Interactions of tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor family members in the mouse and human.

Ligands of the tumor necrosis factor superfamily (TNFSF) (4-1BBL, APRIL, BAFF, CD27L, CD30L, CD40L, EDA1, EDA2, FasL, GITRL, LIGHT, lymphotoxin alpha, lymphotoxin alphabeta, OX40L, RANKL, TL1A, TNF, TWEAK, and TRAIL) bind members of the TNF receptor superfamily (TNFRSF). A comprehensive survey of ligand-receptor interactions was performed using a flow cytometry-based assay. All ligands engaged between one and five receptors, whereas most receptors only bound one to three ligands. The receptors DR6, RELT, TROY, NGFR, and mouse TNFRH3 did not interact with any of the known TNFSF ligands, suggesting that they either bind other types of ligands, function in a ligand-independent manner, or bind ligands that remain to be identified. The study revealed that ligand-receptor pairs are either cross-reactive between human and mouse (e.g. Tweak/Fn14, RANK/RANKL), strictly species-specific (GITR/GITRL), or partially species-specific (e.g. OX40/OX40L, CD40/CD40L). Interestingly, the receptor binding patterns of lymphotoxin alpha and alphabeta are redundant in the human but not in the mouse system. Ligand oligomerization allowed detection of weak interactions, such as that of human TNF with mouse TNFR2. In addition, mouse APRIL exists as two different splice variants differing by a single amino acid. Although human APRIL does not interact with BAFF-R, the shorter variant of mouse APRIL exhibits weak but detectable binding to mouse BAFF-R.

Implication of Nerve Growth Factor in intestinal mucosal mast cell activity and colonic motor alterations in a model of ovalbumin-induced gut dysfunction in rats

We determined NGF involvement in MMCs and colonic motor alterations in an ovalbumin (OVA)-induced gut dysfunction model in rats. Animals received OVA (6 weeks), with/without simultaneous K252a (TrkA antagonist) treatment. MMCs, rat mast cell protease II (RMCPII) levels and colonic contractility in vitro were assessed. OVA increased MMC density and RMCPII concentration. Spontaneous contractility was similar in both groups and inhibited by K252a. Carbachol responses were increased by OVA in a K252a-independent manner. NO-synthase inhibition increased spontaneous activity in OVA-treated animals in a K252a-dependent manner. These observations support an involvement of NGF in the functional changes observed in this model.

Desarrollo del proceso DELOS-susp para la encapsulación de fármacos hidrofílicos en vesículas unilamelares pequeñas

En los últimos años el crecimiento de la nanotecnología ha revolucionado el mundo de la investigación farmacológica promoviendo la investigación de nuevos vehículos de transporte de fármacos de tamaño nanométrico denominados “drug nanocarriers” entre los cuales las vesículas y las partículas poliméricas biodegradables son los que se han estudiado más ampliamente. Estas entidades son interesantes ya que pueden mejorar la biodisponibilidad del activo y pueden ser empleadas como materiales inteligentes que pueden transportar el activo al sitio específico de acción. A pesar de haber sido demostrado que con estos dispositivos en muchos casos se consigue administrar el fármaco de un modo más eficiente que administrando éste en su forma libre, el éxito de estos “nanocarriers” está ligado al desarrollo de tecnologías reproducibles, eficientes, respetuosas con el medio ambiente y fácilmente escalables que permitan su producción a escala industrial. A día de hoy las tecnologías basadas en fluidos comprimidos (FCs), que emergieron a principio de los años 90 como una alternativa al uso de disolventes líquidos convencionales en la producción de materiales micro- y nanoparticulados, están siendo investigadas para la producción de diversos “nanocarriers”. Algunas de las ventajas de estas tecnologías son: la reducción en el uso de disolventes orgánicos, el empleo de bajas temperaturas de procesado, disminución del número de etapas de producción, ser fácilmente escalables y reproducibles. A su vez, este tipo de procesos permiten obtener productos más uniformes estructuralmente que aquellos obtenidos mediante tecnologías convencionales. Dentro de este marco el grupo Nanomol (ICMAB-CSIC) ha desarrollado el proceso DELOS-susp, basado en el uso de fluidos comprimidos, para la obtención en un solo paso de producción vesículas unilamelares pequeñas (SUVs) con elevada uniformidad tanto a nivel de tamaño y morfología como a nivel supramolecular con aplicación en nanomedicina. Como un paso más en el desarrollo del proceso DELOS-susp para la producción de SUVs, en este proyecto se ha estudiado y probado la viabilidad de este proceso para le encapsulación de activos hidrofílicos en vesículas catiónicas de colesterol:CTAB usando sulfato de gentamicina como activo hidrofílico modelo y se ha demostrado la factibilidad de un escalado del proceso por un factor de 50.

Análisis de la expresión de las moléculas relacionadas con el complejo principal de histocompatibilidad de clase I y de NKG2D como respuesta al daño oxidativo del DNA en el cáncer urotelial de vejiga. Relación con las características clínico patológicas y supervivencia

Es tracta d'un estudi retrospectiu de casos de 280 pacients diagnosticats de tumor vesical primari amb un seguiment mínim de 8 anys. S'ha construït un Tissue microarray i mitjançant mètodes semiquantitatius d’inmunohistoquímica es determinarà l'expressió de les molècules MICA (MHC class I chain-related gene A) i del seu receptor NKG2D (Natural-Killer group 2-member D) a nivell tissular, relacionant-lo amb variables anatomopatològiques segons els grups de risc, hàbit tabàquic i sexe. Finalment valorarem l'expressió de MICA/NKG2D com a factor independent de recidiva / progressió tumoral. En la literatura només existeixen 2 treballs que relacionin MICA amb el càncer vesical.

Defectos paradójicos en regiones con necrosis miocárdica. análisis mediante gated-spect de perfusión miocárdica.

Objectius: Valorar el significat dels defectes paradoxals (DP) segmentaris (captació en esforç més gran que en repòs) a la gated-SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) de perfusió miocàrdica amb compostos tecneciats en regions amb necrosi miocàrdica. Material i mètodes: Es van revisar 1764 SPECT de perfusió miocàrdica estrès-repòs consecutives de pacients amb infart (IM) previ i es van identificar 117 pacients (6,6%) en els quals els DPs corresponien a una regió amb necrosi miocàrdica. Es van valorar els criteris gammagràfics de viabilitat (intensitat del defecte, valor d'aquesta intensitat ponderat pel nombre de segments compromesos-VIP-, la motilitat i l'engrossiment miocàrdic sistòlic) en els segments d'aquestes regions i les característiques de l'artèria responsable en els 96 pacients en els quals s'havia practicat una coronariografia. Resultats: Es van analitzar 160 necrosis, 125 (75%) paradoxals (67 (54%) en regió AnteroSeptoApical i 58 (46%) en regió InferoLateral) i 35 (25%) no paradoxals (19 (54%) ASA i 16 ( 46%) IL). Els valors de severitat de la necrosi i del VIP van ser inferiors en l'estudi d'estrès respecte al repòs i la diferència d'aquests va ser sempre negativa, evidenciant un comportament gammagràfic paradoxal. Per contra, aquests valors van ser inferiors al repòs respecte a l'estrès en les necrosi no paradoxals posant de manifest un comportament gammagràfic de mínima o nul reversibilitat. Així mateix, es van trobar alteracions lleus en la motilitat i engrossiment de les necrosi paradoxals i moderats en les necrosi no paradoxals. Es van trobar 102 necrosis amb DP i coronariografia dels quals, 84 (88%) tenien permeabilitat a l'artèria responsable de la necrosi i 12 pacients (12%) tenien circulació colateral per compensar l'oclusió de l'artèria responsable. Conclusions: Tots els segments amb DP en regions amb necrosi complien criteris gammagràfics de viabilitat en les imatges d'estrès, considerant aquestes imatges millors per a l'avaluació d'aquest tipus de lesions. El vas responsable de la regió amb DP es trobava permeable o bé presentava circulació colateral evident en els casos en què la coronària es trobava closa.

Detection of circulant tumor necrosis factor-alpha , soluble tumor necrosis factor p75 and interferon-gamma in Brazilian patients with dengue fever and dengue hemorrhagic fever

Pro-inflammatory cytokines are believed to play an important role in the pathogenesis of dengue infection. This study reports cytokine levels in a total of 54 patients examined in Recife, State of Pernambuco, Brazil. Five out of eight patients who had hemorrhagic manifestations presented tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels in sera which were statistically higher than those recorded for controls. In contrast, only one out of 16 patients with mild manifestations had elevated TNF-alpha levels. The levels of interleukin-6 (IL), IL-1beta tested in 24 samples and IL-12 in 30 samples were not significantly increased. Interferon-g was present in 10 out of 30 patients with dengue. The data support the concept that the increased level of TNF-alpha is related to the severity of the disease. Soluble TNF receptor p75 was found in most patients but it is unlikely to be related to severity since it was found with an equivalent frequency and levels in 15 patients with dengue fever and another 15 with dengue hemorrhagic fever.

Assessing multiple sclerosis activity: is the in vitro production of tumor necrosis factor-alpha, interleukins 2, 6, 4, and 10, and immunoglobulin G of value?

Tumor necrosis factor (TNF) alpha, interleukins (IL) 2, 4, 6, and 10, and IgG oligoclonal bands (IgG OB) in vitro production was assessed, after whole-blood stimulation with lipopolysaccharide or concanavalin A, in 61 patients presenting with relapsing-remitting, relapsing-progressive, or chronic progressive multiple sclerosis. Multiple sclerosis patients were receiving no treatment or azathioprine (AZA), cyclosporin, cyclophosphamide, subcutaneous interferon (IFN) beta 1 a, or corticosteroids (CST). Statistical correlations significantly showed that: (a) AZA lowers TNF-alpha (P = 0.002) and increases IL-4 production (P = 0.0024), and IFN-beta 1 a increases TNF-alpha and decreases IL-4 levels; (b) CST has a negative effect on TNF-alpha, IL-6, and IL-4 synthesis; and (c) AZA, IFN-beta 1 a, and CST diminish IgG OB synthesis (P = 0.001). Although our study of the dynamics of TNF-alpha, IL-2, IL-4, IL-6, and IL-10 in vitro production generally found no statistically significant correlations (partly explained by the limited number of values in the various groups), IL-6 was shown to drop during the periods surrounding relapse (P = 0.05) in the absence of treatment, while TNF-alpha (P = 0.04) and IL-6 (P < 0.05) dropped before exacerbation in the presence of AZA. In vitro production of TNF-alpha was closely and positively correlated with that of IL-6, independently of clinical features. The enhanced production of IL-10 detected before or at relapse with AZA and IFN-beta 1 a (trends) may interfere with initiation of the immune reaction and with the development of new CNS lesions. Some discrepancies with previously published results stress the difficulties in studying the state of stimulation of different populations of leukocytes by using a variety of in vitro stimuli and in establishing a correlation between mRNA studies and the amount of final or active protein produced.

Increased plasma levels of tumor necrosis factor-alpha in asymptomatic/"indeterminate" and Chagas disease cardiomyopathy patients

We compared plasma tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels among asymptomatic/"indeterminate" Chagas disease patients (ASY) and patients across the clinical spectrum of chronic Chagas disease cardiomyopathy (CCC). Idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) patients and normal controls (NC) were included as controls. ASY Chagas disease patients had significantly higher plasma TNF-alpha levels than NC. TNF-alpha levels among severe CCC patients with significant left ventricular (LV) dysfunction were similar to those of DCM patients, showing average 2-fold higher levels than CCC patients without LV dysfunction and ASY patients, and 8-fold higher levels than NC. In Chagas disease, chronic TNF-a production prior to heart failure may play a role in CCC progression.

Cardiac Lineage Protein-1 (CLP-1) Regulates Cardiac Remodeling via Transcriptional Modulation of Diverse Hypertrophic and Fibrotic Responses and Angiotensin II-transforming Growth Factor β (TGF-β1) Signaling Axis.

It is well known that the renin-angiotensin system contributes to left ventricular hypertrophy and fibrosis, a major determinant of myocardial stiffness. TGF-β1 and renin-angiotensin system signaling alters the fibroblast phenotype by promoting its differentiation into morphologically distinct pathological myofibroblasts, which potentiates collagen synthesis and fibrosis and causes enhanced extracellular matrix deposition. However, the atrial natriuretic peptide, which is induced during left ventricular hypertrophy, plays an anti-fibrogenic and anti-hypertrophic role by blocking, among others, the TGF-β-induced nuclear localization of Smads. It is not clear how the hypertrophic and fibrotic responses are transcriptionally regulated. CLP-1, the mouse homolog of human hexamethylene bis-acetamide inducible-1 (HEXIM-1), regulates the pTEFb activity via direct association with pTEFb causing inhibition of the Cdk9-mediated serine 2 phosphorylation in the carboxyl-terminal domain of RNA polymerase II. It was recently reported that the serine kinase activity of Cdk9 not only targets RNA polymerase II but also the conserved serine residues of the polylinker region in Smad3, suggesting that CLP-1-mediated changes in pTEFb activity may trigger Cdk9-dependent Smad3 signaling that can modulate collagen expression and fibrosis. In this study, we evaluated the role of CLP-1 in vivo in induction of left ventricular hypertrophy in angiotensinogen-overexpressing transgenic mice harboring CLP-1 heterozygosity. We observed that introduction of CLP-1 haplodeficiency in the transgenic α-myosin heavy chain-angiotensinogen mice causes prominent changes in hypertrophic and fibrotic responses accompanied by augmentation of Smad3/Stat3 signaling. Together, our findings underscore the critical role of CLP-1 in remodeling of the genetic response during hypertrophy and fibrosis.

Treatment with tumor necrosis factor inhibitors in axial spondyloarthritis: comparison between private rheumatology practices and academic centers in a large observational cohort.

OBJECTIVE: To evaluate the initiation of and response to tumor necrosis factor (TNF) inhibitors for axial spondyloarthritis (axSpA) in private rheumatology practices versus academic centers. METHODS: We compared newly initiated TNF inhibition for axSpA in 363 patients enrolled in private practices with 100 patients recruited in 6 university hospitals within the Swiss Clinical Quality Management (SCQM) cohort. RESULTS: All patients had been treated with ≥ 1 nonsteroidal antiinflammatory drug and > 70% of patients had a baseline Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 before anti-TNF agent initiation. The proportion of patients with nonradiographic axSpA (nr-axSpA) treated with TNF inhibitors was higher in hospitals versus private practices (30.4% vs 18.7%, p = 0.02). The burden of disease as assessed by patient-reported outcomes at baseline was slightly higher in the hospital setting. Mean levels (± SD) of the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score were, however, virtually identical in private practices and academic centers (3.4 ± 1.0 vs 3.4 ± 0.9, p = 0.68). An Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS40) response at 1 year was reached for ankylosing spondylitis in 51.7% in private practices and 52.9% in university hospitals (p = 1.0) and for nr-axSpA in 27.5% versus 25.0%, respectively (p = 1.0). CONCLUSION: With the exception of a lower proportion of patients with nr-axSpA newly treated with anti-TNF agents in private practices in comparison to academic centers, adherence to ASAS treatment recommendations for TNF inhibition was equally high, and similar response rates to TNF blockers were achieved in both clinical settings.

The balance between the production of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 determines tissue injury and lethality during intestinal ischemia and reperfusion

A major goal in the treatment of acute ischemia of a vascular territory is to restore blood flow to normal values, i.e. to "reperfuse" the ischemic vascular bed. However, reperfusion of ischemic tissues is associated with local and systemic leukocyte activation and trafficking, endothelial barrier dysfunction in postcapillary venules, enhanced production of inflammatory mediators and great lethality. This phenomenon has been referred to as "reperfusion injury" and several studies demonstrated that injury is dependent on neutrophil recruitment. Furthermore, ischemia and reperfusion injury is associated with the coordinated activation of a series of cytokines and adhesion molecules. Among the mediators of the inflammatory cascade released, TNF-alpha appears to play an essential role for the reperfusion-associated injury. On the other hand, the release of IL-10 modulates pro-inflammatory cytokine production and reperfusion-associated tissue injury. IL-1beta, PAF and bradykinin are mediators involved in ischemia and reperfusion injury by regulating the balance between TNF-alpha and IL-10 production. Strategies that enhance IL-10 and/or prevent TNF-alpha concentration may be useful as therapeutic adjuvants in the treatment of the tissue injury that follows ischemia and reperfusion.

La transición en la sociedad red en Catalunya. Informe final de investigación (volumen II)

Aquest estudi analitza les pràctiques diàries, els valors socials i les actituds de la població catalana en el procés de transició cap a la societat xarxa. Analitza el comportament de les persones a Internet i fora d'Internet, investigant el paper específic dels usos d'Internet a l'hora d'influenciar pràctiques i actituds. Es basa en les respostes a una enquesta de 3.005 individus, una mostra representativa de la població catalana el 2002. L'enquesta es va fer entre el febrer i el maig del 2002, i es basava en entrevistes cara a cara a partir d'un qüestionari de 179 preguntes. Es van utilitzar fonts secundàries per a situar els resultats catalans, particularment sobre els usos d'Internet, en el context global. L'anàlisi es va completar el 2007 incorporant-hi noves dades secundàries. L'estudi va cobrir pràctiques socials de treball, comunicació, sociabilitat, usos d'espai i temps, usos d'Internet, identitat cultural, pràctica política, associacionisme i formació de projectes d'autonomia. Es van construir diversos models estadístics per a proporcionar una anàlisi causal de cada una d'aquestes àrees d'estudi. El descobriment més significatiu fa referència a la relació entre els usos d'Internet i la construcció d'autonomia per part d'actors socials. Fent servir anàlisis factorial, l'estudi va definir cinc índexs d'autonomia que eren estadísticament independents: autonomia personal, autonomia professional, autonomia comunicativa, autonomia corporal i autonomia sociopolítica. Cada un d'aquests índexs d'autonomia independents estan fortament associats amb la freqüència i la intensitat de l'ús d'Internet, i les relacions observades es mantenen quan es controlen per variables sociodemogràfiques. A partir d'aquest estudi es pot afirmar que Internet és una plataforma important per a la construcció d'autonomia en la societat xarxa. En general, la societat catalana sembla que canviï de manera similar a altres societats en transició, amb l'èmfasi afegit del paper del territori i la família a l'hora d'enfortir les relacions socials, amb la contribució positiva d'Internet a un dens patró d'interacció social.

La transició a la societat xarxa a Catalunya. Informe final de recerca (volum II)

Aquest estudi analitza les pràctiques diàries, els valors socials i les actituds de la població catalana en el procés de transició cap a la societat xarxa. Analitza el comportament de les persones a Internet i fora d'Internet, investigant el paper específic dels usos d'Internet a l'hora d'influenciar pràctiques i actituds. Es basa en les respostes a una enquesta de 3.005 individus, una mostra representativa de la població catalana el 2002. L'enquesta es va fer entre el febrer i el maig del 2002, i es basava en entrevistes cara a cara a partir d'un qüestionari de 179 preguntes. Es van utilitzar fonts secundàries per a situar els resultats catalans, particularment sobre els usos d'Internet, en el context global. L'anàlisi es va completar el 2007 incorporant-hi noves dades secundàries. L'estudi va cobrir pràctiques socials de treball, comunicació, sociabilitat, usos d'espai i temps, usos d'Internet, identitat cultural, pràctica política, associacionisme i formació de projectes d'autonomia. Es van construir diversos models estadístics per a proporcionar una anàlisi causal de cada una d'aquestes àrees d'estudi. El descobriment més significatiu fa referència a la relació entre els usos d'Internet i la construcció d'autonomia per part d'actors socials. Fent servir anàlisis factorial, l'estudi va definir cinc índexs d'autonomia que eren estadísticament independents: autonomia personal, autonomia professional, autonomia comunicativa, autonomia corporal i autonomia sociopolítica. Cada un d'aquests índexs d'autonomia independents estan fortament associats amb la freqüència i la intensitat de l'ús d'Internet, i les relacions observades es mantenen quan es controlen per variables sociodemogràfiques. A partir d'aquest estudi es pot afirmar que Internet és una plataforma important per a la construcció d'autonomia en la societat xarxa. En general, la societat catalana sembla que canviï de manera similar a altres societats en transició, amb l'èmfasi afegit del paper del territori i la família a l'hora d'enfortir les relacions socials, amb la contribució positiva d'Internet a un dens patró d'interacció social.

Uso del preservativo en estudiantes de secundaria de Mozambique. Diferencias en razón del género y del tipo de pareja = Condom use amongst high school students in Mozambique differences by gender and kind of partners

La mayor parte de las nuevas infecciones con el VIH en el mundo se producen por transmisión sexual entre adultos jóvenes y se aprecia una mayor vulnerabilidad en las mujeres (Gregson et al., 2002). Los principales objetivos de este trabajo son: estudiar la prevalencia del uso auto informado del preservativo durante la última relación sexual en los estudiantes de secundaria de Mozambique y la intención de emplearlo en las futuras relaciones, sea con la pareja actual o con una ocasional. Los resultados muestran que: 1) el 47% de los va rones y el 62% de las mujeres no utilizaron el preservativo, 2) tanto ellos como ellas están más seguros de que lo utilizarán con una pareja ocasional que con la actual y 3) los que emplearon el preservativo en su última relación sexual tienen más intención de volver a usarlo que aquellos que no lo emplearon

Caminando hacia la excelencia : II Plan de calidad del sistema sanitario público de Andalucía 2005-2008

Esta edición está destinada a los ciudadanos