Études du remodelage vasculaire utérin durant la grossesse : caractérisation du rôle de l’œstrogène et de son action vasorelaxante

La grossesse est un état physiologique particulier où de nombreux changements fonctionnels et structuraux surviennent. Chez la rate, pour répondre aux besoins grandissants du fœtus, l’artère utérine se développe pour atteindre le double de son diamètre original avant parturition. Par conséquent, le débit sanguin utérin augmente d’environ vingt fois. Pour ce faire, les vaisseaux utérins sont l’objet d’un remodelage caractérisé par une hypertrophie et une hyperplasie des différentes composantes de la paroi. De plus, ce remodelage est complètement réversible après la parturition, par opposition au remodelage vasculaire « pathologique » qui affecte les artères systémiques, dans l’hypertension chronique, par exemple. La grossesse s’accompagne aussi de modifications hormonales importantes, comme les œstrogènes dont la concentration s’accroît progressivement au cours de cette période. Elle atteindra une concentration trois cents fois plus élevée avant terme que chez une femme non gravide. Cette hormone possède de multiples fonctions, ainsi qu’un mode d’action à la fois génomique et non génomique. Considérant l’ensemble de ces éléments, nous avons formulé l’hypothèse que l’œstradiol serait responsable de modifier la circulation utérine durant la grossesse, par son action vasorelaxante, mais aussi en influençant le remodelage de la vasculature utérine. Nous avons montré que le 17β-Estradiol (17β-E2) produit une relaxation due à un effet non génomique des artères utérines en agissant directement sur le muscle lisse par un mécanisme indépendant du monoxyde d’azote et des récepteurs classiques aux œstrogènes (ERα, ERβ). De plus, la relaxation induite par le 17β-E2 dans l’artère utérine durant la gestation est réduite par rapport à celle des artères des rates non gestantes. Ceci serait attribuable à une diminution de monoxyde d’azote provenant de la synthase de NO neuronale dans les muscles lisses des artères utérines. Nos résultats démontrent que le récepteur à l’œstrogène couplé aux protéines G (GPER), la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase G (PKG) ne sont pas impliqués dans la signalisation intracellulaire associée à l’effet vasorelaxant induit par le 17β-E2. Cependant, nous avons montré une implication probable des canaux potassiques sensibles au voltage, ainsi qu’un rôle possible des canaux potassiques de grande conductance activés par le potentiel et le calcium (BKCa). En effet, le penitrem A, un antagoniste présumé des canaux potassiques à grande conductance, réduit la réponse vasoralaxante du 17β-E2. Toutefois, une autre action du penitrem A n’est pas exclue, car l’ibériotoxine, reconnue pour inhiber les mêmes canaux, n’a pas d’effet sur cette relaxation. Quoi qu’il en soit, d’autres études sont nécessaires pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la relaxation non génomique sur le muscle lisse des artères utérines. Quant à l’implication de l’œstrogène sur le remodelage des artères utérines durant la gestation, nous avons tenté d’inhiber la synthèse d’œstrogènes durant la gestation en utilisant un inhibiteur de l’aromatase. Plusieurs paramètres ont été évalués (paramètres sanguins, réactivité vasculaire, pression artérielle) sans changements significatifs entre le groupe contrôle et celui traité avec l’inhibiteur. Le même constat a été fait pour le dosage plasmatique de l’œstradiol, ce qui suggère l’inefficacité du blocage de l’aromatase dans ces expériences. Ainsi, notre protocole expérimental n’a pas réussi à inhiber la synthèse d’œstrogène durant la grossesse chez le rat et, ce faisant, nous n’avons pas pu vérifier notre hypothèse. En conclusion, nous avons démontré que le 17β-E2 agit de façon non génomique sur les muscles lisses des artères utérines qui implique une action sur les canaux potassiques de la membrane cellulaire. Toutefois, notre protocole expérimental n’a pas été en mesure d’évaluer les effets génomiques associés au remodelage vasculaire utérin durant la gestation et d’autres études devront être effectuées.

Dissuasion, sécurité routière et inférence causale : le cas des actions policières contre la délinquance routière

Objectifs. L’objectif de ce mémoire est de parfaire nos connaissances quant à l’effet des actions policières sur les collisions routières au Québec. Ultimement, ce mémoire permettra d’identifier les conditions nécessaires pour que l’action policière influe sur les comportements des automobilistes. Pour se faire, deux études de cas sont employées. Dans un premier temps, nous évaluons l’effet d’un relâchement d’environ 60 % dans l’émission de constats d’infraction par les policiers de la ville de Québec sur les collisions avec blessures. Dans cet article, nous distinguons également les effets respectifs des constats d’infraction, des interceptions policières sans constat et des médias. Dans un second temps, nous évaluons l’impact d’une stratégie de sécurité routière mise en place conjointement par l’Association des directeurs de police du Québec (ADPQ) et la Société de l’assurance automobile du Québec (SAAQ). Dans les deux cas, un changement important est survenu dans l’émission de constats d’infraction émis en vertu du Code de la sécurité routière (CSR). Méthodologie. Afin d’évaluer l’effet de ces deux stratégies, nous avons agrégé les données sur les collisions et infractions au CSR sur une base mensuelle. Ces données proviennent principalement des rapports de collisions et des constats d’infraction remplis par les policiers et transmis à la SAAQ. Dans l’ensemble, nous avons utilisé un devis quasi-expérimental, soit celui des séries chronologiques interrompues. Résultats. Les résultats des deux articles démontrent que les policiers sont des acteurs clés en matière de sécurité routière. Les collisions avec blessures sont affectées par les fluctuations de leurs activités. La première série d’analyses établit qu’un relâchement d’environ 60 % dans le nombre de constats émis par les policiers se traduit par une hausse d’environ 10 % des collisions avec blessures, ce qui correspond à 15 collisions avec blessures supplémentaires par mois sur le territoire du Service de police de la ville de Québec. De plus, nos résultats montrent qu’une interception policière suivie d’un avertissement verbal n’est pas suffisante pour prévenir les collisions. De même, l’effet observé n’est pas attribuable aux médias. La deuxième série d’analyse montre que la stratégie conjointe de l’ADPQ et de la SAAQ, caractérisée par une hausse des constats émis et des campagnes médiatiques, fut suivie de baisses variant entre 14 et 36 % des collisions avec blessures graves. Interprétation. Les résultats démontrent que les actions policières ont une influence sur le bilan routier. Par contre, avant d’influer sur le comportement des automobilistes, certaines conditions doivent être respectées. Premièrement, l’intensité des contrôles policiers doit être suffisamment modifiée par rapport à son niveau initial. Deuxièmement, que ce soit une hausse ou une baisse, ce niveau doit être maintenu sur une période relativement longue (entre 12 et 24 mois environ) pour que les automobilistes soient exposés au message pénal et qu’ils considèrent ce changement dans le niveau de répression comme étant crédible. Troisièmement, l’émission de constats est un élément clé; la simple présence policière n’est pas suffisante pour prévenir les collisions. Enfin, les campagnes de sensibilisation semblent importantes, mais d’autres études sont nécessaires pour mieux apprécier leur rôle.

Développement et validation d'un instrument non-invasifde caractérisation du comportement musculaire respiratoire

Réalisé en cotutelle avec l'Université Joseph Fourier École Doctorale Ingénierie pour la Santé,la Cognition et l'Environnement (France)

Mortuaires suivi de La mort-vivance comme motif d'écriture dans Aurélia de Gérard de Nerval

Dans Mortuaires, une pièce de théâtre en fragments, deux soeurs se rencontrent dans une chambre d'hôtel; Jiji, la plus vieille, vient de retrouver les cendres de leur mère, morte dix ans auparavant; elle voudrait enterrer l'urne définitivement, alors que la plus jeune, Ge, tient à la garder près d'elle. Ce sera l'occasion pour les soeurs de faire valoir leur propre désir et de célébrer la morte, de reprendre contact avec ce qui reste d'elle dans leur mémoire. Le texte se présente sous forme de mini-scènes sans continuité, bien qu’étant toutes reliées, comme un dialogue interrompu, une cérémonie rejouant la mise en pièces du corps. La fragmentation de la mémoire constitue le projet esthétique de la pièce, dont le ressort dramatique tourne autour du souvenir endeuillé et du corps mort. La mort-vivance comme motif d'écriture dans « Aurélia » de Gérard de Nerval est un essai portant sur le rapport qu'entretient Nerval avec les morts dans le récit, ceux-ci constituant son moteur d'écriture. Au moyen de théories telles que la psychanalyse (Freud, Jackson), la sociologie (Muray) et la théorie de la lecture (Picard), il sera démontré que Nerval, dans Aurélia, se fait spirite en faisant revenir les morts au moyen du rêve. L'écriture se pose comme un lieu de rencontre entre les vivants et les morts, un espace dans lequel chacun doit se faire mort-vivant pour aller retrouver l'autre. Les frontières se brouillent et il devient difficile pour Nerval, ainsi que pour le lecteur, de distinguer le rêve de la réalité.

Implantation en milieu scolaire du programme Prends le volant auprès d'adolescents souffrant d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Programme d'intervention visant l'augmentation des habiletés sociales et la réduction des comportements perturbateurs auprès d'adolescents à risque de vivre le décrochage scolaire

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Intervention pour la sélectivité alimentaire chez les enfants autistes

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Développement et évaluation d’une intervention visant la prise optimale d’un traitement antirétroviral des personnes vivant avec le VIH

La prise optimale d’un traitement antirétroviral est la clé du succès de ces traitements. Cette prise devrait être d’au moins 95 % des médicaments antirétroviraux prescrits afin de supprimer à long terme la réplication virale et donc de restaurer et de préserver la fonction immunologique. Cependant, les personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (PVVIH) éprouvent des difficultés à adopter et à maintenir ce niveau de prise dans le temps. Bien que certaines interventions aient démontré leur capacité à faciliter ce comportement, au Québec il n’y a pas d’intervention systématique pour soutenir ces personnes dans la prise quotidienne de ces traitements. Le but de cette étude était donc de développer et d’évaluer une intervention pour faciliter le comportement de prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH. Pour guider le développement de l’intervention, la démarche appelée « intervention mapping » a été suivie. Le cadre théorique proposé par Godin et ses collègues (2005) qui inclut le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives face à la prise optimale d’un traitement antirétroviral a été ainsi utilisé non seulement pour prédire et expliquer le comportement de prise, mais aussi pour élaborer l’intervention. Selon ce modèle, le soutien social, la satisfaction envers les professionnels et le fait de ne pas ressentir d’effets indésirables sont autant de facteurs modifiables associés au sentiment d’efficacité personnelle et aux attitudes positives. L’intervention développée visait l’acquisition et la mobilisation des habiletés nécessaires pour influencer ces facteurs en vue de rehausser le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives ainsi que pour faciliter ce comportement. Cette intervention comportait quatre rencontres d’une durée de 45 à 75 minutes, s’échelonnant sur 12 semaines, avec une infirmière iii possédant une expertise en VIH. L’évaluation de l’effet de cette intervention sur le comportement et les variables explicatives a été effectuée à l’aide d’un essai clinique avec répartition aléatoire. La principale variable résultat a été mesurée à l’aide d’un questionnaire autoadministré, de la charge virale et du nombre de CD4. Autant la variable résultat principale que les variables explicatives ont été mesurées avant l’intervention et après celle-ci, soit à 12 et 24 semaines. L’échantillon était constitué de 51, personnes vivant avec le VIH et suivies dans une clinique à Montréal : 23 dans le groupe contrôle et 28 dans le groupe expérimental. Des analyses de variance (ANOVA) à mesures répétées ont été réalisées afin d’analyser l’effet de l’intervention sur la prise optimale d’un traitement antirétroviral et les autres variables intermédiaires dans le temps. Les résultats montrent une tendance positive (p = 0,056) quant à l’obtention d’une charge virale indétectable dans le groupe intervention. Ainsi, 43,8 % plus de personnes du groupe expérimental comparativement au groupe contrôle (78,6 % versus 34,8 %) avaient une charge virale indétectable à 12 semaines et 32,8 % de plus à 24 semaines (89,3 % versus 56,5 %). Bien qu’aucun effet significatif ait été trouvé en regard des variables explicatives, probablement à cause d’un manque de puissance statistique, les légères augmentations observées dans le groupe expérimental sont cohérentes avec le modèle théorique utilisé (Godin & al., 2005). Cette étude contribue à l’avancement des connaissances en proposant une intervention pour faciliter la prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH.

Généalogie des résistances cinématographiques : le cas de trois machines autopoïétiques (Eisenstein, Syberberg, Welles)

Notre thèse s’attache à définir certains rapports possibles entre le cinéma et le politique ou, plus précisément, entre le cinéma et le concept pratique de résistance. Il existe une théorie de la résistance, soit sous la forme d’une cartographie du pouvoir moléculaire (M. Foucault), soit sous la forme d’une analytique de la résistance (F. Proust). Il existe également une théorie de la résistance cinématographique, soit comme sociologie ou histoire de l’action politique par le cinéma (cinéma de la Résistance, cinéma militant), soit comme une sémiotique des formes et des genres marginaux (cinéma expérimental, cinéma des avant-gardes). Suivant une direction tracée par Serge Daney et Gilles Deleuze, nous croyons qu’il faut poser autrement le problème : si « le politique est affaire de perception », alors la résistance est d’abord une invention de visibilité et d’audibilité. En ce sens, la résistance cinématographique est une exploration de ce que peut le cinéma, tant d’un point de vue esthétique, éthique, que politique. D’où notre hypothèse, qui est double : d’une part, cette invention de visibilité, cette création de potentiel n’est peut-être possible qu’en passant par un ré-enchaînement anachronique d’une déformation plastique, narrative et audiovisuelle à une autre, c’est-à-dire d’une survivance à une autre. D’autre part, nous croyons qu’une forme esthétique est en soi matière politique et manière de politique, et qu’elle implique également une éthique venant brasser notre propre subjectivité (de cinéaste, de spectateur, de citoyen, etc.). Or, pour saisir cette invention de visibilité inhérente au cinéma, il faut en passer par une généalogie de certaines alliances théoriques et pratiques parmi les plus importantes. Le cas de trois machines autopoïétiques nous intéressera tout particulièrement, trois constellations d’œuvres et de pensées qui débordent le nom propre des « Auteurs » convoqués : Eisenstein et les résistances méthodologiques ; Syberberg et les résistances plastiques ou audiovisuelles (à travers la seule figure du hors-champ) ; Welles et les résistances esth/éthico-politiques. Ainsi, une telle chaîne généalogique nous permettra de mieux mesurer l’efficace de ces résistances, mais sans désir de systématisation ni constitution d’une Théorie de la résistance cinématographique.

Studies on the exaggerated inflammatory response caused by streptococcus suis at systemic and central nervous system levels

Streptococcus suis de type 2 est un microorganisme pathogène d’importance chez le porc. Il est la cause de différentes pathologies ayant comme caractéristique commune la méningite. C’est également un agent émergeant de zoonose : des cas cliniques humains ont récemment été rapportés en Asie. Cependant, la pathogénèse de S. suis n’est pas encore complètement élucidée. Jusqu’à présent, la réponse pro-inflammatoire initiée par S. suis n’a été étudiée qu’in vitro. L’étude du choc septique et de la méningite requiert toujours des modèles expérimentaux appropriés. Au cours de cette étude, nous avons développé un modèle in vivo d’infection chez la souris qui utilise la voie d’inoculation intra-péritonéale. Ce modèle a servi à l’étude de la réponse pro-inflammatoire associée à ce pathogène, tant au niveau systémique qu’au niveau du système nerveux central (SNC). Il nous a également permis de déterminer si la sensibilité aux infections à S. suis pouvait être influencée par des prédispositions génétiques de l’hôte. Le modèle d’infection par S. suis a été mis au point sur des souris de lignée CD1. Les résultats ont démontré une bactériémie élevée pendant les trois jours suivant l’infection. Celle-ci était accompagnée d’une libération rapide et importante de différentes cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-12p40/p70, IFN-ɣ) et de chémokines (KC, MCP-1 and RANTES), qui ont entraîné un choc septique et la mort de 20 % des animaux. Ensuite, pour confirmer le rôle de l’inflammation sur la mortalité et pour déterminer si les caractéristiques génétiques de l’hôte pouvaient influencer la réponse inflammatoire et l’issue de la maladie, le modèle d’infection a été étendu à deux lignées murines consanguines différentes considérées comme résistante : la lignée C57BL/6 (B6), et sensible : la lignée A/J. Les résultats ont démontré une importante différence de sensibilité entre les souris A/J et les souris B6, avec un taux de mortalité atteignant 100 % à 20 h post-infection (p.i.) pour la première lignée et de seulement 16 % à 36 h p.i. pour la seconde. La quantité de bactéries dans le sang et dans les organes internes était similaire pour les deux lignées. Donc, tout comme dans la lignée CD1, la bactériémie ne semblait pas être liée à la mort des souris. La différence entre les taux de mortalité a été attribuée à un choc septique non contrôlé chez les souris A/J infectées par S. suis. Les souris A/J présentaient des taux exceptionnellement élevés de TNF-α, IL-12p40/p70, IL-1β and IFN- γ, significativement supérieurs à ceux retrouvés dans la lignée B6. Par contre, les niveaux de chémokines étaient similaires entre les lignées, ce qui suggère que leur influence est limitée dans le développement du choc septique dû à S. suis. Les souris B6 avaient une production plus élevée d’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, ce qui suppose que la cascade cytokinaire pro-inflammatoire était mieux contrôlée, entraînant un meilleur taux de survie. Le rôle bénéfique potentiel de l’IL-10 chez les souris infectées par S. suis a été confirmé par deux approches : d’une part en bloquant chez les souris B6 le récepteur cellulaire à l’IL-10 (IL-10R) par un anticorps monoclonal anti-IL-10R de souris et d’autre part en complémentant les souris A/J avec de l’IL-10 de souris recombinante. Les souris B6 ayant reçu le anticorps monoclonal anti-IL-10R avant d’être infectées par S. suis ont développé des signes cliniques aigus similaires à ceux observés chez les souris A/J, avec une mortalité rapide et élevée et des taux de TNF-α plus élevés que les souris infectées non traitées. Chez les souris A/J infectées par S. suis, le traitement avec l’IL-10 de souris recombinante a significativement retardé l’apparition du choc septique. Ces résultats montrent que la survie au choc septique dû à S. suis implique un contrôle très précis des mécanismes pro- et anti-inflammatoires et que la réponse anti-inflammatoire doit être activée simultanément ou très rapidement après le début de la réponse pro-inflammatoire. Grâce à ces expériences, nous avons donc fait un premier pas dans l’identification de gènes associés à la résistance envers S. suis chez l’hôte. Une des réussites les plus importantes du modèle d’infection de la souris décrit dans ce projet est le fait que les souris CD1 ayant survécu à la septicémie présentaient dès 4 jours p.i. des signes cliniques neurologiques clairs et un syndrome vestibulaire relativement similaires à ceux observés lors de méningite à S. suis chez le porc et chez l’homme. L’analyse par hybridation in situ combinée à de l’immunohistochimie des cerveaux des souris CD1 infectées a montré que la réponse inflammatoire du SNC débutait avec une augmentation significative de la transcription du Toll-like receptor (TLR)2 et du CD14 dans les microvaisseaux cérébraux et dans les plexus choroïdes, ce qui suggère que S. suis pourrait se servir de ces structures comme portes d’entrée vers le cerveau. Aussi, le NF-κB (suivi par le système rapporteur de l’activation transcriptionnelle de IκBα), le TNF-α, l’IL-1β et le MCP-1 ont été activés, principalement dans des cellules identifiées comme de la microglie et dans une moindre mesure comme des astrocytes. Cette activation a également été observée dans différentes structures du cerveau, principalement le cortex cérébral, le corps calleux, l’hippocampe, les plexus choroïdes, le thalamus, l’hypothalamus et les méninges. Partout, cette réaction pro-inflammatoire était accompagnée de zones extensives d’inflammation et de nécrose, de démyélinisation sévère et de la présence d’antigènes de S. suis dans la microglie. Nous avons mené ensuite des études in vitro pour mieux comprendre l’interaction entre S. suis et la microglie. Pour cela, nous avons infecté des cellules microgliales de souris avec la souche sauvage virulente (WT) de S. suis, ainsi qu’avec deux mutants isogéniques, un pour la capsule (CPS) et un autre pour la production d’hémolysine (suilysine). Nos résultats ont montré que la capsule était un important mécanisme de résistance à la phagocytose pour S. suis et qu’elle modulait la réponse inflammatoire, en dissimulant les composants pro-inflammatoires de la paroi bactérienne. Par contre, l’absence d’hémolysine, qui est un facteur cytotoxique potentiel, n’a pas eu d’impact majeur sur l’interaction de S. suis avec la microglie. Ces études sur les cellules microgliales ont permis de confirmer les résultats obtenus précédemment in vivo. La souche WT a induit une régulation à la hausse du TLR2 ainsi que la production de plusieurs médiateurs pro-inflammatoires, dont le TNF-α et le MCP-1. S. suis a induit la translocation du NF-kB. Cet effet était plus rapide dans les cellules stimulées par le mutant déficient en CPS, ce qui suggère que les composants de la paroi cellulaire représentent de puissants inducteurs du NF-kB. De plus, la souche S. suis WT a stimulé l’expression de la phosphotyrosine, de la PKC et de différentes cascades liées à l’enzyme mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cependant, les cellules microgliales infectées par le mutant déficient en CPS ont montré des profils de phosphorylation plus forts et plus soutenus que celles infectées par le WT. Finalement, la capsule a aussi modulé l’expression de l’oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS) induite par S. suis et par la production subséquente d’oxyde nitrique par la microglie. Ceci pourrait être lié in vivo à la neurotoxicité et à la vasodilatation. Nous pensons que ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’induction de l’inflammation par S. suis, ce qui devrait permettre, d’établir éventuellement des stratégies plus efficaces de lutte contre la septicémie et la méningite. Enfin, nous pensons que ce modèle expérimental d’infection chez la souris pourra être utilisé dans l’étude de la pathogénèse d’autres bactéries ayant le SNC pour cible.

Chausson dans l'ombre de Wagner? : de la genèse à la réception du Roi Arthus

Thèse réalisée en cotutelle avec la Freie Universität Berlin. La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

La plume et le glaive : Caligula et la création littéraire chez Camus

Pour Albert Camus, la littérature était à la fois une activité essentielle à son bonheur et un objet de réflexion. Afin de saisir quelle conception de la littérature et quelle vision du rôle de l’écrivain se dégagent de son oeuvre, ce mémoire aborde dans un même mouvement ses deux principaux essais, Le Mythe de Sisyphe et L’Homme révolté, et une pièce de théâtre, Caligula. Notre premier chapitre consiste dans la recherche de ce qui, pour Camus, fait de la création artistique une activité privilégiée dans l’horizon de la pensée de l’absurde et de la révolte. Dans le deuxième chapitre, les différents commentaires émis par la critique à propos de Caligula seront examinés. La pièce, malgré l’opinion dominante, ne raconte pas l’histoire d’un empereur absurde qui se révolte contre son destin. L’importance du thème de la création littéraire dans cette pièce a également été grandement sous-estimée. Enfin, le troisième chapitre de ce mémoire présente notre propre analyse de la pièce. La confrontation de la fiction avec la théorie révèle une grande concordance entre les deux aspects de l’oeuvre de Camus. L’accord n’est cependant pas parfait, et l’étude des points de friction découverts permet d’apporter des éclaircissements sur un des points les plus obscurs des essais de Camus : l’éthique du créateur placé dans une situation où il doit choisir entre tuer et mourir.

Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).

Étude de la pharmacologie de ligands du récepteur EP4 de prostaglandine E2

La prostaglandine E2 est une hormone lipidique produite abondamment dans le corps, incluant dans le rein où elle agit localement pour réguler les fonctions rénales. Un couplage à la protéine Gαs menant à une production d’AMPc a classiquement été attribué au récepteur EP4 de PGE2. La signalisation d’EP4 s’est cependant avérée plus complexe et implique aussi un couplage aux protéines sensibles à la PTX Gαi et des effets reliés aux β-arrestines. Il y a maintenant plusieurs exemples de l’activation sélective de voies de signalisation indépendantes par des ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et ce concept désigné sélectivité fonctionnelle pourrait être exploité dans le développement de nouveaux médicaments plus spécifiques et efficaces. Dans une première étude, la puissance et l’activité intrinsèque d’une série de ligands d’EP4 pour l’activation de Gαs, Gαi et de la ß-arrestine ont été systématiquement déterminées relativement au ligand endogène PGE2. Dans ce but, trois essais de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) ont été adaptés pour évaluer les différentes voies dans des cellules vivantes. Nos résultats montrent une sélectivité fonctionnelle importante parmi les agonistes évalués et ont une implication pour l’utilisation d’analogues de la PGE2 dans un contexte expérimental et possiblement clinique, puisque leur spectre d’activité diffère de l’agoniste naturel. La méthodologie basée sur le BRET utilisée lors de cette première évaluation systématique d’une série d’agonistes d’EP4 devrait être applicable à l’étude d’autres RCPG. Dans une deuxième étude, des peptides reproduisant des régions juxtamembranaires extracellulaires du récepteur EP4 ont été conçus selon le raisonnement que des peptides ciblant des régions éloignées du site de liaison du ligand naturel ont le potentiel de ne moduler qu’une partie des activités du récepteur. L’insuffisance rénale aiguë est une complication médicale grave caractérisée par un déclin brusque et soutenu de la fonction rénale et pour laquelle il n’y a pas de traitement efficace à l’heure actuelle. Nos résultats montrent que le peptidomimétique dérivé d’EP4 optimisé (THG213.29) améliore significativement les fonctions rénales et les changements histologiques dans une insuffisance rénale aiguë induite par cisplatine ou par occlusion des artères rénales dans des rats Sprague-Dawley. Le THG213.29 ne compétitionnait pas la liaison de la PGE2 à EP4, mais modulait la cinétique de dissociation de la PGE2, suggérant une liaison à un site allostérique d’EP4. Le THG213.29 démontrait une sélectivité fonctionnelle, puisqu’il inhibait partiellement la production d’AMPc induite par EP4 mais n’affectait pas l’activation de Gαi ou le recrutement de la ß-arrestine. Nos résultats indiquent que le THG213.29 représente une nouvelle classe d’agent diurétique possédant les propriétés d’un modulateur allostérique non-compétitif des fonctions du récepteur EP4 pour l’amélioration des fonctions rénales suite à une insuffisance rénale aiguë.

Dramatizing whoredom : prostitution in the work of Tennessee Williams

Cette thèse explore le leitmotiv de la prostitution dans l’oeuvre de Tennessee Williams et soutient que la plupart des personnages de Williams sont engagés dans une forme de prostitution ou une autre. En effectuant une analyse formaliste des textes de Williams qui illustrent toute forme de prostitution, avec une attention particulière à quatre grandes pièces, A Streetcar Named Desire (1947), Cat on a Hot Tin Roof (1955), Suddenly Last Summer (1958) et Sweet Bird of Youth (1959), cette présente étude fait valoir que le dramaturge utilise un mode de fiction—le gothique—en lien avec une pratique transgressive—la prostitution—pour relier les classes sociales et troubler les catégories de prostitution. Ce faisant, Williams offre une vision plus représentative et nuancée de la prostitution. Théoriquement, cette thèse repose sur des oeuvres critiques portant sur le genre, la sexualité et l'histoire de Michel Foucault, David Savran, et Michael Paller afin de situer la dramaturgie de Williams dans le contexte historique et culturel des années 1940 et 1950. La première partie de cette thèse (chapitres un et deux) fournit de nombreuses informations autobiographiques et biographiques qui expliquent pourquoi la prostitution est devenue le thème de prédilection pour Williams. Cette section met l’accent sur sa préoccupation constante à l’égard de sa prostitution artistique (en prostituant son art pour le succès commercial) et sexuelle (en payant pour des prostitués). Cette partie présente également un inventaire détaillé des prostituté(e)s, que je divise en trois catégories: 1) la prostitution des enfants, 2) la prostitution masculine et 3) la prostitution féminine. La deuxième partie de cette étude, composée des chapitres trois et quatre, identifie les personnages de Williams qui s’engagent dans une forme de prostitution morale. Ce groupe comprend ceux qui tirent directement profit de la prostitution des autres ainsi que ceux qui se marient uniquement pour un gain financier ou une promotion sociale ou les deux. L’oeuvre de Williams résiste la représentation stéréotypée de la prostituée en littérature comme étant uniquement de sexe féminin ou provenant des classes sociales défavorisées ou les deux. La prostituée de Williams n’est ni une figure romantique ni une rebelle menaçant la société. Cette thèse conclut qu’en représentant des enfants prostitués, des femmes de rue, des prostitués de sexe masculin, des souteneurs, des proxénètes, des propriétaires de bordels, des leaders corrompus et des personnes qui se prostituent en concluant des mariages de convenance, Williams a effectivement et incontestablement dramatisé la prostitution sous toutes ses formes.