Le traduzioni sallustiane di Ludovico Carbone nella Ferrara di Borso e Ercole d'Este : edizione critica, commento linguistico e glossario

La tesi propone l'edizione critica dele traduzioni del Bellum Catilinae e del Bellum Iugurthinum di Sallustio eseguite dall'umanista ferrarese Ludovico Carbone intorno agli anni '70 del Quattrocento. I testi sono accompagnati dagli apparati delle varianti e delle correzioni d'autore; dal testo latino dell'edizione Ernout, con la segnalazione in corsivo delle parti in cui pare evidente che l'umanista aveva di fronte un testo latino diverso; e da note di commento in cui si riportano eventualmente lezioni della tradizione dell'opera sallustiana che potrebbero essere all'origine della traduzione. Nell'introduzione viene delineato il ruolo svolto da Ludovico Carbone nella Ferrara del secondo Quattrocento, tra corte, università e vita cittadina; particolare attenzione è data alle osservazioni sulla lingua italiana dell'umanista e alla sua frequentazione della letteratura in volgare. L'esame della tradizione e della diffusione dell'opera di Sallustio ha lo scopo di comprendere il significato della scelta operata dal traduttore e di cercar di capire che tipo di modello poteva trovarsi di fronte. I due volgarizzamenti sono inseriti nel contesto storico e culturale di Ferrara, che vide in questi anni un'intensa attività di traduzione - spesso su diretta richiesta del principe -, tra i cui autori si distinsero Matteo Maria Boiardo e Niccolò Leoniceno. Inoltre, per una comprensione più completa dell'operazione del Carbone, viene ricostruita la figura del dedicatario delle due traduzioni, Alberto d'Este, e la sua importanza all'interno della storia di Ferrara sia dal punto di vista politico che cultuale; operazione che permette di aggiungere elementi utili a una datazione più precisa delle opere qui pubblicate. Una parte centrale del lavoro riguarda l'analisi delle modalità di traduzione che mostra come l'operazione del Carbone, pur mantenendosi molto rispettosa del testo di partenza, abbia ambizioni letterarie. Lo sforzo del traduttore è incentrato in particolar modo sulla resa dei vocaboli e sul ritmo del periodare. E' interessante notare come l'umanista, la cui prosa latina ha un periodare ampio e ricco di subordinate su modello ciceroniano, in volgare mantenga queste caratteristiche stilistiche solo nelle lettere dedicatorie, mentre nella traduzione il suo stile si uniforma in gran parte al modello di Sallustio. La Nota al testo dà conto dei rapporti tra i manoscritti e dei criteri di edizione delle due opere. Nella Nota linguistica si trova un'analisi sistematica e approfondita della lingua del manoscritto autografo del Catilinario, mentre per gli altri manoscritti sono segnalati gli usi linguistici solo in funzione di una loro collocazione geografica. Un esame contrastivo delle abitudini linguistiche dei copisti rispetto a quelle del Carbone è alla base della scelta del manoscritto da utilizzare per l'edizione del Giugurtino, per il quale non si dispone di un autografo. Un capitolo è dedicato all'analisi delle varianti evolutive del manoscritto londinese contenente il Catilinario. Lo studio del lessico utilizzato nelle traduzioni ha portato alla costituzione del Glossario, che - attraverso un confronto con numerosi vocabolari e testi di area ferrarese o limitrofa - registra e illustra le più significative forme dialettali, i tecnicismi e i latinismi particolarmente crudi, rari o il cui significato si discosta da quello assunto più frequentemente in volgare. Si segnalano alcuni termini le cui prime attestazioni compaiono nella lingua volgare proprio in questo periodo.

Multi-scale systems analysis of plant development : beyond cellular signaling and tissue morphodynamics

Les plantes sont essentielles pour les sociétés humaines. Notre alimentation quotidienne, les matériaux de constructions et les sources énergétiques dérivent de la biomasse végétale. En revanche, la compréhension des multiples aspects développementaux des plantes est encore peu exploitée et représente un sujet de recherche majeur pour la science. L'émergence des technologies à haut débit pour le séquençage de génome à grande échelle ou l'imagerie de haute résolution permet à présent de produire des quantités énormes d'information. L'analyse informatique est une façon d'intégrer ces données et de réduire la complexité apparente vers une échelle d'abstraction appropriée, dont la finalité est de fournir des perspectives de recherches ciblées. Ceci représente la raison première de cette thèse. En d'autres termes, nous appliquons des méthodes descriptives et prédictives combinées à des simulations numériques afin d'apporter des solutions originales à des problèmes relatifs à la morphogénèse à l'échelle de la cellule et de l'organe. Nous nous sommes fixés parmi les objectifs principaux de cette thèse d'élucider de quelle manière l'interaction croisée des phytohormones auxine et brassinosteroïdes (BRs) détermine la croissance de la cellule dans la racine du méristème apical d'Arabidopsis thaliana, l'organisme modèle de référence pour les études moléculaires en plantes. Pour reconstruire le réseau de signalement cellulaire, nous avons extrait de la littérature les informations pertinentes concernant les relations entre les protéines impliquées dans la transduction des signaux hormonaux. Le réseau a ensuite été modélisé en utilisant un formalisme logique et qualitatif pour pallier l'absence de données quantitatives. Tout d'abord, Les résultats ont permis de confirmer que l'auxine et les BRs agissent en synergie pour contrôler la croissance de la cellule, puis, d'expliquer des observations phénotypiques paradoxales et au final, de mettre à jour une interaction clef entre deux protéines dans la maintenance du méristème de la racine. Une étude ultérieure chez la plante modèle Brachypodium dystachion (Brachypo- dium) a révélé l'ajustement du réseau d'interaction croisée entre auxine et éthylène par rapport à Arabidopsis. Chez ce dernier, interférer avec la biosynthèse de l'auxine mène à la formation d'une racine courte. Néanmoins, nous avons isolé chez Brachypodium un mutant hypomorphique dans la biosynthèse de l'auxine qui affiche une racine plus longue. Nous avons alors conduit une analyse morphométrique qui a confirmé que des cellules plus anisotropique (plus fines et longues) sont à l'origine de ce phénotype racinaire. Des analyses plus approfondies ont démontré que la différence phénotypique entre Brachypodium et Arabidopsis s'explique par une inversion de la fonction régulatrice dans la relation entre le réseau de signalisation par l'éthylène et la biosynthèse de l'auxine. L'analyse morphométrique utilisée dans l'étude précédente exploite le pipeline de traitement d'image de notre méthode d'histologie quantitative. Pendant la croissance secondaire, la symétrie bilatérale de l'hypocotyle est remplacée par une symétrie radiale et une organisation concentrique des tissus constitutifs. Ces tissus sont initialement composés d'une douzaine de cellules mais peuvent aisément atteindre des dizaines de milliers dans les derniers stades du développement. Cette échelle dépasse largement le seuil d'investigation par les moyens dits 'traditionnels' comme l'imagerie directe de tissus en profondeur. L'étude de ce système pendant cette phase de développement ne peut se faire qu'en réalisant des coupes fines de l'organe, ce qui empêche une compréhension des phénomènes cellulaires dynamiques sous-jacents. Nous y avons remédié en proposant une stratégie originale nommée, histologie quantitative. De fait, nous avons extrait l'information contenue dans des images de très haute résolution de sections transverses d'hypocotyles en utilisant un pipeline d'analyse et de segmentation d'image à grande échelle. Nous l'avons ensuite combiné avec un algorithme de reconnaissance automatique des cellules. Cet outil nous a permis de réaliser une description quantitative de la progression de la croissance secondaire révélant des schémas développementales non-apparents avec une inspection visuelle classique. La formation de pôle de phloèmes en structure répétée et espacée entre eux d'une longueur constante illustre les bénéfices de notre approche. Par ailleurs, l'exploitation approfondie de ces résultats a montré un changement de croissance anisotropique des cellules du cambium et du phloème qui semble en phase avec l'expansion du xylème. Combinant des outils génétiques et de la modélisation biomécanique, nous avons démontré que seule la croissance plus rapide des tissus internes peut produire une réorientation de l'axe de croissance anisotropique des tissus périphériques. Cette prédiction a été confirmée par le calcul du ratio des taux de croissance du xylème et du phloème au cours de développement secondaire ; des ratios élevés sont effectivement observés et concomitant à l'établissement progressif et tangentiel du cambium. Ces résultats suggèrent un mécanisme d'auto-organisation établi par un gradient de division méristématique qui génèrent une distribution de contraintes mécaniques. Ceci réoriente la croissance anisotropique des tissus périphériques pour supporter la croissance secondaire. - Plants are essential for human society, because our daily food, construction materials and sustainable energy are derived from plant biomass. Yet, despite this importance, the multiple developmental aspects of plants are still poorly understood and represent a major challenge for science. With the emergence of high throughput devices for genome sequencing and high-resolution imaging, data has never been so easy to collect, generating huge amounts of information. Computational analysis is one way to integrate those data and to decrease the apparent complexity towards an appropriate scale of abstraction with the aim to eventually provide new answers and direct further research perspectives. This is the motivation behind this thesis work, i.e. the application of descriptive and predictive analytics combined with computational modeling to answer problems that revolve around morphogenesis at the subcellular and organ scale. One of the goals of this thesis is to elucidate how the auxin-brassinosteroid phytohormone interaction determines the cell growth in the root apical meristem of Arabidopsis thaliana (Arabidopsis), the plant model of reference for molecular studies. The pertinent information about signaling protein relationships was obtained through the literature to reconstruct the entire hormonal crosstalk. Due to a lack of quantitative information, we employed a qualitative modeling formalism. This work permitted to confirm the synergistic effect of the hormonal crosstalk on cell elongation, to explain some of our paradoxical mutant phenotypes and to predict a novel interaction between the BREVIS RADIX (BRX) protein and the transcription factor MONOPTEROS (MP),which turned out to be critical for the maintenance of the root meristem. On the same subcellular scale, another study in the monocot model Brachypodium dystachion (Brachypodium) revealed an alternative wiring of auxin-ethylene crosstalk as compared to Arabidopsis. In the latter, increasing interference with auxin biosynthesis results in progressively shorter roots. By contrast, a hypomorphic Brachypodium mutant isolated in this study in an enzyme of the auxin biosynthesis pathway displayed a dramatically longer seminal root. Our morphometric analysis confirmed that more anisotropic cells (thinner and longer) are principally responsible for the mutant root phenotype. Further characterization pointed towards an inverted regulatory logic in the relation between ethylene signaling and auxin biosynthesis in Brachypodium as compared to Arabidopsis, which explains the phenotypic discrepancy. Finally, the morphometric analysis of hypocotyl secondary growth that we applied in this study was performed with the image-processing pipeline of our quantitative histology method. During its secondary growth, the hypocotyl reorganizes its primary bilateral symmetry to a radial symmetry of highly specialized tissues comprising several thousand cells, starting with a few dozens. However, such a scale only permits observations in thin cross-sections, severely hampering a comprehensive analysis of the morphodynamics involved. Our quantitative histology strategy overcomes this limitation. We acquired hypocotyl cross-sections from tiled high-resolution images and extracted their information content using custom high-throughput image processing and segmentation. Coupled with an automated cell type recognition algorithm, it allows precise quantitative characterization of vascular development and reveals developmental patterns that were not evident from visual inspection, for example the steady interspace distance of the phloem poles. Further analyses indicated a change in growth anisotropy of cambial and phloem cells, which appeared in phase with the expansion of xylem. Combining genetic tools and computational modeling, we showed that the reorientation of growth anisotropy axis of peripheral tissue layers only occurs when the growth rate of central tissue is higher than the peripheral one. This was confirmed by the calculation of the ratio of the growth rate xylem to phloem throughout secondary growth. High ratios are indeed observed and concomitant with the homogenization of cambium anisotropy. These results suggest a self-organization mechanism, promoted by a gradient of division in the cambium that generates a pattern of mechanical constraints. This, in turn, reorients the growth anisotropy of peripheral tissues to sustain the secondary growth.

Laubers Vorlagen. Vermutungen zur Beschaffenheit ihres Textes - Beobachtungen zu ihrer Verwaltung im Kontext der Produktion. Am Beispiel der Überlieferungen von "Flore und Blanscheflur" und "Parzival"

Der Aufsatz gilt den ,,Texten hinter den Texten" der aus dem elsässischen Produktionszusammenhang um Diebold Lauber im 15. Jahrhundert überlieferten Handschriften. Dass das rekonstruktive Potential dieses im deutschsprachigen Mittelalter einmaligen Corpus einer so grossen Gruppe von Handschriften eines einzelnen Skriptoriums bisher nahezu ungenutzt blieb, wird als Resultat einer unbemerkten perspektivischen Verschränkung zweier Wissenschaftsgruppen beschrieben: Wo die Texte der Handschriften überhaupt in den Blick gerieten, geschah dies entweder aus editorisch-kritischem Erkenntnisinteresse oder, den Impulsen jüngerer kunstgeschichtlicher Lauber-Forschung folgend, auf der Suche nach bewusstem, gar gestaltendem Umgang mit dem Text durch das Lauber-Team. Beiden Zugriffen liegen diametral entgegengesetzte Begriffe von textueller ,,Qualität" zugrunde, die schon auf terminologischer Ebene wiederholt zu Missverständnissen geführt haben. Was die systematische, vergleichende Untersuchung der Texte Lauberscher Handschriften - hier anhand von Mehrfachüberlieferungen - sowohl für die Erschliessung von Informationen über den elsässischen Betrieb als auch für den Census der älteren volkssprachigen Überlieferung im deutschen Südwesten zu leisten vermag, zeigen die Beispielanalysen der Lauber-Texte von ,Flore und Blanscheflur' (H, B) und ,Parzival' (m, n, o). In beiden Fällen lassen sprachliche Untersuchungen und paläographische Fehleranalysen der erhaltenen Textzeugen eine Vorlage mit frühem, aus kritischer Perspektive bemerkenswert gutem - von den Lauber-Redaktoren nach diesen Kriterien gewähltem? - Text erkennen. Im Fall von ,Flore und Blanscheflur' stammte mit hoher Wahrscheinlichkeit die Vorlagenhandschrift selber aus dem 13. oder spätestens frühen 14. Jahrhundert; den ,Parzival'-Abschriften dagegen lagen zwei verschiedene zeitgenössische Handschriften zugrunde. Erhellt wird auch der praktische Umgang mit Vorlagenhandschriften im Herstellungsprozess, der bisher im Dunkeln lag: Der Aufsatz belegt, dass in beiden untersuchten Beispielen Handschriften fremder Provenienz als Vorlagenexemplare zur wiederholten Benutzung aufbereitet und dauerhaft verwahrt wurden. Dabei müssen die laubertypischen, gliedernden Zwischenüberschriften auf einem separaten Anweisungsblatt bzw. Faszikel notiert gewesen sein. Ihre vorgesehene Positionierung wurde dem Schreiber vermutlich durch Randmarkierungen im Vorlagenexemplar angezeigt. Besondere Umstände galten für die Vorlagen der drei erhaltenen ,Parzival'-Handschriften: Lauber benutzte offenbar zunächst eine den Lauber-Produkten im Typ ähnliche Bilderhandschrift, die er, da sie beschädigt war, später durch ein anderes Exemplar ersetzte. Dabei handelte es sich wieder um eine Bilderhandschrift gleichen Typs, die nun allerdings nach werkstattüblichem Verfahren über ein separates Anweisungsblatt so aufbereitet wurde, dass sich die Zahl der Illustrationen und Zwischenüberschriften erhöhte. Als wahrscheinlichste Quelle dieser zweimal verfügbaren, textlich zusammengehörenden bebilderten Handschriften ist die sogenannte ,Werkstatt von 1418' auszumachen. Auch andere Hinweise deuten darauf, dass ab etwa den 1440er Jahren eine grössere Gruppe von Handschriften aus dieser älteren Produktion, deren Schwerpunkt die höfische Literatur des 13. Jahrhunderts bildete, in den Bestand Laubers geriet und dessen Programm erweiterte. Die ab dieser Phase in der jüngeren Forschung (Saurma-Jeltsch) beobachtete, scheinbar marktorientiert gezielte Neugestaltung des Programms erweist sich so möglicherweise nur als Folge einer plötzlich verfügbaren neuen Vorlagengruppe.

Les temps de la démocratie

« Le temps des humains ne connaît pas de repos, il épouse le rythme des événements mais aussi de la pensée et des discours. Et il faut, pour l'apprécier, saisir dans un même mouvement ce qu'en dit la théorie et ce qu'en fait l'histoire. En somme considérer à la fois la pensée et le réel. Faire un détour par les grands auteurs pour mieux comprendre ce qu'a de spécifique le temps de la démocratie, ce qu'il a de changeant et d'inaccompli. C'est dans ce genre que s'inscrit, et de la meilleure manière, l'essai que l'on va lire, à la fois novateur par son approche et stimulant dans ses conclusions. [...] Antoine Chollet observe un temps qui change, et il montre que cela a une influence décisive sur la nature de notre régime. Quelle place la démocratie laisse-t-elle à l'événement ? La réhabilitation du présent condamne-t-elle l'utopie du futur et de la révolution ? Y a-t-il encore un temps pour le vouloir, et que pourrait être exactement un vouloir de la démocratie ? Ces questions, parmi tant d'autres, soulignent assez l'importance de l'objet et la qualité de la démonstration. » Marc Sadoun

Des "psychoses affectives" aux "caractéristiques psychotiques" : les symptômes psychotiques selon le DSM, discutés à la lumière d'une série de 16 cas de dépression psychotique = From "affective psychoses" to "psychotic features": DSM's psychoticsymptoms discussed in the light of a series of 16 cases of psychoticdepression.

Objectifs. - Le DSM-5 donne une définition du symptôme psychotique indépendante de tout concept depsychose. Chez les patients dépressifs, la présence d'hallucination ou d'idée délirante, quelle que soit leurforme clinique, conduit en principe à diagnostiquer une dépression psychotique et à prescrire des neurolep-tiques. Les symptômes psychotiques sont subdivisés par le DSM en « congruents » ou « non congruents » àl'humeur. Nous discutons de la pertinence d'une catégorie de symptômes psychotiques « atypiques », peuévocateurs d'une psychose au sens classique du terme. Méthode. - Discussion de la définition opérationnelle des symptômes psychotiques du DSM, étude d'unesérie de 16 patients chez qui un diagnostic de dépression psychotique a été posé. Résultats. - Sur les 16 patients, deux seulement présentaient des symptômes psychotiques classiques, évo-cateurs d'une psychose. Chez les autres, le diagnostic reposait sur la présence de symptômes très atypiques,comme des hallucinations visuelles par exemple.

Geology, correlations, and geodynamic evolution of the Biga Peninsula (NW Turkey)

L?objectif de ce travail de recherche était de décrypter l?évolution géodynamique de la Péninsule de Biga (Turquie du N-O), à travers l?analyse de deux régions géologiques peu connues, le mélange de Çetmi et la zone d?Ezine (i.e. le Groupe d?Ezine et l?ophiolite de Denizgören). Une étude complète et détaillée de terrain (cartographie et échantillonnage) ainsi qu?une approche multidisciplinaire (sédimentologie de faciès, pétrographie sédimentaire et magmatique, micropaléontologie, datations absolues, géochimie sur roche totale, cristallinité de l?illite) ont permis d?obtenir de nouveaux éléments d?information sur la région considérée. ? Le mélange de Çetmi, de type mélange d?accrétion, affleure au nord et au sud de la Péninsule de Biga ; les principaux résultats de son étude peuvent se résumer comme suit: - Son aspect structural actuel (nature des contacts, organisation tectonique) est principalement dû au régime extensif Tertiaire présent dans la région. - Il est constitué de blocs de différentes natures : rares calcaires Scythien-Ladinien dans le faciès Han Bulog, blocs hectométriques de calcaires d?âge Norien-Rhaetien de rampe carbonatée, nombreux blocs décamétriques de radiolarites rouges d?âge Bajocien- Aptien, blocs/écailles de roches magmatiques de type spilites (basaltes à andésite), ayant des signatures géochimiques d?arcs ou intra-plaques. - La matrice du mélange est constituée d?une association greywacke-argilites dont l?âge Albien inférieur à moyen a été déterminé par palynologie. - L?activité du mélange s?est terminée avant le Cénomanien (discordance Cénomanienne au sommet du mélange, pas de bloc plus jeune que la matrice). - Du point de vue de ses corrélations latérales, le mélange de Çetmi partage plus de traits communs avec les mélanges se trouvant dans les nappes allochtones du Rhodope (nord de la Grèce et sud-ouest de la Bulgarie) qu?avec ceux de la suture Izmir-Ankara (Turquie); il apparaît finalement que sa mise en place s?est faite dans une logique balkanique (chevauchements vers le nord d?âge anté-Cénomanien). ? Le Groupe d?Ezine et l?ophiolite sus-jacente de Denizgören affleurent dans la partie ouest de la Péninsule de Biga. Le Groupe d?Ezine est une épaisse séquence sédimentaire continue (3000 m), subdivisée en trois formations, caractérisée chacune par un type de sédimentation spécifique, relatif à un environnement de dépôt particulier. De par ses caractéristiques (grande épaisseur, variations latérales de faciès et d?épaisseur dans les formations, érosion de matériel provenant de l?amont du bassin), le groupe d?Ezine est interprétée comme un dépôt syn-rift d?âge Permien moyen-Trias inférieur. Il pourrait représenter une partie de la future marge passive sud Rhodopienne à la suite de l?ouverture de l?océan Maliac/Méliata. L?ophiolite de Denizgören sus-jacente repose sur le Groupe d?Ezine par l?intermédiaire d?une semelle métamorphique à gradient inverse, du faciès amphibolite à schiste vert. L?âge du faciès amphibolite suggère une initiation de l?obduction au Barrémien (125 Ma, âge Ar/Ar); cet âge est unique dans le domaine égéen, mais il peut là aussi être relié à une logique balkanique, sur la base de comparaison avec le domaine Rhodopien. ? Toutes les unités précédentes (mélange de Çetmi, Groupe d?Ezine et ophiolite de Denizgören) ont passivement subi trois phases extensives pendant le Tertiaire. Dans la région d?Ezine et du mélange nord, les micaschistes HP sous-jacents ont été exhumés avant l?Eocène moyen. Dans le cas du mélange sud, cette exhumation Eocene est en partie enregistrée dans les mylonites séparant le mélange du dôme métamorphique sous-jacent du Kazda?. Le mélange sud est dans tous les cas fortement érodé à la suite de la double surrection du dôme du Kazda?, près de la lim ite Oligocène/Miocene et pendant le Plio- Quaternaire. Dans le premier cas, ce soulèvement est caractérisé par le développement d?une faille de détachement à faible pendage, qui contrôle à la fois l?exhumation du massif, et la formation d?un bassin sédimentaire syntectonique, de type bassin supradétachement; quant à la phase extensive la plus récente, elle est contrôlée par le jeu de failles normales à forts pendages qui remanient l?ensemble des structures héritées, et dictent la géomorphologie actuelle de la région. ? Il est possible de proposer un scénario pour l?évolution géodynamique de la Péninsule de Biga, basé sur l?ensemble des résultats précédents et sur les données de la géologie régionale ; ses points principaux sont: - La Péninsule de Biga fait partie de la marge Rhodopienne. - Le Groupe d?Ezine est un témoin de la marge passive nord Maliac/Méliata. - L?ophiolite de Denizgören et le mélange de Çetmi ont été mis en place tous deux vers le nord sur la marge précédente, respectivement au Barrémien et à l?Albien terminal- Cénomanien inférieur. - Une forte composante décrochante durant l?emplacement est suggérée par la préservation de fragments de la marge passive et l?absence de métamorphisme dans la plaque inférieure. - Tous les évènements précédents ont été largement affectés par le régime d?extension Tertiaire.<br/><br/>The purpose of this study is to unravel the geodynamic evolution of the Biga Peninsula (NW Turkey) through the detailed study of two poorly known areas, the Çetmi mélange and the Ezine zone (i.e. the Ezine Group and the Denizgören ophiolite). The methodology was based on a detailed field work and a multidisciplinary approach. ? The accretion-related Çetmi mélange is mainly cropping out north and south of the Biga Peninsula; the main results of its study can be summarized as follows: -Its present-day structural aspect (type of contacts, tectonic organisation) is largely inherited from the Tertiary extensional regime in the region. -It is made of blocks of various natures: Han Bulog limestones with a Scythian to Ladinian age, common carbonate ramp Norian-Rhaetian limestones (biggest blocks of the mélange), red radolarite with a Bajocian to Aptian age; the most common lithology of the mélange is made by block/slices of spilitic magmatic rocks (basalt to andesite); they have volcanic arc or within plate basalt geochemical signatures. -The matrix of the mélange is made of a greywacke-shale association of Early-Middle Albian age. - The mélange stopped its activity before the Cenomanian (no younger blocks than the matrix, and Cenomanian unconformity). - If compared to the regional geology, the Çetmi mélange shares some characteristics with the Izmir-Ankara mélanges (less), and with the mélanges from allochthonous nappes found in eastern Rhodope (more); it appears finally that its emplacement is related to a Balkanic logic (ante-Cenomanian northward thrusting). ? The Ezine Group and the overlying Denizgören ophiolite are cropping out in the western part of the Biga Peninsula. The Ezine Group is a thick sedimentary sequence interpreted as a syn-rift deposit of Middle Permian-Early Triassic age. It represents a part of the south Rhodopian passive margin, following the opening of the Maliac/Meliata oceanic domain. The Denizgören ophiolite has been emplaced northward on the Ezine Group in the Barremian (125 Ma, age of the amphibolitic sole); this age is unique in the Aegean domain, but here again, it may be related to a Balkan logic. ? All the previous units (Çetmi mélange, Ezine Group and Denizgören ophiolite) have passively suffered two extensional regimes during the Tertiary. In the Ezine and northern Çetmi mélange area, the underlying HP Çamlýca micaschists were exhumed before the Middle Eocene. As for the southern mélange, it was strongly eroded following the Late Oligocene to Quaternary uplift of the underlying Kazda? Massif. This uplift was characterized by the development of a low-angle detachment fault controlling a part of the exhumation, as well as the development of a supra-detachment basin. ? Based on the previous results, and on the data from the regional geology, one can propose a scenario for the geodynamic evolution of the Biga Peninsula. Its key points are:- The Biga Peninsula is belonging to the Rhodope margin. - The Ezine Group is a remnant of the northern Maliac/Meliata passive margin. - Both the Denizgören ophiolite and the Çetmi mélange have been emplaced northward on the previous margin, respectively in the Barremian and in the Late Albian-Early Cenomanian times. - The preservation of the remnants of the Rhodope margin, as well as the absence of metamorphism in the lower plate suggest a strong strike-slip component during the emplacements. - All the previous events are (at least) partly obliterated by the Tertiary extensional regime.<br/><br/>Le géologue est comme un «historien» de la Terre, qui porte un intérêt particulier à l?étude du passé de notre planète; ce dernier, très ancien, se mesure en dizaines ou centaines de millions d?années (Ma). Or le visage de la terre a constamment évolué au cours des ces millions d?années écoulés, car les plaques (continentales et océaniques) qui composent son enveloppe superficielle ne restent pas immobiles, mais se déplacent continuellement à sa surface, à une vitesse de l?ordre du cm/an (théorie de la tectonique des plaques); c?est ainsi, par exemple, que des océans naissent, grandissent, puis finissent par se refermer. On appelle sutures océaniques, les zones, aujourd?hui sur la terre ferme, où l?on retrouve les restes d?océans disparus. Ces sutures sont caractérisées par deux associations distinctes de roches, que l?on appelle les mélanges et les ophiolites; ces mélanges et ophiolites sont donc les témoins de l?activité passée d?un océan aujourd?hui refermé. L?équipe de recherche dans laquelle ce travail à été réalisé s?intéresse à un vaste domaine océanique fossile: l?océan Néotéthys. Cet océan, de plusieurs milliers de kilomètres de large, séparait alors l?Europe et l?Asie au nord, de l?Afrique, l?Inde et l?Australie au sud. De cet océan, il n?en subsiste aujourd?hui qu?une infime partie, qui se confond avec notre mer Méditerranée actuelle. Or, tout comme l?océan Pacifique est bordé de mers plus étroites (Mer de Chine, du Japon, etc?), l?océan Néotéthys était bordé au nord de mers marginales. C?est dans ce cadre que s?est inscrit mon travail de thèse, puisqu?il a consisté en l?étude d?une suture océanique (mélange plus ophiolite), témoin d?une des mers qui bordait l?océan Néotéthys sur sa marge nord. L?objectif était de préciser de quelle suture il s?agissait, puis de déterminer quand et comment elle avait fonctionné (i.e son évolution géologique). Les roches qui composent cette suture affleurent aujourd?hui en Turquie nord occidentale dans la Péninsule de Biga. Au nord et au sud de la péninsule se trouvent les zones géologique du mélange de Çetmi, et à l?ouest, le Groupe d?Ezine et l?ophiolite susjacente, dite ophiolite de Denizgören. Une étude complète et détaillée de terrain (cartographie, échantillonnage), suivie de diverses analyses en laboratoire (détermination de leur âge, de leur condition de formation, etc?), ont permis d?aboutir aux principaux résultats suivants : - Mise en évidence dans le mélange de Çetmi des témoins (1) de l?océan Lycien disparu (ancienne mer marginale de la Néotéthys), et (2) de la marge continentale qui le bordait au nord. - Fin de l?activité du mélange de Çetmi il y a environ 105 Ma (Albien). - Le mélange de Çetmi est difficilement corrélable dans le temps avec les unités semblables affleurant dans la région d?étude (unicité du mélange), ce qui implique des conditions particulière de formation. - L?ophiolite de Denizgören est un morceau d?océan Lycien posé sur un reste préservé de sa marge continentale nord. - Cette dernière est représentée sur le terrain par une succession de roches caractéristiques, le Groupe d?Ezine. Celui-ci est lui-même un témoin de l?ouverture d?un océan marginal de la Néotethys antérieur au Lycien, l?océan Maliac, qui s?est ouvert il y a 245 Ma (Permien-Trias). - La mise en place de l?ophiolite de Denizgören sur le Groupe d?Ezine (125 Ma, Barrémien) est antérieure à la mise en place du mélange de Çetmi. - Il apparaît que ces deux mises en place sont contemporaines de la formation de la chaîne des Balkans, terminée avant le Cénomanien (100 Ma). - L?évolution dans le temps des objets précédents (océans, marges continentales) montre de grands mouvements latéraux est-ouest entre ces objets (translation). Ce qui implique que les roches que l?on retrouve aujourd?hui sur un transect nord-sud ne l?étaient pas nécessairement auparavant. - Enfin, il s?avère que le mélange de Çetmi, l?ophiolite de Denizgören, et le Groupe d?Ezine ont subi par la suite des déformations extensives importantes qui ont considérablement perturbé le schéma post-mise en place.

Conflict and co-operation in ant societies

Cette thèse se propose d?étudier les forces évolutives qui influencent la bal- ance entre coopération et conflit. Deux exemples sont analysés en détail, les sociétés d?insectes et l?association entre la fourmi Formica exsecta et son sym- bionte intracellulaire Wolbachia. Chacune de ces deux associations animales est caractérisée par la coexistence de coopération et de conflit. Les colonies d?insectes sociaux sont un exemple typique de coopération. Néanmoins, la détermination haplodiploïde du sexe crée des apparentements asymétriques entre les membres de la colonie qui se traduisent par des con- flits entre reines et ouvrières. Un des conflits les plus importants porte sur le sexe-ratio, l?investissement optimal en sexués males et femelles étant équilibré pour la reine, mais biaisé en faveur des femelles pour les ouvrières. Jusqu?ici, les modèles étudiant ce conflit se basaient uniquement sur les asymétries d?ap- parentement. La première partie de cette thèse (Chapitres 1 et 2) propose d?introduire dans des modèles de sexe-ratio les mécanismes proximaux utilisés par les deux parties pour influencer le sexe-ratio. Ces mécanismes, par leurs ef- fets négatifs sur la productivité de la colonie, peuvent entraîner des déviations importantes du sexe-ratio par rapport à la valeur prédite par des modèles clas- siques. De plus, la prise en compte de ces mécanismes nous permet d?étudier dans quelle mesure les parties opposées sont sélectionnées pour influencer le sexe-ratio. Enfin, les modèles génèrent des prédictions quant à l?issue du con- flit, c?est-à-dire un compromis où reines et ouvrières partagent le contrôle de l?investissement. La seconde partie du travail porte sur l?infection de la fourmi Formica ex- secta par le symbionte cytoplasmique Wolbachia. Ce symbionte, présent chez un grand nombre d?espèces d?Arthropodes, est transmis maternellement. Afin de se répandre dans la population d?hôtes, Wolbachia manipule la physiolo- gie reproductive de l?organisme qui l?abrite. Le Chapitre 3 décrit une étude consacrée aux variations du sexe-ratio produit dans des colonies de fourmis? en fonction de la présence ou de l?absence de Wolbachia. Le Chapitre 4 étudie l?association entre les lignées du symbionte et les haplotypes mitochondriaux des hôtes. L?étude de l?association entre les deux éléments maternellement transmis est d?un intérêt particulier chez Formica exsecta car le taux de migra- tion femelle très faible engendre une forte strucure génétique mitochondriale.

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Les circonstances de l'infection par le VIH

Aujourd'hui encore, en Suisse, nous pouvons recenser chaque année pas moins de 600 nouveaux diagnostics de VIH (virus de l'immunodéficience humaine) [1]. Selon les définitions de l'ONUSIDA, l'épidémie du VIH en Suisse est dite concentrée [2] ; c'est-à-dire que la prévalence de l'infection au sein de la population générale est faible (0.4%), alors qu'elle touche plus fortement les groupes cibles, que sont les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HSH), les consommateurs de drogues par voie intraveineuse (IDU) et les migrants en provenance de pays à haute prévalence (PHP). Il est donc primordial que l'épidémie du VIH soit surveillée et évaluée. La recherche sur le VIH ainsi que l'évaluation de son épidémie sont menées par plusieurs organismes, dont l'Etude suisse de cohorte VIH (SHCS), qui collecte avant tout des données cliniques sur le sujet. Une des tâches de cette surveillance est de pouvoir définir les groupes à risque accru d'exposition au VIH, afin qu'ils puissent bénéficier des mesures de prévention et de dépistage adéquates permettant de ralentir la propagation dudit virus [1]. En 2007, le « Clinics and Laboratories Committee » de la SHCS décide d'intégrer de nouvelles questions ciblant les circonstances de l'infection par le VIH aux formulaires adressés aux patients nouvellement inclus dans l'étude (cf annexe 1). Quatre questions sont alors sélectionnées pour explorer ce sujet : - Selon le médecin, quelle est la source probablement responsable de l'infection ? - Est-ce que le patient connaît une ou plusieurs sources potentielles de son infection ? - Est-ce que le patient connaît la période durant laquelle il a contracté le virus ? - Selon lui, où l'infection a-t-elle vraisemblablement eu lieu ?

Régulation professionnelle dans un contexte de changement. Le cas des enseignants-chercheurs à l'Université de Lausanne

Avec l'avènement d'une économie du savoir de plus en plus compétitive, le paysage universitaire suisse a connu de profonds changements ces dernières décennies. Afin d'améliorer la compétitivité de nos universités, les élites politico-administratives et universitaires ont accordé plus d'autonomie de gestion aux directions de nos universités. En contrepartie, ces dernières se sont alors engagées à réaliser un certain nombre d'objectifs stratégiques et à en rendre compte au travers de processus d'évaluation. Dans ce contexte de « Nouvelle Gestion Publique », les enseignants-chercheurs sont donc sensés orienter leur travail de manière à faire coïncider leurs objectifs scientifiques personnels avec les objectifs stratégiques définis entre leur direction et l'Etat. Face à ces changements, dans quelle mesure ce groupe professionnel, jouissant traditionnellement d'une autonomie et d'un pouvoir discrétionnaire élevés, est-il encore capable de maintenir une capacité de régulation autonome ? C'est à cette question que nous avons voulu répondre dans le cadre de cette thèse. Pour ce faire, nous avons développé un modèle original d'analyse de la régulation professionnelle. Nous l'avons ensuite appliqué à trois facultés de l'Université de Lausanne. L'analyse de nos entretiens semi directifs nous a alors montré que les enseignants-chercheurs de ces trois facultés étaient encore en mesure de maintenir une capacité d'autorégulation de leurs pratiques professionnelles. Certes nous avons constaté une certaine « homogénéisation » de ces dernières, mais celle-ci concerne avant tout des aspects marginaux du travail des enseignants-chercheurs. Autrement dit, les enseignants-chercheurs ont su adapter des aspects secondaires de leurs pratiques aux attentes externes afin de préserver le « coeur » de leur activité professionnelle. Cela nous a donc permis de conclure que ce groupe professionnel est toujours en mesure de maintenir un niveau d'autorégulation élevé malgré la mise en place d'une nouvelle gouvernance universitaire et des attentes toujours plus grandes en terme d' « accountability ».

Diagnosis by imaging : the case of textbooks of diseases of the nervous system (1850-1920)

Les traités scientifiques ne font que depuis peu d'années l'objet d'études en histoire des sciences. Pourtant, ces traités ont énormément à apporter car ils renseignent sur la manière de raisonner des auteurs, ainsi que sur le développement d'une discipline. Dans ce travail de doctorat, différents traités des maladies du système nerveux ont été dépouillés, notamment le traité de Sémiologie des affections du système nerveux (1914) de Jules Dejerine (1849-1917). Ce traité a été analysé de trois manières différentes. Il a tout d'abord été comparé à une édition précédente publiée sous forme de chapitre (1901), révélant un large remodelage du contenu du traité, suggérant une évolution rapide de la discipline neurologique en l'espace de quelques années. Deuxièmement, l'analyse de la Sémiologie a permis de recréer un réseau de professionnels avec qui Jules Dejerine était en contact et, en parcourant les livres publiés par ces auteurs, il a été possible de décrire de quelle manière ces auteurs se citent mutuellement. Finalement, ces livres contiennent de nombreuses illustrations, qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui illustrent des patients ou des pièces anatomiques pour « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la lésion, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Grâce à ces trois axes de recherche, un traité devient un outil de travail dynamique, qui évolue au fil des rééditions, influencé par les critiques et commentaires retrouvés dans d'autres traités et articles, et par les progrès accomplis dans la discipline traitée. Des, passages et certaines images de l'ouvrage circulent également de traité en traité et véhiculent l'autorité de l'auteur de ces passages et images qui en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Au début du XXe siècle, la neurologie est une jeune spécialité médicale qui se développe rapidement. Les différents médecins publient des traités, communiquent entre eux et échangent leurs données. Un traité scientifique est un outil de travail dynamique qui évolue avec les rééditions et le développement d'une discipline. Ces ouvrages recèlent toutes sortes d'informations et leur analyse ne fait que depuis peu de temps l'objet d'études en histoire des sciences. Ces traités regorgent notamment d'illustrations qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui représentent des patients ou des pièces anatomiques afin de « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la pathologie, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Les auteurs des traités, qui viennent d'Europe et d'Amérique du Nord, se citent mutuellement, permettant au lecteur de recréer leur réseau de professionnels au niveau international. De plus, comme ces auteurs réutilisent les observations et les illustrations des autres, celles-ci circulent de traité en traité et en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Until recently, the study of textbooks has been neglected in the history of the sciences. However, textbooks can provide fruitful sources of information regarding the way authors work and the development of a particular discipline. This dissertation reviews editions of a single textbook, the Sémiologie des affections du système nerveux (1914) by Jules Dejerine (1849-1917). This textbook enabled the description of three axes of research. Firstly, by comparing the book to a first edition published as a chapter, one can acknowledge an extensive remodeling of the content of the book, suggesting a vast increase in knowledge over time. Secondly, by looking at the authors that Dejerine quotes repeatedly, it becomes possible to recreate his professional network, to review the works of these authors and to determine how they cross-reference each other. Thirdly, these textbooks contain numerous medical illustrations, which are linked with the concept of "proof;" the authors demonstrate a willingness to "show" the lesion or the pathology by publishing an image. Drawings, schematic representations, radiographies, or photographs of patients or of anatomical preparations all have their own purpose in describing the lesion and the progression of the disease. They assist in the diagnosis of the pathology. By looking at all of these aspects, it is therefore possible to conclude that a neurological textbook is a dynamic object that evolves through re-editions, comments and references found in other textbooks and by the circulations of parts of these books, such as the images. The illustrations also carry the author's authority, since their ongoing use claims that the work by the owner of the image has been endorsed by others. At the same time, it validates the borrowers' arguments. By using medical illustrations from different authors worldwide, the authors are also making a claim to a common language, to a similar way of examining patients, and about how much they depend on medical imagery to prove their points. In that sense, by focusing upon these textbooks, one can affirm that neurology already existed as a worldwide specialty at the turn of the twentieth century. Much more than mere accompaniments to the text, images were of paramount importance to the unification of neurology.

The role of Notch receptor signaling in T helper 17 cell differentiation

Antigenic recognition by naive CD4+ T cells induces their proliferation and differentiation into functionally distinct T helper (Th) cell. Each CD4+ Th cell subset expresses specific transcription factors and produces signature cytokines that coordinate immune responses against encountered pathogens. Among the factors influencing CD4+ Th cell differentiation, Notch signaling pathway has been reported to play a role in the differentiation and function of multiple CD4+Thcell subsets. Notch signaling is an evolutionarily conserved cell-to-cell signaling cascade involved in many cell fate decision processes. How Notch signaling modulates the differentiation of CD4+ Th cell subsets and whether Notch signaling alone is sufficient or not for the differentiation of CD4+ Th cells is still a matter of debate. Th17 cells are a distinct subset of CD4+ Th cells. They play a role in the control of extracellular bacterial and fungal infections and may lead to inflammatory and autoimmune diseases if not properly regulated. Th17 cells are defined by the expression of RAR-related orphan receptor (ROR)a and RORyT transcription factors and their secretion of IL-17A, IL-17F cytokines. The involvement of Notch signaling in Th17 cell differentiation has mostly been studied in vitro. However, neither the experimental conditions when Notch signaling might be involved in Th17 cell differentiation in vitro and in vivo nor the precise role of Notch in this process remain clear. To better define how Notch signaling impacts Th17 differentiation, we used mice with T cell specific ablation of Notchl and Notch2 (N1 N2ACD4Cre) or of Notch transcriptional repressor RBP- JK (RBP-J ACD4Cre). We show that impaired Notch signaling in T cells, when TCR activating signal were reduced, increased RORyT and IL-17 mRNA levels during in vitro Th17 cell differentiation. Following immunization with OVA in CFA, an adjuvant that induces mostly Th17 cell response, increased IL-17A mRNA and intracellular IL-17A levels were observed in draining lymph nodes of Notch-deficient CD4+T cells. Our data suggest that Notch limited Th17 cell differentiation. Despite high levels of IL-17 mRNA and intracellular IL-17 proteins observed in Notch-deficient T cells, their release of Th17 cytokines ex vivo was markedly decreased, indicating a role for Notch signaling. During the second part of this thesis, we observed that the impact of Notch on Th17 cell differentiation and effector functions was context-dependent using different in vivo experimental models, in which Th17 cells and IL-17A were reported to contribute in the disease development. Collectively, our data reveal that Notch signaling controls the fine-tuning of Th17 cell differentiation and effector functions by limiting their differentiation but promoting selectively cytokine release through Notch-dependent mechanisms that still need to be defined. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes CD4+ T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent la réponse immunitaire contre les pathogènes rencontrés. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules et dans de nombreux processus de décisions cellulaires. La manière dont la voie de signalisation Notch régule la différenciation des lymphocytes CD4+ T en sous-types de cellules CD4+ auxiliaires, mais également la question de savoir si la voie de signalisation Notch est capable ou non d'induire la différenciation des cellules CD4+T auxiliaires, restent à débattre. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont un sous-type distinct de cellules CD4+T. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre des pathogènes tels que les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 peut conduire à des inflammations mais également à des maladies auto-immunes. Les cellules Th17 sont définies par l'expression de leurs facteurs de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)a, RORyT et par la sécrétion de cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a principalement été démontré in vitro. Malgré tout, ni les conditions expérimentales dans lesquelles cette voie pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17 in vitro et in vivo, mais également ni la fonction exacte de Notch dans ces processus, ne sont des questions résolues. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-J ACD4Cre). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17A sont augmentés dans les cellules Th17 pendant la différenciation in vitro, en présence de niveaux réduits des signaux activant les cellules T CD4+. Une augmentation dans les niveaux d'ARNm de IL-17A et de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique a été observée dans les cellules T CD4+ Notch déficientes, au niveau des ganglions drainants après immunisation avec l'OVA dans le CFA, un adjuvant induisant une réponse des cellules Th17. Nos résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL-17A au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré une augmentation de IL-17A au niveau de l'ARNm et protéinique dans les cellules CD4+ T Notch déficientes, paradoxalement la sécrétion de IL-17A mais également de cytokines associées aux fonctions effectrices des cellules Th17 sont profondément diminuées 6X vivo, suggérant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons observé que l'impact de Notch dans la différenciation des cellules Th17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux in vivo, où les cellules Th17 et l'IL-17A ont été identifiées comme ar-.riCociêSM dans le développement ds la pathologie. En résumé, nous avons montré que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation, mais en promouvant sélectivement leur relâchement en cytokines associés aux cellules Th17 par l'intermédiaire de mécanismes dépendant de Notch, qui restent toujours à déterminer. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent une réponse immunitaire contre différents pathogènes. Les mécanismes liés à la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires sont complexes et régulés. Une mauvaise régulation de la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires peut conduire à des maladies auto-immunes, mais également à des processus inflammatoires. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules, mais également dans de nombreux processus de décisions cellulaires. Quelle est l'implication de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des lymphocytes CD4+ en sous-types de cellules CD4+T auxiliaires et comment cette voie agit dans ce processus, sont des questions débattues. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont une sous-population distincte de lymphocytes CD4+. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 a été associée à des maladies auto-immunes et à l'inflammation. Les cellules Th17 sont définies par l'expression du facteur de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)yT et des cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a été principalement démontré dans des études expérimentales in vitro. Malgré tout, les conditions expérimentales exactes dans lesquelles la voie de signalisation de Notch pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17, mais également le rôle de Notch dans ce processus ne sont pas encore clairement élucidés. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1 N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-JACD4CRE). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17 sont augmentés dans les cellules Th17 pendant leur différenciation in vitro. Cet effet de Notch sur la transcription apparaît être facultatif lorsque les conditions environnementales sont en excès in vitro. Après immunisation avec un adjuvant qui induit principalement une réponse des cellules Th17, nous avons observé que les niveaux de ARNm de IL-17A et aussi de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique étaient augmentés dans les ganglions drainants dans les cellules CD4+ Notch déficientes. Ces résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL- 17 au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré des niveaux plus élevés de IL- 17 ARNm et aussi IL-17A intracellulaire dans les cellules T Notch déficientes, le relâchement en cytokines Th17 est profondément diminué indiquant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ces processus de sécrétion. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons observé que le rôle de Notch dans ia différenciation dss cellules Ti,17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux, qui ont été rapportés comme une réponse induisant des cellules Th17. En résumé, nos données montrent que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation mais en promouvant sélectivement le relâchement en cytokines associées aux cellules Th17 par des mécanismes dépendant de Notch qui restent toujours à déterminer. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation Notch pourrait être utilisée dans des situations inflammatoires ou d'auto-immunité où la réponse des cellules Th17 est exacerbée.