Regulation of mucin gene expression by CREB via a nonclassical retinoic acid signaling pathway.

Vitamin A and its metabolite retinoic acid (RA) are essential elements for normal lung development and the differentiation of lung epithelial cells. We previously showed that RA rapidly activated cyclic AMP response element-binding protein (CREB) in a nonclassical manner in normal human tracheobronchial epithelial (NHTBE) cells. In the present study, we further demonstrated that this nonclassical signaling of RA on the activation of CREB plays a critical role in regulating the expression of airway epithelial cell differentiation markers, the MUC2, MUC5AC, and MUC5B genes. We found that RA rapidly activates the protein kinase Calpha isozyme and transmits the activation signal to CREB via the Raf/MEK/extracellular signal-regulated kinase/p90 ribosomal S6 kinase (RSK) pathway. Activated RSK translocated from the cytoplasm to the nucleus, where it phosphorylates CREB. Activated CREB then binds to a cis-acting replication element motif on the promoter (at nucleotides [nt] -878 to -871) of the MUC5AC gene. The depletion of CREB using small interfering RNA abolished not only the RA-induced MUC5AC but also RA-induced MUC2 and MUC5B. Taken together, our findings demonstrate that CREB activation via this nonclassical RA signaling pathway may play an important role in regulating the expression of mucin genes and mediating the early biological effects of RA during normal mucous differentiation in NHTBE cells.

Sp1 up-regulates cAMP-response-element-binding protein expression during retinoic acid-induced mucous differentiation of normal human bronchial epithelial cells.

CREB [CRE (cAMP-response element)-binding protein] is an important transcription factor that is differentially regulated in cells of various types. We recently reported that RA (retinoic acid) rapidly activates CREB without using RARs (RA receptors) or RXRs (retinoid X receptors) in NHTBE cells (normal human tracheobronchial epithelial cells). However, little is known about the role of RA in the physiological regulation of CREB expression in the early mucous differentiation of NHTBE cells. In the present study, we report that RA up-regulates CREB gene expression and that, using 5'-serial deletion promoter analysis and mutagenesis analyses, two Sp1 (specificity protein 1)-binding sites located at nt -217 and -150, which flank the transcription initiation site, are essential for RA induction of CREB gene transcription. Furthermore, we found that CREs located at nt -119 and -98 contributed to basal promoter activity. Interestingly, RA also up-regulated Sp1 in a time- and dose-dependent manner. Knockdown of endogenous Sp1 using siRNA (small interfering RNA) decreased RA-induced CREB gene expression. However, the converse was not true: knockdown of CREB using CREB siRNA did not affect RA-induced Sp1 gene expression. We conclude that RA up-regulates CREB gene expression during the early stage of NHTBE cell differentiation and that RA-inducible Sp1 plays a major role in up-regulating human CREB gene expression. This result implies that co-operation of these two transcription factors plays a crucial role in mediating early events of normal mucous cell differentiation of bronchial epithelial cells.

Upregulation of Reactive Oxygen Species During the Retrovirus Life Cycle and Their Roles in a Mutant of Moloney Murine Leukemia Virus, ts1-Mediated Neurodegeneration

Viral invasion of the central nervous system (CNS) and development of neurological symptoms is a characteristic of many retroviruses. The mechanism by which retrovirus infection causes neurological dysfunction has yet to be fully elucidated. Given the complexity of the retrovirus-mediated neuropathogenesis, studies using small animal models are extremely valuable. Our laboratory has used a mutant moloney murine leukemia retrovirus, ts1-mediated neurodegneration. We hypothesize that astrocytes play an important role in ts1-induced neurodegeneration since they are retroviral reservoirs and supporting cells for neurons. It has been shown that ts1 is able to infect astrocytes in vivo and in vitro. Astrocytes, the dominant cell population in the CNS, extend their end feet to endothelial cells and neuronal synapse to provide neuronal support. Signs of oxidative stress in the ts1-infected CNS have been well-documented from previous studies. After viral infection, retroviral DNA is generated from its RNA genome and integrated into the host genome. In this study, we identified the life cycle of ts1 in the infected astrocytes. During the infection, we observed reactive oxygen species (ROS) upregulations: one at low levels during the early infection phase and another at high levels during the late infection phase. Initially we hypothesized that p53 might play an important role in ts1-mediated astrocytic cell death. Subsequently, we found that p53 is unlikely to be involved in the ts1-mediated astrocytic cell death. Instead, p53 phosphorylation was increased by the early ROS upregulation via ATM, the protein encoded by the ataxia-telangiectasia (A-T) mutated gene. The early upregulation of p53 delayed viral gene expression by suppressing expression of the catalytic subunit of NADPH oxidase (NOX). We further demonstrated that the ROS upregulation induced by NOX activation plays an important role in establishing retroviral genome into the host. Inhibition of NOX decreased viral replication and delayed the onset of pathological symptoms in ts1-infected mice. These observations lead us to conclude that suppression of NOX not only prevents the establishment of the retrovirus but also decreases oxidative stress in the CNS. This study provides us with new perspectives on the retrovirus-host cell interaction and sheds light on retrovirus-induced neurodegeneration as a result of the astrocyte-neuron interaction.

ECHOGENIC LIPOSOMES FOR NITRIC OXIDE DELIVERY AND BREAST CANCER TREATMENT

Liposomes, also known as nontoxic, biodegradable, and non-immunogenic therapeutic delivery vehicles, have been proposed as a carrier for drugs and antitumor agents in cancer chemotherapy. Echogenic liposomes (ELIP) have the potential to entrap air or bioactive gas to enhance acoustic reflectivity in ultrasound and are used as a contrast agent. The innovative part of this study is based on a novel concept to encapsulate nitric oxide (NO) gas into ELIP, deliver it to breast cancer cells, and control its release via direct ultrasound exposure. Studies on the effect of NO in tumor biology have shown that a high levels of NO (> 300 nM) leads to cytostasis or apoptosis by decreasing the translation of several cell cycle proteins and stimulating cancer cell death by activating the p53 pathway. The central hypothesis is that NO gas can be packaged and delivered through a delivery methodology to breast cancer cells to facilitate tumor regression with minimal systemic toxicity. The primary goal of this thesis is to develop an echogenic liposomal solution that has the ability to encapsulate NO, to release NO locally upon ultrasound exposure, and to induce breast cancer cell death. NO-containing echogenic liposomes (NO-ELIP) were prepared by the freezing-under-pressure method previously developed in our laboratory. It was necessary to evaluate stability of NO-ELIP and release of NO from NO-ELIP by measuring echogenicity using intravascular ultrasound images. Breast cancer cell lines, MDA-MB-231 and MDA-MB-468, were selected to investigate the cytotoxic effects of NO liberated from NO-ELIP and their response to NO concentration. Ultrasound-triggered NO release from NO-ELIP using ultrasound activation was studied. It was demonstrated that NO-ELIP remained stable for 5 hours in bovine serum albumin. Delivery of NO using NO-ELIP induced cytotoxicity and programmed cell death of MDA-MB-231 and MDA-MB-468 after 5 hours of incubation. Enhancement of the NO-ELIP effect for therapeutic application was observed with ultrasound activation. This work demonstrates that NO-ELIP can incorporate and deliver NO to breast cancer cells providing increased NO stability and ultrasound-controlled NO release. Improved therapeutic effect with the use of NO-ELIP is expected to be found for breast cancer treatment.

Introduction of two novel devices for investigating the influence of non-mechanical components such as therapeutic qi in acupuncture

OBJECTIVE: Acupuncture is a complex intervention consisting of specific and non-specific components. Acupuncture studies more frequently focus on collecting data from the patients’ perspective and response, but the acupuncturist’s role remains relatively unclear. In order to investigate potential non-mechanical active factors originating from the acupuncturist and transmitted to the patient during treatment, two novel devices for basic research in acupuncture were designed. The Acuplicator allows the researcher to insert needles without touching the needles themselves, while the Veliusator locks the needle in its place so that no mechanical movement can be transferred. METHODS: The Acuplicator was used to insert needles at Neiguan (PC6) on the right forearm of 23 volunteers. The insertion depth was measured using a depth gauge. The transfer of mechanical movements from the handle to the tip was detected with a precision length gauge with a motoric-tactile sensor. RESULTS: The mean insertion depth was (12.3 ± 1.5) mm (range 9.5 to 15.0 mm). Even with intense manipulation of the needle handle, no movements within ± 1 μm could be detected at the tip when the needle was locked. CONCLUSION: With these two devices it will be possible to investigate the influence of non-mechanical components such as therapeutic qi in acupuncture.

Schule - ein Haus des Lernens

Wie sollen Unterricht und Schule im Jahr 2020 gestaltet sein? Meine Antwort auf diese Frage ist alt und neu zugleich: Die künftigen Entwicklungen sollten der Schule ermöglichen, die Grundlagen ihres Bildungsauftrags besser zu erfüllen – also das Lernen besser zu begleiten und zu unterstützen. Damit bewege ich mich in längst bekannten Gefilden. Als Impulse möchte ich zwei Postulate setzen, von denen das erste auf breite Zustimmung treffen könnte, das zweite eine nachhaltige Veränderung der Schullandschaft implizieren würde: 1. Damit schulisches Lernen besser gelingen kann, müssen sich Lehrpersonen zu Expertinnen und Experten des Lernens entwickeln. 2. Schule sollte sich nicht nur auf Schülerinnen und Schüler beschränken, sondern Lernangebote künftig ebenso an Lehrpersonen, Eltern und an Personen, die am Lernen interessiert sind, richten.

Kontinuität und Wandel – Biografische Übergänge als Herausforderung und Chance

Auch der Lebenslauf unterliegt einem gesellschaftlichen Wandel. Übergänge zwischen Phasen bergen Unsicherheiten in sich. > Ist die Gestaltung des eigenen Lebenslaufs anspruchsvoller geworden? Transitionen (Übergange) sind abhängig von: 1. Gesellschaftlichen Rahmenbedingungen, alters- und zeitspezifischen Erwartungen (z.B. Pensionierung) 2. Menschen unterscheiden sich stark, wie sie Übergange in ihrem Lebenslauf bewältigen 3. Individuellen körperlichen, psychischen, sozialen Ansprüchen, Möglichkeiten und Ressourcen > Wie hat sich das verändert in den letzten Jahren und Jahrzehnten in ihrem Leben? Gewinne und Verluste in der zweiten Lebenshälfte: > Wie bewerten Sie Ihre zweite Lebenshälfte im Hinblick auf Gewinne und Verluste? Zeit heilt Wunden, doch Zeit allein genügt nicht – es braucht auch Eigeninitiative! > Wie gelang es mir, mich selber nach Übergängen/Krisen wieder aufzufangen? > Gelang es mir, jemanden aus meinem Umfeld bei einem Übergang zu unterstützen? Resilienz (Widerstandsfähigkeit) – stark durchs Leben 1. Soziale Kontakte aufbauen und erhalten (Familie, Freunde, Kirche etc.). 2. Krisen nicht als unüberwindliches Problem betrachten. 3. Realistische Ziele setzen. 4. Die Opferrolle verlassen, aktiv werden. 5. An die eigene Kompetenz glauben. 6. Eine Langzeitperspektive einnehmen. 7. Für sich selbst sorgen. > Welche Punkte sind einfach, welche eher schwierig umzusetzen? Schlüsselqualifikationen für die Bewältigung von biografischen Übergängen: • Selbstverantwortlichkeit, Gewissenhaftigkeit • Zielstrebigkeit, Wille, Ausdauer • Sinnvolle Betätigung, Kreativität • Optimismus und Zuversicht – Humor Selbstverantwortlichkeit ist bis ins hohe Alter lernbar und ver-lernbar. Die Umgebung kann Selbstverantwortlichkeit fördern oder verwehren. Zielstrebigkeit und die eigenen Standards: > Hartnäckig verfolgen oder flexibel anpassen? Was ist besser? Kreativität / Schaffenskraft: • Offen, staunend • Denken im „sowohl – als auch“, aushalten, wenn etwas mehrdeutig ist • Hingabe, Fleiss, Frustrationstoleranz, Beharrlichkeit Erfolgreich, weil • Überzeugt, das Richtige zu tun • Selbstwirksam: der Glaube an sich und daran, dass man „es“ kann • Eigene Standards: Geduld, Ausdauer, Fleiss > In welchen Punkten bin ich mit zunehmendem Alter stärker geworden?

Das radikale Milieu in Russland vor 1917 als "imperiale Gegenelite"

Im Russischen Reich bildete sich ab den 1860er Jahren im Untergrund eine radikale Gegenelite heraus, welche die bisher geltenden Autoritäten, Konventionen und Werte in Frage stellte und durch etwas Besseres ersetzen wollte. In diesen Netzwerken fanden vor allem junge Menschen aus dem europäischen Teil des Russischen Reiches zusammen. Nationale Identitäten schienen sekundär. Russisch diente als Verständigungssprache. Entscheidend für die Aufnahme in diese Gegengesellschaft war einerseits die „persönliche Qualifikation“, andererseits eine gewisse schulische Bildung. Die verschiedensten radikalen Netzwerke können als Gesamtheit mit dem Begriff radikales Milieu gefasst werden. Dabei lehne ich mich an den Milieubegriff des Soziologen M. Rainer Lepsius an. Dieser definierte Milieus als „soziale Einheiten, die durch eine Koinzidenz mehrerer Strukturdimensionen […] gebildet werden.“ (Demokratie in Deutschland, 1993, 38). Die Strukturdimensionen des radikalen Milieus in Russland von den 1860er Jahren bis 1917 waren: a) Intellektuelle, meist „privilegierte“, städtische Mitglieder, b) Organisation in Zirkeln, c) eine Identität als Gegengesellschaft mit Gegenwerten, die eine Gegenrealität aufbaute sowie d) die Zugehörigkeit durch Kooptation. Obwohl sie den autokratischen Staat ablehnten, organisierten sich die Radikalen aber im imperialen Raum; ihre soziale Zusammensetzung spiegelte mit bestimmten Einschränkungen die ethnische und soziale Pluralität des Gesamtreiches wieder. In ihren autobiographischen Texten deuteten sich die Radikalen als „imperiale Gegenelite“. Dabei lässt sich auch ein Gefälle zwischen Zentrum und Peripherie feststellen: Die führenden Zirkel befanden sich meist in den grossen Städten des Reiches wie St. Petersburg, Moskau und Kiew oder im Exil und waren von dort aus gegenüber den Sympathisanten in den Provinzstädten oder gegenüber den Verbannten in Sibirien bei der Setzung interner Diskurse wegweisend.

Analecta philologico-historica, quae Judaeorum aliquot rabbinos, Pseudo-Christos conversos et proselytos eorundemque scripta et facta itemque Eliam venturum breviter recensent et describunt

studio Mich. Burchardi

Nosocomial infections in dialysis access.

Nosocomial infections in patients requiring renal replacement therapy have a high impact on morbidity and mortality. The most dangerous complication is bloodstream infection (BSI) associated with the vascular access, with a low BSI risk in arteriovenous fistulas or grafts and a comparatively high risk in central venous catheters. The single most important measure for preventing BSI is therefore the reduction of catheter use by means of early fistula formation. As this is not always feasible, prevention should focus on educational efforts, hand hygiene, surveillance of dialysis-associated events, and specific measures at and after the insertion of catheters. Core measures at the time of insertion include choosing the optimal site of insertion, the use of maximum sterile barrier precautions, adequate skin antisepsis, and the choice of catheter type; after insertion, access care needs to ensure hub disinfection and regular dressing changes. The application of antimicrobial locks is reserved for special situations. Evidence suggests that bundling a selection of the aforementioned measures can significantly reduce infection rates. The diagnosis of central line-associated BSI (CLABSI) is based on clinical signs and microbiological findings in blood cultures ideally drawn both peripherally and from the catheter. The prompt installation of empiric antibiotic treatment covering the most commonly encountered organisms is key regarding CLABSI treatment. Catheter removal is recommended in complicated cases or if cultures yield Staphylococcus aureus, enterococci, Pseudomonas or fungi. In other cases, guide wire exchange or catheter salvage strategies with antibiotic lock solutions may be acceptable alternatives.

Der Schwarm als epistemologische Denkfigur

Die Tanzwissenschaft sieht sich stets mit methodischen Herausforderungen und mit der Schwierigkeit konfrontiert Tanzereignisse in eine diskursive Form zu bringen. Es gilt, singuläre und adäquate – oft interdisziplinäre – Methoden für den jeweiligen Untersuchungsgegenstand zu finden. In meinem Beitrag möchte ich danach fragen, inwiefern sich eine jeweilige Methode aus dem konkreten Untersuchungsgegenstand heraus ergeben kann. Exemplarisch beschäftige ich mich mit der ‚improvisierten Choreographie’ Accords von Thomas Hauert und der Kompanie ZOO. Das choreographische Prinzip in Accords ist das improvisierte Unisono. Die Tanzenden orientieren sich aneinander, übernehmen Bewegungen voneinander und agieren vergleichbar einem Vogel- oder Fischschwarm. Mittels der Denkfigur des Schwarms möchte ich diese so entstehenden ‚schwärmenden Konstellationen’ beschreiben und die Funktions- und Operationsregeln dieses Gebildes analysieren. Des Weiteren sollen mit dieser epistemologischen Figur die kinästhetischen Übertragungsprozesse diskutiert werden, die sich zwischen den Tanzenden ereignen. Die Schwarmfigur scheint geradezu prädestiniert für die Betrachtung einer Tanzimprovisation. Beide Phänomene – der Schwarm und die Improvisation gleichermassen – zeichnen sich aus durch Transitorik, Performativität, Kontingenz und Emergenz. Dennoch gilt es nicht nur nach dem Potenzial eines solchen Vorgehens und der Produktivität dieser epistemologischen Denkfigur zu fragen, sondern auch mögliche Schwierigkeiten zu problematisieren.

Mitat neshiqa sive de morte per osculum, rabbinorum sententiam breviter evolvens, dissertatio philologica ...

Altdorf, Univ., Diss., 1707

The first batteryless, solar-powered cardiac pacemaker

BACKGROUND: Contemporary pacemakers (PMs) are powered by primary batteries with a limited energy-storing capacity. PM replacements because of battery depletion are common and unpleasant and bear the risk of complications. Batteryless PMs that harvest energy inside the body may overcome these limitations. OBJECTIVE: The goal of this study was to develop a batteryless PM powered by a solar module that converts transcutaneous light into electrical energy. METHODS: Ex vivo measurements were performed with solar modules placed under pig skin flaps exposed to different irradiation scenarios (direct sunlight, shade outdoors, and indoors). Subsequently, 2 sunlight-powered PMs featuring a 4.6-cm2 solar module were implanted in vivo in a pig. One prototype, equipped with an energy buffer, was run in darkness for several weeks to simulate a worst-case scenario. RESULTS: Ex vivo, median output power of the solar module was 1963 μW/cm2 (interquartile range [IQR] 1940-2107 μW/cm2) under direct sunlight exposure outdoors, 206 μW/cm2 (IQR 194-233 μW/cm2) in shade outdoors, and 4 μW/cm2 (IQR 3.6-4.3 μW/cm2) indoors (current PMs use approximately 10-20 μW). Median skin flap thickness was 4.8 mm. In vivo, prolonged SOO pacing was performed even with short irradiation periods. Our PM was able to pace continuously at a rate of 125 bpm (3.7 V at 0.6 ms) for 1½ months in darkness. CONCLUSION: Tomorrow's PMs might be batteryless and powered by sunlight. Because of the good skin penetrance of infrared light, a significant amount of energy can be harvested by a subcutaneous solar module even indoors. The use of an energy buffer allows periods of darkness to be overcome.

Der Glaube versetzt Berge! Sozialpsychologische Effekter der Suche nach der Gerechtigkeit Gottes

Mit Kuno verbindet mich nicht allein das lnteresse an einer Theorie der Religion (Füssel, Huber, & Walpen, 1990). Mit dieser allerdings habe ich mich in den letztenJahren am intensivsten auseinandergesetzt. Daher erscheint es mir sinnvoll, zu dieser Thematik meinen Beitrag zu seiner Festschrift zu leisten. Kurzgefasst geht es darin um prosoziale Effekte religiôser Konstruktsysteme. Es lasst sich namlich zeigen, dass sie einen ideologischen Mechanismus zu neutralisieren vermôgen, wenn sie einen determinierenden Einfluss auf das Verhalten ausüben. Dabei spielt der Glaube, der nach einem allseits bekannten Diktum sogar Berge versetzen kann, eine entscheidende Rolle. Daher lese ich in dem Oberthema der Festschrift einen «Genitivus subjectivus». Es lautet dann: Suchet zuerst die Gerechtigkeit, die Gott realisiert bzw. realisieren wird. lch beginne mit der Darstellung einer sozialpsychologischen Theorie, die zu erklaren versucht, warum Menschen, die von einem ungerechten Ereignis getroffen werden, zu allem Überfluss auch noch die Schuld daran in die Schuhe geschoben bekommen. ln einem zweiten Schritt definiere ich, was ich unter religiôsen Konstruktsystemen verstehe und wie sie in sozialwissenschaftlichen Studien gemessen werden kônnen. Darauf aufbauend versuche ich zu prazisieren, wie religiôse Konstruktsysteme den Mechanismus der Schuldzuschreibung beeinflussen. Dazu greife ich aufDaten zurück, die ich 1999 in einer eigenen Untersuchung mit einer reprasentativen Stichprobe von Studierenden der Universitat Freiburg im Uechtland erhoben habe.