostiene, naturalmente, una actitud diferente hacia un hermano, que la que quisiera si su aconsejado fuera un hijo, un futuro rey, o un estudiante -roles que son más típicos en las tradiciones didácticas de la literatura universal. Este artículo explora las tensiones, resonancias míticas y ambigüedades inherentes a la elección de la figura del hermano como recipiendario del consejo y concluye que esta particular configuración didáctica provee una más abierta-conclusiva y aceptable entrada a través de la cual cualquier audiencia puede interactuar con la tradición de sabiduría atesorada en el verso hesiódico.

Realeza y Literatura : Imágenes y tensiones en el cuento de Los Dos Hermanos

El objetivo de este trabajo consiste en explorar las bases de la realeza faraónica, analizando las características y funciones que asume el faraón y los modos establecidos de acceso al trono. Las imágenes proporcionadas por el discurso y las representaciones formalizadas del rey serán puestas en tensión con la experiencia provista por un relato literario: el cuento de Los Dos Hermanos, que constituye un caso interesante para reflexionar sobre las irregularidades y sus formas de legitimación y acomodación en los marcos preestablecidos. La relación entre realeza y literatura será otro de los aspectos a discutir en este trabajo

Uma cegueira profunda : A ATH em Ésquilo

Entre las definiciones que el concepto de ATH presenta en la tragedia griega clásica, en las obras de Esquilo hay elementos que lo aproximan a la definición dada por E. R. Dodds en The greeks and the irrational, en referencia a la presencia del término en la Ilíada como un "state of mind". Este "estado de ánimo", sin embargo, se perfila como una ceguera profunda del héroe, que sólo entiende las consecuencias de sus acciones después de un intenso sufrimiento. En las siete tragedias conservadas de Esquilo, se puede encontrar el concepto íntimamente vinculado a las muertes heroicas, en el destino de Jerjes en Los persas, o en la maldición de los hermanos Etéocles y Polinices, herederos de las aflicciones de Edipo, en Los siete contra Tebas. Por lo tanto, esta ponencia examina algunos aspectos del concepto en Esquilo y cómo esta "ceguera profunda" es el elemento desencadenante de los acontecimientos trágicos

Hesiod And The Didactic Double

Un rasgo inusual de la estrategia didáctica de Hesíodo en Trabajos y Días es la inclusión de su hermano Perses, como destinatario. Si existe o no una base histórica para la disputa financiera entre hermanos, tal como aparece representada en el poema, resulta menos interesante que la posición que tal situación (posiblemente ficcional) transmite. Por la figura del consejero, Hesíodo sostiene, naturalmente, una actitud diferente hacia un hermano, que la que quisiera si su aconsejado fuera un hijo, un futuro rey, o un estudiante -roles que son más típicos en las tradiciones didácticas de la literatura universal. Este artículo explora las tensiones, resonancias míticas y ambigüedades inherentes a la elección de la figura del hermano como recipiendario del consejo y concluye que esta particular configuración didáctica provee una más abierta-conclusiva y aceptable entrada a través de la cual cualquier audiencia puede interactuar con la tradición de sabiduría atesorada en el verso hesiódico.

Realeza y Literatura : Imágenes y tensiones en el cuento de Los Dos Hermanos

El objetivo de este trabajo consiste en explorar las bases de la realeza faraónica, analizando las características y funciones que asume el faraón y los modos establecidos de acceso al trono. Las imágenes proporcionadas por el discurso y las representaciones formalizadas del rey serán puestas en tensión con la experiencia provista por un relato literario: el cuento de Los Dos Hermanos, que constituye un caso interesante para reflexionar sobre las irregularidades y sus formas de legitimación y acomodación en los marcos preestablecidos. La relación entre realeza y literatura será otro de los aspectos a discutir en este trabajo

Uma cegueira profunda : A ATH em Ésquilo

Entre las definiciones que el concepto de ATH presenta en la tragedia griega clásica, en las obras de Esquilo hay elementos que lo aproximan a la definición dada por E. R. Dodds en The greeks and the irrational, en referencia a la presencia del término en la Ilíada como un "state of mind". Este "estado de ánimo", sin embargo, se perfila como una ceguera profunda del héroe, que sólo entiende las consecuencias de sus acciones después de un intenso sufrimiento. En las siete tragedias conservadas de Esquilo, se puede encontrar el concepto íntimamente vinculado a las muertes heroicas, en el destino de Jerjes en Los persas, o en la maldición de los hermanos Etéocles y Polinices, herederos de las aflicciones de Edipo, en Los siete contra Tebas. Por lo tanto, esta ponencia examina algunos aspectos del concepto en Esquilo y cómo esta "ceguera profunda" es el elemento desencadenante de los acontecimientos trágicos

Effects of birth order and sibling sex composition on human capital investment in children in India

The paper explores the effects of birth order and sibling sex composition on human capital investment in children in India using the Indian Human Development Survey (IHDS). Endogeneity of fertility is addressed using instruments and controlling for household fixed effects. Family size effect is also distinguished from the sibling sex composition effect. Previous literature has often failed to take endogeneity into account and shows a negative birth order effect for girls in India. Once endogeneity of fertility is addressed, there is no evidence for a negative birth order effect or sibling sex composition effect for girls. Results show that boys are worse off in households that have a higher proportion of boys specifically when they have older brothers.