Regulatory RNA binding molecules : implication for diabetes pathogenesis

Le glucose est notre principale source d'énergie. Après un repas, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmente, ce qui entraine la sécrétion d'insuline. L'insuline est une hormone synthétisée au niveau du pancréas par des cellules dites bêta. Elle agit sur différents organes tels que les muscles, le foie ou le tissu adipeux, induisant ainsi le stockage du glucose en vue d'une utilisation future.¦Le diabète est une maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang (hyperglycémie), résultant d'une incapacité de notre corps à utiliser ou à produire suffisamment d'insuline. A long terme, cette hyperglycémie entraîne une détérioration du système cardio-vasculaire ainsi que de nombreuses complications. On distingue principalement deux type de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2, le plus fréquent (environ 90% des cas). Bien que ces deux maladies diffèrent sur beaucoup de points, elles partagent quelques similitudes. D'une part, on décèle une diminution de la quantité de cellules bêta. Cette diminution est cependant partielle dans le cas d'un diabète de type 2, et totale dans celui d'un diabète de type 1. D'autre part, la présence dans la circulation de médiateurs de l'inflammation nommés cytokines est décelée aussi bien chez les patients de type 1 que de type 2. Les cytokines sont sécrétées lors d'une inflammation. Elles servent de moyen de communication entre les différents acteurs de l'inflammation et ont pour certaines un effet néfaste sur la survie des cellules bêta.¦L'objectif principal de ma thèse a été d'étudier en détail l'effet de petites molécules régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs. Basé sur le fait que de nombreuses publications ont démontré que les microARNs étaient impliqués dans différentes maladies telles que le cancer, j'ai émis l'hypothèse qu'ils pouvaient également jouer un rôle important dans le développement du diabète.¦Nous avons commencé par mettre des cellules bêta en culture en présence de cytokines, imitant ainsi un environnement inflammatoire. Nous avons pu de ce fait identifier les microARNs dont les niveaux d'expression étaient modifiés. A l'aide de méthodes biochimiques, nous avons ensuite observé que la modulation de certains microARNs par les cytokines avaient des effets néfastes sur la cellule bêta : sur sa production et sa sécrétion d'insuline, ainsi que sur sa mort (apoptose). Nous avons en conséquence pu démontrer que ces petites molécules avaient un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les cytokines, aboutissant au développement du diabète.¦-¦La cellule bêta pancréatique est une cellule endocrine présente dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas. L'insuline, une hormone sécrétée par ces cellules, joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie. Le diabète se développe si le taux d'insuline relâché par les cellules bêta n'est pas suffisant pour couvrir les besoins métaboliques corporels. Le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10% des cas, est une maladie auto-immune qui se caractérise par une réaction inflammatoire déclenchée par notre système immunitaire envers les cellules bêta. La conséquence de cette attaque est une disparition progressive des cellules bêta. Le diabète de type 2 est, quant à lui, largement plus répandu puisqu'il représente environ 90% des cas. Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux sont responsables d'une diminution de la sensibilité des tissus métabolisant l'insuline, ainsi que d'une réduction de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta, ce qui a pour conséquence le développement de la maladie. Malgré les différences entre ces deux types de diabète, ils ont pour points communs la présence d'infiltrat immunitaire et la diminution de l'état fonctionnel des cellules bêta.¦Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à l'altération de la cellule bêta est primordiale, avant de pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de guérir cette maladie. Durant ma thèse, j'ai donc étudié l'implication de petites molécules d'ARN, régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs, dans les conditions physiopathologiques qui aboutissent au développement du diabète. J'ai débuté mon étude par l'identification de microARNs dont le niveau d'expression était modifié lorsque les cellules bêta étaient exposées à des conditions favorisant à la fois le développement du diabète de type 1 (cytokines) et celui du diabète de type 2 (palmitate). Nous avons découvert qu'une modification de l'expression des miR-21, -34a et -146a était commune aux deux traitements. Ces changements d'expressions ont également été confirmés dans deux modèles animaux : les souris NOD qui développent un diabète s'apparentant au diabète de type 1 et les souris db/db qui développent plutôt un diabète de type 2. Puis, à l'aide de puces à ADN, nous avons comparé l'expression de microARNs chez des souris NOD pré-diabétiques. Nous avons alors retrouvé des changements au niveau de l'expression des mêmes microARNs mais également au niveau d'une famille de microARNs : les miR-29a, -29b et -29c. De manière artificielle, nous avons ensuite surexprimé ou inhibé en conditions physiopathologiques l'expression de tous ces microARNs et nous nous sommes intéressés à l'impact d'un tel changement sur différentes fonctions de la cellule bêta comme la synthèse et la sécrétion d'insulinè ainsi que leur survie. Nous avons ainsi pu démontrer que les miR-21, -34a, -29a, -29b, -29c avaient un effet délétère sur la sécrétion d'insuline et que la surexpression de tous ces microARNs (excepté le miR-21) favorisait la mort. Finalement, nous avons démontré que la plupart de ces microARNs étaient impliqués dans la régulation d'importantes voies de signalisation responsables de l'apoptose des cellules bêta telles que les voies de NFKB, BCL2 ou encore JNK.¦Par conséquent, nos résultats démontrent que les microARNs ont un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta lors de la mise en place du diabète.

Photodynamic therapy with mTHPC and polyethylene glycol-derived mTHPC: a comparative study on human tumour xenografts.

The photosensitizing properties of m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) and polyethylene glycol-derivatized mTHPC (pegylated mTHPC) were compared in nude mice bearing human malignant mesothelioma, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma xenografts. Laser light (20 J/cm2) at 652 nm was delivered to the tumour (surface irradiance) and to an equal-sized area of the hind leg of the animals after i.p. administration of 0.1 mg/kg body weight mTHPC and an equimolar dose of pegylated mTHPC, respectively. The extent of tumour necrosis and normal tissue injury was assessed by histology. Both mTHPC and pegylated mTHPC catalyse photosensitized necrosis in mesothelioma xenografts at drug-light intervals of 1-4 days. The onset of action of pegylated mTHPC seemed slower but significantly exceeds that of mTHPC by days 3 and 4 with the greatest difference being noted at day 4. Pegylated mTHPC also induced significantly larger photonecrosis than mTHPC in squamous cell xenografts but not in adenocarcinoma at day 4, where mTHPC showed greatest activity. The degree of necrosis induced by pegylated mTHPC was the same for all three xenografts. mTHPC led to necrosis of skin and underlying muscle at a drug-light interval of 1 day but minor histological changes only at drug-light intervals from 2-4 days. In contrast, pegylated mTHPC did not result in histologically detectable changes in normal tissues under the same treatment conditions at any drug-light interval assessed. In this study, pegylated mTHPC had advantages as a photosensitizer compared to mTHPC. Tissue concentrations of mTHPC and pegylated mTHPC were measured by high-performance liquid chromatography in non-irradiated animals 4 days after administration. There was no significant difference in tumour uptake between the two sensitizers in mesothelioma, adenocarcinoma and squamous cell carcinoma xenografts. Tissue concentration measurements were of limited use for predicting photosensitization in this model.

The monocarboxylate transporter MCT4 : mechanism of regulation in astrocytes and its putative role in cerebral ischemia

Despite its small fraction of the total body weight (2%), the brain contributes for 20% and 25% respectively of the total oxygen and glucose consumption of the whole body. Indeed, glucose has been considered the energy substrate par excellence for the brain. However, evidence accumulated over the last half century revealed an important role for the monocarboxylate lactate in fulfilling the energy needs of neurons. This is particularly true during physiological neuronal activation and in pathological conditions. Lactate transport into and out of the cell is mediated by a family of proton-linked transporters called monocarboxylate transporters (MCTs). In the central nervous system, only three of them have been well characterized: MCT2 is the predominant neuronal isoform, while the other non¬neuronal cell types of the brain express the ubiquitous isoform MCT1. Quite recently, the MCT4 isoform has been described in astrocytes. Due to its high transport capacity compared to the other two isoforms, MCT4 is particularly adapted for glycolytic cells. Because of its recent discovery in the brain, nothing was known about its regulation in the central nervous system. Here we show that MCT4 is regulated by oxygen levels in primary cultures of astrocytes in a time- and concentration-dependent manner via the hypoxia inducible factor-la (HIF-la). Moreover, we showed that MCT4 expression is essential for astrocyte survival under low oxygen conditions. In parallel, we investigated the possible implication of the pyruvate kinase isoform Pkm2, a strong enhancer of glycolysis, in its regulation. Then we showed that MCT4 expression, as well as the expression of the other two MCT isoforms, is altered in a murine model of stroke. Surprisingly, neurons started to express MCT4, as well as MCT1, under such conditions. Altogether, these data suggest that MCT4, due to its high transport capacity for lactate, may be the isoform that enables cells to operate a major metabolic adaptation in response to pathological situations that alter metabolic homeostasis of the brain. -- Le cerveau représente 2% du poids corporel total, mais il contribue pour 20% de la consommation totale d'oxygène et 25% de celle de glucose au repos. Le glucose est considéré comme le substrat énergétique par excellence pour le cerveau. Néanmoins, depuis un demi- siècle maintenant, de plus en plus de travaux ont démontré que le lactate joue un rôle majeur dans le métabolisme cérébral et est capable du subvenir aux besoins énergétiques des neurones. Le lactate est tout particulièrement nécessaire pendant l'activation neuronale ainsi qu'en situation pathologique. Le transport du lactate à travers la barrière hématoencéphalique ainsi qu'à travers les membranes cellulaires est assuré par la famille des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). Dans le système nerveux central, uniquement trois d'entre eux ont été décrits: MCT2 est considéré comme le transporteur neuronal, alors que les autres types cellulaires qui constituent le cerveau expriment l'isoforme ubiquitaire MCT1. Récemment, l'isoforme MCT4 a été rapportée sur les astrocytes. Dû à sa grande capacité de transport pour le lactate, MCT4 est tout particulièrement adapté pour soutenir le métabolisme des cellules hautement glycolytiques, comme les astrocytes. En raison de sa toute récente découverte, les aspects comprenant sa régulation et son rôle dans le cerveau sont pour l'instant méconnus. Les résultats exposés dans ce travail démontrent dans un premier temps que l'expression de MCT4 est régulée par les niveaux d'oxygène dans les cultures d'astrocytes corticaux par le biais du facteur de transcription HIF-la. De plus, nous avons démontré que l'expression de MCT4 est essentielle à la survie des astrocytes quand le niveau d'oxygénation baisse. En parallèle, des résultats préliminaires suggèrent que l'isoforme 2 de la pyruvate kinase, un puissant régulateur de la glycolyse, pourrait jouer un rôle dans la régulation de MCT4. Dans la deuxième partie du travail nous avons démontré que l'expression de MCT4, ainsi que celle de MCT1 et MCT2, est altérée dans un modèle murin d'ischémie cérébrale. De façon surprenante, les neurones expriment MCT4 dans cette condition, alors que ce n'est pas le cas en condition physiologique. En tenant compte de ces résultats, nous suggérons que MCT4, dû à sa particulièrement grande capacité de transport pour le lactate, représente le MCT qui permet aux cellules du système nerveux central, notamment les astrocytes et les neurones, de s'adapter à de très fortes perturbations de l'homéostasie métabolique du cerveau qui surviennent en condition pathologique.

Charges de travail et santé perçue de la "génération sandwich"

La coexistence des charges professionnelles, familiales, et d'aide à des ascendants expose la Génération Sandwich (GS) à des risques potentiels pour sa santé. Toutefois, les connaissances sur la GS sont insuffisantes pour permettre aux infirmières du secteur de la santé au travail de développer des interventions en promotion de la santé basées sur des preuves. Ce manque de clarté est préoccupant au vu de certaines tendances sociodémographiques. La présente étude vise à dresser le portrait des travailleurs de la GS en examinant les liens entre leurs caractéristiques, leurs charges co-existantes et leur santé perçue. Pour ce faire, nous avons développé un cadre de référence salutogénique. puis, nous l'avons utilisé pour conduire une recherche descriptive corrélationnelle transversale. un questionnaire électronique a permis de récolter les données de 826 employés d'une administration publique suisse. L'examen a montré que 23.5 % de l'échantillon appartenait à la GS. Cette appartenance ne dépendait pas du sexe. la charge de travail totale (70.5 h/sem) de la GS différait significativement de celle du reste de l'échantillon (62.8 h/sem). Nous n'avons pas trouvé de relation entre cette charge totale et la santé physique ou mentale des femmes. En revanche, il y avait une relation négative entre cette charge totale et la santé physique des hommes, et cette relation était proche du seuil de significativité pour la santé mentale de ces derniers. Grâce à une analyse soucieuse de faire évoluer favorablement les inégalités de genre (gender-transformative), cette étude fournit des pistes pour fonder des interventions préventives en faveur de la santé des membres de la GS.

Étude de faisabilité pour une mesure fiable de la mobilité après fracture du membre inférieur chez l'enfant

Introduction : Les fractures du membre inférieur (MI) de l'enfant traitées par immobilisation plâtrée engendrent une modification significative de la mobilité exacerbée en cas d'obésité. L'accéléromètre est un outil d'évaluation du degré d'activité physique (AP) de l'enfant scientifiquement validé. Il n'a jamais fait l'objet d'étude chez un enfant ayant souffert d'une fracture du MI. Le but de ce travail était d'identifier les problèmes dans l'utilisation d'un accéléromètre comme moyen de mesure de l'AP après fracture nécessitant une décharge du MI. Une adaptation de la réhabilitation post-traumatique en fonction du BMI pourrait alors être proposée. Méthode : Identification d'enfants âgés de 8 et 15 ans, victimes d'une fracture du membre inférieur, consultant aux urgences de l'Hôpital de l'Enfance d'octobre 2013 à mai 2014 et nécessitant une décharge post-traumatique. Etaient exclus les enfants polytraumatisés ou souffrants d'un déficit mental. Données pré-requises des patients: âge, poids, taille, sexe, mécanisme de l'accident, type de fracture et traitement. Proposition de port d'un Actiwatch® Spectrum au poignet et cheville pour la période de remobilisation en décharge. Identification des avantages et problèmes liés à l'usage de l'appareil durant les premiers 30 jours de la période de réhabilitation. Importance : L'absence totale d'étude sur la mobilité post-fracture, la complexité des problèmes liés à la marche en décharge, les contraintes de l'immobilisation plâtrée et la prévalence grandissante de l'obésité pédiatrique justifient la recherche d'un moyen fiable pour quantifier la mobilité d'un enfant en décharge après traumatisme du MI. Résultats : Sur 43 fractures du MI traitées à l'HEL durant la période de l'étude, 13 enfants identifiés, dont 1 exclu pour maladie psychiatrique, 1 refus de participation, 2 transferts immédiats, 2 non inclus pour causes pratiques. Sept garçons âgés de 11 à 16 ans ont accepté le port de l'Actiwatch® pour une durée variant entre 7 et 27 jours (moyenne 15). Nombre d'activités (NA) médians de 5 enfants: 171,79 ±105,37 [cpm]* à J1 et 219,48 ±145,52 [cpm] à J5. NA totales médianes sur 24h : 114'072±44'791 [cpm] à J1 et 234'452 ±134'775 [cpm] à J5. Une dynamique de regain de mobilité est mise en évidence avec intensités maximales et minimales du nombre d'activités pour chacun. La médiane du temps de sommeil des 5 enfants était de 716± 45,5 [mn]. Les problèmes rencontrés ont été d'ordre mécanique (Un Actiwatch® fut défectueux), d'ordre pratique (un perdu et rendu tardivement, un port intermittent, une réaction allergique au bracelet à 4j de port). Conclusions La compliance à l'utilisation de l'Actiwatch® sur toute la durée de la décharge n'était pas optimale. La mobilité moyenne des enfants était objectivable de par leur dynamique, leur intensité maximale et minimale et comparables vis-à-vis de certaines études. Une différence avec les sujets en surpoids est observable. La durée de sommeil de chaque enfant suggère que l'antalgie administrée en cours de traitement est suffisante. Utiliser ce capteur de manière prolongée et sur un grand collectif d'enfants serait un moyen fiable et simple d'objectiver la dynamique de reprise de l'activité physique chez ces patients. Profil de l'étude : observation de cas.

Geographical Studies of Underwater Light Dynamics in the Coastal Archipelago of SW Finland, Baltic Sea

The underwater light field is an important environmental variable as it, among other things, enables aquatic primary production. Although the portion of solar radiation that is referred to as visible light penetrates water, it is restricted to a limited surface water layer because of efficient absorption and scattering processes. Based on the varying content of optical constituents in the water, the efficiency of light attenuation changes in many dimensions and over various spatial and temporal scales. This thesis discusses the underwater light dynamics of a transitional coastal archipelago in south-western Finland, in the Baltic Sea. While the area has long been known to have a highly variable underwater light field, quantified knowledge on the phenomenon has been scarce, patchy, or non-existent. This thesis focuses on the variability in the underwater light field through euphotic depths (1% irradiance remaining), which were derived from in situ measurements of vertical profiles of photosynthetically active radiation (PAR). Spot samples were conducted in the archipelago of south-western Finland, mainly during the ice-free growing seasons of 2010 and 2011. In addition to quantifying both the seasonal and geographical patterns of euphotic depth development, the need and usability of underwater light information are also discussed. Light availability was found to fluctuate in multiple dimensions and scales. The euphotic depth was shown to have combined spatio-temporal dynamics rather than separate changes in spatial and temporal dimensions. Such complexity in the underwater light field creates challenges in data collection, as well as in its utilisation. Although local information is needed, in highly variable conditions spot sampled information may only poorly represent its surroundings. Moreover, either temporally or spatially limited sampling may cause biases in understanding underwater light dynamics. Consequently, the application of light availability data, for example in ecological modelling, should be made with great caution.

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan le sire Du Bouchaige,... Paris, le XXme jour d'avril » ; 2 Lettre du roi « LOYS » [XI] à « nostre conseiller et chambellan le sire Du Bouchage,... A Paris, le XXme jour d'avril » ; 3 Lettre du roi « LOYS [XI]... à messrs de Beaudricort, Le Riche, conte de Soulliers, mon neveu de Maigne, s'il y est, et Fransoys Hallé,... Au Plesseys du Parc [lez Tours], le XXIXe jour d'octobre » ; 4 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nos conseillers et chambellans les sirez de Baudrucourt, Du Boschaige et de Soliers,... A Bonne Adventure, le premier jour de decembre » ; 5 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan le sire Du Bochaige,... Au Plèsseiz du Parc [lez Tours], le XXe jour de juillet » ; 6 Lettre du roi « LOYS [XI]... à messrs de Baudrucourt, de Riche, conte de Soulliers, mon neveu de Maygne, s'il y est, et Me Françoys Hallé,... Au Plesseiz du Parc [lez Tours], le XXIXe jour d'octobre » ; 7 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan le sire Du Bouchage,... Au Plesseiz du Parc lez Tours, le IIIIe jour de mars » ; 8 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan le sire Du Boschaige,... A Montbazon, le premier jour de mars » ; 9 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan... le sire Du Bouchaige,... Aux Montilz [lez Tours], ce XXIe jour d'aoust » ; 10 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellan et premier varlet de chambre le sire Du Bouchaige;... Au Pont de Sauldré, le XVIe jour d'octobre » ; 11 Lettre du roi « LOYS [XI]... A Selommes, le XXVe jour d'aoust » ; 12 Lettre du roi « LOYS [XI]... à noz conseillers et chambellans les sires Du Bouchaige et Du Solier,... A Clisse, le XIIIIe jour d'octobre » ; 13 Lettre du roi « LOYS [XI]... à nostre conseiller et chambellain le sire Du Bouchaige,... Au Moustier Saint Jehan, le XXVe jour de juillet » ; 14 Lettre du roi « LOYS [XI]... A Senlis, le deuxme jour de may M.CCCC.LXXIIII » ; 15 Lettre du roi « LOYS [XI]... à monseigneur de Vienne... Ce XXe jour de juillet » ; 16 « L'Abregié des comptes de Alixandre Sextre » ; 17 Lettre du roi « LOYS [XI]... à messrs le bailly de Vermandois et Du Boschage » ; 18 Lettre du roi « LOYS [XI]... à mon filz l'admiral et à messrs le bailly de Vermendoys, Srs de Saint Pierre et Du Bouchaige,... A Lussieu, le IIIIe jour de mars » ; 19 Lettre de « l'amyral [LOUIS, bâtard DE BOURBON]... au roy [Louis XI]... A la Basse Boulongne, le XIIIIe jour d'avril » ; 20 Lettre de « R. GLOUCESTRE,... au roy [Louis XI]... A Londres, le XVIe jour de juing » ; 21 Lettre du Sr « HASTYNGS » au roi Louis XI. « A Calais, le XIXme jour de juing, l'an [mil] IIII.C. IIII.XX. » ; 22 Lettre du cardinal de St-Pierre-aux-Liens « à monseigneur Du Boschaige, conseiller et chambellan duroy... Romme, ce Ve jour d'aoust » ; 23 Lettre de « JEHAN [DE BOURBON]... à monseigneur Du Bouschaige,... A Molins, le derrain jour de fevrier » ; 24 Lettre de « PHILIPPES DE SAVOYE,... à monseigneur Du Bocheage,... A Bourg, ce sambedi bien tard, XXVIe jour de mars » ; 25 Lettre de « JEHAN [DE BOURBON]... à monseigneur Du Bouchaige,... A Molins, le VIIIe jour de decembre » ; 26 Lettre de « JAQUES DE LUXEMBORC,... à monseigneur Du Bouchaige » ; 27 Lettre du Sr « DE HOCHBERG,... à monseigneur Du Bouchaige,... A Mombart, le troi[si]esme jour de decembre » ; 28 Lettre close « de par le roy LOYS [XI]... A Arras, le XIIIIe jour d'avril » ; 29 Lettre de « FRANÇOIS DE SAVOYE,... à monseigneur de Vienne,... A Orleans, ce dimenche matin » ; 30 Lettre d'«A[NTOINE ALLEMAN], evesques de Cahours... à monseigneur Du Bouchage, mon seigneur et cousin... A Merqueux, le XXVIIe jour d'apvril » ; 31 Lettre du Sr « G. DE ROICHEFORT,... à monseigneur Du Bouchage, conseiller et chambellan ordinaire du roy... A Tours, le XIXe jour de aoust » ; 32 Lettre de « BERTRAN », comte de « Boulongne », à « monseigneur Du Bouschage,... A Sainct Saturnin, le XXVme jour de juing » ; 33 Lettre de « PIERRE DE ROHAN,... au roy » Louis XI ; 34 Lettre du Sr « D'ESTOUTEVILLE » au roi Louis XI. « A Paris, le IXe jour de janvier » ; 35 « Memoire de ce que le conte de Castres a peu sentir du docteur Langton d'Englecterre, envoyé au roy » ; 36 Déposition de « Jehan Adam, orfevre, demourant à Sainct Porçain », contre « Geuffroy Hebert, evesque de Coustances... Du vendredi IIIIme jour d'aoust, l'an mil CCCC.IIII.XX., en la Tournelle criminelle » ; 37 Rapport d'«HERMAN VLIETSTEDE » sur les affaires du duc d'Autriche en Flandres, « translacion du flamenc en françoys » ; 38 Mémoire « pour advertir le roy de ce que Denis de Geresme a trouvé avecques Jacques de Coupignys, envoyé devers luy de par monseigneur de Beuvres, pour savoir la responce qu'il plairoyt au roy luy faire sur les demandes que ledict de Beuvres a fait faire audict seigneur pour luy bailler Ayre » ; 39 « Information secrete faicte par noble home Guerin de Monclar, lieutenant de monseigneur messire Jaques de Luxembourc,... conseillier et chambellain du roy nostre sire, chastellain et viguier pour ledict seigneur de la ville de Beaucaire, à l'encontre de Hugues de Coppons, jadis granatier du granier à sel... de ladicte ville... l'an... mil IIII.C. quatre vings et ung et le sinquiesme jour du moys de septembre » ; 40 « Le Rolle des gentilz honmes de la maison du conte d'Auvergne et de Lauragues, qu'il a pleu au roy excuser [du ban et de l'arrière-ban] pour ceste foys tant seulement... Au Plessis du Parc lez Tours, le XXme jour de novembre, l'an mil IIII.C.LXXIX » ; 41 Copie d'une quittance délivrée par « Loys [XI]... roy de France », à « Pierre Chaillou, bourgois d'Angiers... Aux Forges... l'an de grace mil CCCC. soixante dix huit » ; 42 État des sommes payées sur les « cinq mil escus de l'argent de ceulx d'Angiers » ; 43 État des lances que « Denis Lebreton, tresorier des guerres du roy nostre sire, a eu charge de payer... pour l'année ; 44 « Roole des gentilzhommes de l'ostel du roy, natifz de Picardie » ; 45 Mémoire de « Michel Gaillart », général des galères de France, au roi, pour la construction de nouvelles « galiaches » et la fortification « d'Aigues Mortes » ; 46 État « de toutes les fortifficacions necessaires et convenables en la ville de Caudebec, pour mectre la dicte ville en totale seurté et deffense » ; 47 Avis envoyé au roi sur les dispositions des Flamands, décidés à faire alliance avec le roi d'Angleterre, si le roi ne conclut au plus tôt le mariage du Dauphin avec mademoiselle de Bourgogne ; 48 Lettre du Sr « JOHAN ROSS,... cappitaine des jannetaires du derenier feu roy de Cecille... au roy [Louis XI]... A Thouars, le XXVe jour de fevrier » ; 49 Copie d'une lettre du Sr « PIERRE MOREAU,... au roy » Louis XI

Français 4019

Contient : 1 « Eage des enfans d'Antoine de Bourbon, duc de Vendosmois, et de Jeanne, roine de Navarre, mariez le 21 octobre 1548 » ; 2 « Lettres patentes du roy HENRY III, du 3e aoust 1589, par lesquelles il promect maintenir et conserver la religion catholique et romaine par tout le royaume, sans aucune innovation » ; 3 Extrait du journal de PIERRE DE L'ÉTOILE, depuis le 2 août 1589 jusqu'au 8 août 1593 ; 4 « Arrest donné au palais de Paris pour la loy salique et le legitime heritier de la couronne, contre les Espagnols, leur infante et partisans, le 28 juin 1593 » ; 5 « Ceremonies observées en la conversion du roy [HENRI IV], qui fut le dimanche vingt cinqe juillet, jour de St Jacques et St Christophle, 1593, en la grande eglise de St Denys » ; 6 « Declaration de messrs les princes, pairs, officiers de la couronne et deputez aux Estats generaux de la France assemblez à Paris, sur la publication et observation du sainct sacré concile de Trente. 1593 » ; 7 « Ad civium parisiensium de Henrico Barbonio postulata Facultatis theologiae responsum » ; 8 « Extraict du procez criminel faict à Pierre Bariere, dict La Barre, natif d'Orleans, accusé de l'horrible et execrable parricide et assassinat par luy entrepris et attenté contre la personne du roy, en l'année 1593 » ; 9 Les Capitulations d'entre les Majestez de Henry III, empereur de France, et soltan Mehemet, empereur des monsolmans, à present regnant, renouvellées en l'année 1597, augmentées de plusieurs poincts tres utiles et importans aux sujets du roy traficquans par cet empire, par monseigneur de Breves, ambassadeur e???n Levant » ; 10 « Contract passé à Basle, au mois d'aoust 1589, entre les deputez du roy Henri IIII et ceux du duc de Wirtemberg et comte de Montbeliard », à qui sont vendus « la duché d'Anguien, Gravelines, Bourbourg, Dunquerque, [Ardres] en Flandres, chastellenie de Lisle » ; 11 « Discours pour la rencontre entre Arques et Dieppe, en septembre 1589 » ; 12 « Extraict des registres du parlement, du vendredy XXVIe janvier 1590 », touchant ceux « tant beneficiers que officiers qui auront fait le serment de fidelité » au service » du roi Henri IV « et quitté le party de la Ligue » ; 13 « Relation de Rome, touchant la mort des duc et cardinal de Guise, en l'année » 1588 ; 14 « Extraict d'une lettre de JEAN BAPTISTE DE TASSIS, escrite au roy d'Espagne, le 26e octobre 1593 » ; 15 « Extraict d'une lettre du [30] janvier [1590], escrite de Paris par le cardinal [HENRI] CAJETAN au cardinal de Vendosme ». En italien ; 16 « Attestation des medecins et chirurgiens qui ont assisté à l'ouverture du corps de monseigneur le cardinal de Bourbon » ; 17 « Ce qui se passa au conseil tenu en la sale de l'evesché de Troyes, le 21 may 1590 », contenant la justification du « Sr lieutenant de Ver ». 21 mai 1590 ; 18 « Lettre du roy [HENRI IV] aux prevost des marchands, eschevins, conseillers, manans et habitans de Paris... Escrit au camp de St Denys, le 16e juillet mil cinq cens quatre vingt dix » ; 19 « Proposition faicte au roy [Henri IV] par messrs le cardinal de Gondy, evesque de Paris, et l'archevesque de Lyon, de la part des habitants de Paris, avec la response du roy » ; 20 « Resolution des prelats et theologiens sur la question à eux proposée par monsieur le legat », pour savoir : « Utrum, stante civitatis parisiensis necessitate qua eam haeretico regi certis conditionibus reddi opporteat, qui viri ecclesiastici eum regem adierint... incurrant censuras bullae sanctiss. Sexti V, datae Romae 5 id. septemb. 1585 ». En latin ; 21 « Promesse faicte par le roy HENRY IIII de maintenir la religion catholique, apostolique et romaine... A Sainct Denys, le 21e jour d'aoust 1590 » ; 22 « Extraict des registres de parlement, du vendredy dix neufe octobre 1590 », touchant les formules à adopter pour « les expeditions du grand seel, qui seront expediées, attendu le deces du feu roy Charles dixiesme » ; 23 Description d'«une plaisante drollerie en laquelle estoit depeincte la Ste Ligue, assize en un char triumphant... Tours 1590 » ; 24 « Copie du transport faict par le roy Henri [IV] à madame [Catherine de Bourbon, princesse de Navarre] tant du duché d'Albret, des comtez du Hault et Bas Armagnac, qu'autres terres et seigneuries y mentionnées... Donné au camp de Gisors, le XXIIIe jour d'octobre 1590 » ; 25 « Copie de la requeste presentée par le clergé à monseigneur le duc du Mayne, et la responce à icelle avec la forme de jurer l'Union » ; 26 « Lettre de [HENRI] DE JOYEUSE, [comte DU BOUCHAGE] à [Henri de Bourbon, duc] de Montpensier » 1599 ; 27 Discours sur « la mort du pape Sixte V, avenue à Rome, le XXVIIIe aoust, feste St Augustin, l'an 1590 » ; 28 Origine des « droit et jurisdiction des Venitiens en la mer Adriatique » ; 29 Positions de thèses théologiques, présentées par NI« COLAUS PERRINOT, Franciscanae familiae Trecensis alumnus », en 1590 et en 1595, et par « MATHEUS LE HEURT, minor cenomanensis », en 1594 ; 30 « Extraict d'une lettre de [GUILLAUME] ANCEL, resident pour le roy [Henri IV] pres l'empereur [Rodolphe II], escrite au roy, le dix huictiesme decembre mil cinq cens quatre vingt et dix » ; 31 « Instruction au Sr d'Harambures de ce qu'il doit proposer au roy [Henri IV] de la part de Diane, legitimée de France, [duchesse] d'Angoulesme, en faveur du mariage de monseigneur le comte d'Auvergne [Charles, bâtard de Valois]... Faict à Tours, le XXIIIe jour de febvrier » 1591 ; 32 « Lettre des princes, officiers de la couronne et autres seigneurs catholiques au pape [Grégoire XIV] sur son advenement au St Siege, et portant obedience... Du camp devant Chartres, le VIe avril 1591 » ; 33 « Instruction à [François] de Luxembourg [duc de Piney] allant à Rome... Faict à Mante, le 7 juillet 1591 » ; 34 « Lettre au pape [Grégoire XIV] sur ce sujet » ; 35 « Seconds Articles respondus au conseil pour la reyne douairiere de France [Louise de Lorraine]... Faict au camp de Mante, le VIIe jour de juillet 1591 » ; 36 « Arrest de la cour de parlement seant à Chaalons sur certains libelles injurieux et scandaleux intitulés : Bulles monitoriales et imprimez à Rheims... Leu et publié à Chaalons en parlement, l'audience tenant, le lundy dixe jour de juin 1591 » ; 37 « Arrest donné par ceux du parlement, qui estoient à Paris durant la Ligue, contre le parlement seant à Chaalons. Du lundy 8 juillet 1591 » ; 38 « Copie de lettre de monseigneur le cardinal [PIERRE] DE GONDY à l'assemblée du clergé tenue à Chartres... A Noisy, ce 16e jour d'aoust 1591 » ; 39 « Lettre de dom DIEGO D'IBARRA au roy d'Espagne [Philippe II], sur les affaires de France pendant la Ligue. Escritte de Reims, le septiesme septembre 1591 » ; 40 « Lettre contenant les progrez de la Ligue et de ses forces... De Rheims, ce cinquiesme octobre M. V. C. IIII.XX. XI » ; 41 « Arrest donné à Paris, durant la Ligue, par lequel est ordonné qu'un precedent arrest sera signé de tous les conseillers. Du lundy XXIIIe septembre 1591 » ; 42 Positions de thèses théologiques présentées par « CLAUDIUS DE LA BARRE, minor burgundus Bellomontensis », et par « JOANNES NODIN, franciscanus », en octobre 1591. En latin ; 43 « Diverses Deliberations, faictes en l'assemblée du conseil de l'Union, au mois de novembre 1591 » ; 44 « Response » de CHARLES DE LORRAINE, « duc DE MAYENNE, aux princes et gentilshommes qui sont du parti du roy pour se ruiner avec luy pour faire la guerre aux heretiques » ; 45 « Treve et suspension d'armes, accordée à Ste Menehould entre le roy [Henri IV] et [Charles II], duc de Lorraine, par leurs deputez. 18 janvier 1592 » ; 46 « Traicté pour la treve des laboureurs et gens des campagnes, faict entre... François de Luxembourg,... deputé par le roy [Henri IV], et le Sr d'Ossonville, par le duc de Lorraine » Charles II ; 47 « Copie de la lettre que le roy [HENRI IV] a escrite pour l'assemblée » des notables « à Compiegne ». 25 juillet 1596 ; 48 Lettre touchant le combat d'Aumale. « Faict au camp de Neufchastel, le VIe febvrier 1592 » ; 49 Lettre d' « ALEXANDRE FARNAIZE,... [duc] DE PARME,... au premier secretaire d'Estat du roy d'Espagne » ; 50 Lettre de « JEAN MALDONADO au roy » Philippe II ; 51 Note sur la mort de « monseigneur de La Guerche, gouverneur de Poictou et de la ville de Poictiers pour la Ligue » ; 52 « Lettre de monseigneur le commandeur DE DIOU à monseigneur le duc du Mayne, lieutenant general de l'estat et couronne de France » ; 53 « Lettre du roy HENRY [IV]... à monseigneur le cardinal [Charles] de Bourbon [Condé]... A Varicarville, ce 5 may 1592 » ; 54 Lettre touchant le duc de Parme au cardinal Charles de Bourbon-Condé ; 55 « Conditions proposées de la part du duc de Mayenne aux ministres du roy catholique [Philippe II] et au duc de Guise pour son interest particulier, avant que de venir à l'election d'un roy et royne, ensemble les reponses faictes sur lesdictes demandes » ; 56 Lettres de « HENRI » IV portant « assignat du douaire de la royne Louise » de Lorraine, « veufve » du « roy Henry III,... Donné au camp de Buhy, le vingtiesme jour de may » 1592 ; 57 « Contract de mariage du feu roy Henry [III]... A Rheims, le 14 jour de febvrier 1575 » ; 58 « Arrest du parlement, par lequel il est dict que les fruicts des benefices des titulaires rebelles seront receus par les receveurs du domaine » ; 59 « Le Pouvoir et commission » de « Philippes [Séga], cardinal de Plaisance, legat deputé par » le pape « CLE??? MENT [VIII] au royaume de France... Donné à Rome, au palais de St Pierre, l'an de l'Incarnation de Nostre Seigneur M.D.XCII » ; 60 « Arrest de la cour de parlement, seant à Chaalons, contre le rescrit en forme de bulle, addressé au cardinal de Plaisance, publié et imprimé par les rebelles de Paris, au mois d'octobre 1592 » ; 61 Extraits du « quatriesme » et du « 9me sermon » de JEAN « BOUCHER », curé de St-Benoît ; 62 « Deputation faicte par les habitans de la dixaine de Jean Chastaignier, pour remonstrer les necessitez de leur dixaine. Du vendredy 30 octobre 1592 » ; 63 Démonstration par preuves « quod petitio quod rex Navarrae interpelletur ut fiat catholicus, inepta sit, seditiosa et impia ». En latin ; 64 Somme totale de la monnaie fabriquée à Paris de 1589 au 15 janvier 1591 ; 65 «Extraict d'un registre des monnoyes » ; 66 « Responses de la part du roy [Henri IV] aux demandes de ceux de la Ligue, touchant sa conversion » ; 67 Lettre de Guillaume « Roze [évêque de Senlis]. Du dernier octobre 1592 » ; 68 « Lettre de [CATHERINE DE NAVARRE] au roy [Henri IV]... en l'année 1592 » ; 69 « Lettre de [NICOLAS DE NEUFVILLE] DE VILLEROY à monseigneur de Bellievre,... De Villeroy, ce vingt sixiesme jour de decembre 1592 » ; 70 « Lettre de [POMPONNE DE BELLIEVRE] à monseigneur de Villeroy,... De Grignon, le XXXme jour de decembre 1592 » ; 71 « Supplication faicte » par « L. B. au roy [Henri IV] pour sa conversion à la foy catholique » ; 72 « Lettre de [PHILIPPE SEGA], evesque de Plaisance, agent pour le roy d'Espagne dans Paris, au prince de Parme » ; 73 Lettres de « CHARLES DE LORAINE, duc DU MAYNE », relatives au douaire de la reine Louise de Lorraine, veuve de Henri III. « Donné à Paris, le 19 may 1593 » ; 74 « Arrest du parlement, portant que la couronne de France ne se pourra transferer en la main de prince ou princesse estrangers... Faict en parlement, le vingt huictiesme jour de juin mil cinq cens quatre vingt treize » ; 75 « Discours » d'ANNE D'EST, duchesse « DE NEMOURS, sur la conversion du roy [Henri IV], le 24 juillet 1593 » ; 76 Discours du « curé » de « St Pierre aux Boeufs sur la conversion du roy » Henri IV, prononcé le « dimanche 25 juillet 1593 » ; 77 « Parolles du roy HENRY IIII aux deputez de la religion pretendue reformée », prononcées « en decembre 1593 » ; 78 « Instruction pour monseigneur de La Borde, s'en allant en Guyenne » de la part de « HENRY [IV.]... Faict à Chartres, le 6e octobre 1593 » ; 79 « Vente de la baronnie de Mondoubleau, du mercredy 27 octobre 1593, à Tours » ; 80 « Lettre du roy [HENRI IV] à la royne Louise » de Lorraine, « douairiere de France... Au camp d'Estampes, le 9e novembre 1589 » ; 81 « Requeste de la royne LOUISE » de Lorraine, « sur la mort du feu roy Henry III » ; 82 « Renvoy de ladicte dame au parlement, sur ladicte requeste... Faict à Mante, le XXXe jour de janvier 1594 » ; 83 « Ceremonie observée à Mante, le XXe jour de janvier 1594, lorsque la royne Louise » de Lorraine, « veufve du roy Henry III de France et de Polongne, demanda justice au roy Henry IIII de France et de Navarre du cruel assassinat commis en la personne du feu roy son seigneur et espoux » ; 84 « Arrest de renvoy de la susdicte requeste presentée par ladicte dame royne Louise » de Lorraine « à la cour de parlement transferée à Tours, pour faire justice du cruel assassinat commis en la personne du roy son seigneur et espoux... A Mantes, le 20e jour de janvier 1594 » ; 85 « Memoire baillé par le roy [HENRI IV] estant au camp devant Laon, au Sr de Bassompierre et president Jannin, estans prez de Sa Majesté, de la part du duc de Mayenne » ; 86 « Articles proposez par monseigneur [CHARLES DE LORRAINE], duc DE MAYENNE, pour se remettre en l'obeissance du roy, baillez par le president Jeannin » ; 87 « Response faicte de la part du roi [Henri IV] aux articles presentez par le president Jeannin, deputé du duc de Mayenne » ; 88 « Lettre de « FR[ANÇOIS], car[dinal] DE JOYEUSE, à monseigneur de Montpezat,... Rome, le 15 febvrier 1594 » ; 89 Lettre de [CLAUDE DE BAUFFREMONT, baron] DE SENECEY, à monseigneur Bernard, advocat à Dijon... Rome, ce 14 febvrier 1594 » ; 90 « Lettre de FR[ANÇOIS], car[dinal] DE JOYEUSE, à [Pierre d'Espinac], archevesque de Lion... De Rome, le 15 febvrier 1594 » ; 91 « Noms de ceux qui sortiront de la ville de Paris, suivant la volonté du roy... Faict le 30e mars 1594 » ; 92 « Copia de la carta de mano de Su Majestad [PHILIPPE II] por Su Santidad [Clément VIII] en la materia de Francia... De Madrid a 4 de hebrero 1594 ». En espagnol ; 93 « Lettre du roy HENRY [IV] à monseigneur de Sourdis, lieutenant general des pays chartrain et Perche-Gouet... Escrit à Paris, le 22 mars 1594 » ; 94 « Arrest solemnel contre ce qui s'est faict par la Ligue contre l'auctorité du roy Henry IIII et memoire du roy Henry III, avec revocation du pouvoir du duc de Mayenne. Extraict des registres de parlement du 30 jour de mars 1594 » ; 95 « Reception de messire André de Brancars, Sr de Villars, en l'office d'amiral de France, le 10e jour de may 1594, à Rouen, en la cour de parlement » ; 96 « Lettres de don et provision » de l'«estat et office d'admiral de France, données » par « HENRY » IV à « messire André de Brancars, Sr de Villars, lieutenant general es bailliages de Rouen et Caux... Donné à Paris, le vingt troisiesme jour d'avril 1594 » ; 97 « Restablissement du parlement de Provence, au mois de juin 1594 » ; 98 Enregistrement au parlement d'Aix des « lettres patentes du roy [Henri IV], en forme d'edict, contenant abolition de tout ce qui s'est passé au gouvernement de Provence, depuis le comme???ncement des troubles » jusqu'au « 27 juin 1594 » ; 99 « Lettre du duc DE FERIA au roy d'Espagne, traduite en françois... De Bruxelles, le 31 aoust 1594 » ; 100 « Advis du duc DE FERIA » sur la conduite à tenir par les Espagnols vis-à-vis du duc de Mayenne. Bruxelles, 27 août 1594 ; 101 « Lettre de [CHARLES DE LORRAINE, duc] DE GUYSE, au pape [Clément VIII]... Novembre 1594 » ; 102 « Remonstrance du procureur general contre un arrest intitulé du nom du roy Charles Xme. Extraict des registres de parlement, du IIIe decembre 1594 » ; 103 « Lettre de [NICOLAS] DE NEUFVILLE DE VILLEROY à monseigneur de Bongars, du 27 decembre 1594 » ; 104 « Sentence de dissolution de mariage d'entre Mre Nicolas d'Amerval, Sr de Liancourt, et dame Gabrielle d'Estrées, du premier decembre 1595 ». En latin ; 105 « Arrest donné contre Charles de Lorraine, duc d'Aumalle, pour avoir perseveré en sa rebellion. Extraict des registres du parlement » du « sixiesme jour de juillet 1595 » ; 106 « Lettre de [JACQUES DAVY] DUPERRON [évêque d'Évreux], et A[RNAUD] D'OSSAT,... De Rome, ce IIe septembre M.V.C.III.XX.XV » ; 107 Lettre de monseigneur le duc de Nevers LUDOVICO [GONZAGA]... à messrs du conseil d'Estat... touchant le differend d'entre luy et monseigneur de Bouillon [Henri de La Tour]... Du 7 septembre 1595 » ; 108 « Arrest du parlement de Provence contre monseigneur le duc d'Espernon, du 17e novembre 1595 » ; 109 « Somme de deniers qui ont esté accordez par plusieurs traictez et compositions de provinces, villes, chasteaux et seigneuries » ; 110 « Conference secrette de Henry le Grand, tenue, pour le sujet des moyens de parvenir à l'empire, avec trois de ceux auxquels il a accoustumé de communiquer ses plus serieuses affaires, representans les difficultez de l'eslection avec les obstacles et facilitez qui se peuvent opposer et de l'utilité de la possession d'iceluy » ; 111 « Requeste presentée au roy par les parens de madame de La Trimouille, veufve de deffunt Henry de Bourbon, prince de Condé, pour demander le renvoy en sa cour de parlement de Paris du procez intenté contre ladicte dame », accusée d'avoir empoisonné son mari, mort à St-Jean d'Angely, le 5 mars 1588. 1595 ; 112 Lettres closes de « HENRY » IV, faisant droit à la dite requête. « A Dijon, le premier jour de juillet » 1595 ; 113 Procès-verbal de la signification faite par « L. AUBIN, sergent royal »... « à Mre Jean de La Roche Beaucourt, Sr de St Mesme,... lieutenant pour Sa Majesté [Henri IV] en la ville et ressort de St Jean d'Angely », d'avoir à « laisser en liberté... Charlotte Catherine de La Tremoille, veufve » du « prince de Condé ». 22 juillet 1595 ; 114 « Sommaire pour monstrer que messeigneurs les princes de Conty et comte de Soissons ont esté cydevant appellez à la cour de parlement, qu'ils ont comparu contre madame la princesse » de Condé, « qu'ils n'ont jamais proposé fins declinatoires ny protesté contre les arrests d'icelle qui sont la pluspart executez à present, qu'ils ont bien cy devant approuvé des juges pretendus et incompetans de S. Jean d'Angely » ; 115 à 119 Cinq extraits des registres du parlement de Paris, relatifs au même procès. Du 10 décembre 1588 au 24 juillet 1596 ; 120 Lettre du pape CLEMENT VIII à Henri de Bourbon, prince de Condé. « Datum Romae, apud Stum Marcum, sub annulo piscatoris, die X may M.D.XCVI ». En latin ; 121 « Harangue de [RENAUD DE BEAUNE DE SAMBLANÇAY, archevêque] de Bourges, au legat » Alexandre de Médicis, cardinal-archevêque de Florence. 1596. En latin ; 122 Lettre du pape Clément VIII « à monseigneur le marquis de Pisani, du X may 1596 ». En latin ; 123 Paroles dictes par Mr le prince DE CONDE à Mr le cardinal de Florence, legat du pape [Clément VIII], estant à Paris, le 21e juillet 1596 » ; 124 « Replique dudict sieur prince » DE CONDE, « apres la response dudict sieur cardinal » ; 125 « Arrest contre... François de La Ramée,... qui se disoit fils du roy Charles IX, donné en la cour de parlement de Paris, le 8 mars 1596 » ; 126 « Autre Arrest de ladicte cour contre... François Surgeres,... moyne seditieux. Du 13 septembre 1595 » ; 127 « Articles secrets et particuliers, accordez par le roy [Henri IV] à monseigneur le duc de Mayenne, pour la paix generalle du royaume, le 24 janvier 1596 » ; 128 « Lettres de jussion » de « HENRY [IV] au parlement, pour verifier l'edict de paix faict par le roy avec monseigneur le duc de Mayenne, nonobstant les modifications et restrictions au long contenues dans lesdictes lettres, le 6 avril 1596 » ; 129 « Seconde Jussion » de « HENRY [IV] pour la verification dudict edict sans aucune modification » ; 130 « Deliberation faicte au parlement sur les lettres closes du roy touchant la verification desdicts articles. Du mecredy XIIIe mars 1596 » ; 131 « Copie de la requeste presentée par madame DIANE, legitimée DE FRANCE, duchesse D'ANGOULESME, à nosseigneurs de la cour de parlement » ; 132 « Lettre de la royne [douairière de France] LOUISE DE [LORRAINE]... à madame d'Angoulesme... A Chenonceau, ce 15 mars 1596 » ; 133 « Copie de la procuration de ladicte dame royne LOUISE » DE LORRAINE « à madame la duchesse d'Angoulesme, pour poursuivre au nom de la dicte dame royne ceux qui se trouverront coupables du meurtre commis en la personne du feu roy son seigneur » ; 134 Acte par lequel la cour de parlement déclare qu'elle enregistrera « les lettres patentes du roy [Henri IV], en forme d'edict, du mois de janvier [1596], et articles du 24 dudict mois, accordez pour la reduction du duc de Mayenne, villes et places y mentionnées, et autres personnes qui l'ont suivy, en l'obeissance du roy... Du vendredy XVe mars M.V.C.IIII.XX.XVI » ; 135 Acte par lequel la cour de parlement déclare que « la requeste sur laquelle a esté cy devant ordonné que la royne Louise, douairière de France, veufve de deffunct roy Henry III, aura acte de son opposition, luy sera delivrée... Du mercredy XXme mars M.V.C.IIII.XX.XVI » ; 136 « Arrest touchant la verification de l'edict de paix faict avec Mr de Mayenne. Extraict des registres de parlement 1596 » ; 137 « Lettre du roy [HENRI IV] à monseigneur d'Ossat,... A La Fere, le 22 may 1596 » ; 138 « Ordonnance du roy... HENRI [IV]... contre ceux tenans le party du duc de Mercoeur,... Faict à Rouen, le 28 jour d'octobre 1596 » ; 139 « Harangue faicte par le roy [HENRI IV] à messieurs du parlement de Paris. Ce samedy 19 avril 1597 » ; 140 « Lettre du roy HENRY [IV] à monseigneur de Schomberg, gouverneur de la Haulte et Basse Marche... A Vinacourt, le dernier jour de mars 1597 » ; 141 « Sommaire Recueil » des propos tenus à Rennes par le « Sr de Cussé » pour l'organisation du parti des « bons François ». Avril 1597 ; 142 Lettre du cardinal [ALBERT] D'AUSTRICHE au Me de camp [Hernand] Tello, du 26 aoust 1597 » ; 143 « Deposition de LAURENS RODERIGO, Espagnol prisonnier », sur l'arrivée prochaine du cardinal Albert d'Autriche au secours d'Hernand Tello, assiégé dans Amiens. 27 aoust 1597 » ; 144 « Lettre d'ARNAN TELLO, gouverneur d'Amiens, au cardinal Albert » d'Autriche. « Du 24e juillet » 1597 ; 145 « Lettre de monseigneur DE VILLIERS au roi [Henri IV], sur la reprise de la ville d'Amiens ». 1597 ; 146 à 148 Trois anecdotes sur Henri IV ; 149 Lettre du sultan MAHOMET III à l'empereur Rodolphe II. 1598 ; 150 « Noms des juges qui ont assisté au jugement du comte d'Essex, avec sa sentence de mort » ; 151 « Extraict des articles secrets accordez par le roy Henry [IV] à monseigneur le duc de Mercoeur, le 2 mars 1598 » ; 152 « Copie de la donation faicte par le roy HENRY [IV] à [César], duc de Vendosme, du duché de Vendosme, le 3e avril 1598 » ; 153 « Lettre de [FRANÇOIS], cardinal DE JOYEUSE, au roy [Henri IV], du 2e octobre 1598 » ; 154 Lettre d' « EMANUEL DE LORAINE,... duc DE MERCOEUR, au duc d'Aumale,... A vostre maison de La Roquette, le 14 juillet 1599 » ; 155 « Lettre de [POMPONNE] DE BELLIEVRE, nouveau chancelier, à messrs de la cour de parlement, 18 aoust 1599 » ; 156 « Extraict de l'arrest donné à la chambre des vaccations, à Paris, le 15e octobre 1601, contre une femme qui avoit eu compagnie d'un chien » ; 157 « Arrest de la cour de parlement, donné à l'encontre du Sr prince de Joinville, pour raisons des violences commises es personnes des Srs de Bellegarde, vidame du Mans, et de La Riviere, le 17 aoust 1599 »

La légitimité d'une éventuelle application de la thérapie germinale humaine : les aspects juridiques et éthiques

La thérapie germinale est une avenue médicale qui est loin de pouvoir être appliquée de manière sécuritaire et responsable car les connaissances médicales actuelles sont insuffisantes. De surcroît, l'encadrement normatif qui l'entoure est unanime et clame la non-acceptabilité de son application humaine. Certains instruments adoptent une approche rigide en la prohibant formellement, d'autres adoptent une approche flexible en demeurant ouverts à une éventuelle application. Il y a donc divergence quant à la légitimité de cette technique. La médecine moderne doit reposer sur des principes directeurs issus de diverses sources, empruntées au droit et à l'éthique. Les principes retenus pour examiner la légitimité de la thérapie germinale sont tirés, d'une part, des droits et libertés fondamentales: ce sont les principes fondamentaux de dignité, de liberté, d'égalité. D'autre part, ils sont issus des règles d'éthique de la recherche: plus particulièrement le principe de bienfaisance (nonmalfaisance) et celui du respect de la personne. La perspective d'une éventuelle application humaine de la thérapie germinale ne porte pas nécessairement atteinte aux principes fondamentaux, dépendamment du genre d'application qui est envisagé. Une application restreinte, appliquée dans des circonstances particulières et en vue de soulager ou d'éliminer certaines formes de détresses et de souffrances, pourrait être conforme aux principes qui soutiennent les droits et libertés fondamentales. La thérapie germinale soulève des questions éthiques difficiles et parfois inédites, notamment l'extension des risques aux générations futures et l'obligation d'un suivi à long terme pour des descendants qui n'auront pas eux-mêmes donné leur consentement à cette «thérapie». La thérapie germinale est présentement non acceptable mais ne devrait pas faire l'objet d'une prohibition totale.

Caractérisation de la voie de signalisation AMPK/ACC dans le foie et l’intestin du Psammomys obesus, un modèle animal de résistance à l’insuline et de diabète de type 2

L’expansion des maladies métaboliques dans les sociétés modernes exige plus d’activités de recherche afin d’augmenter notre compréhension des mécanismes et l’identification de nouvelles cibles d’interventions cliniques. L’obésité, la résistance à l’insuline (RI) et la dyslipidémie, en particulier sont tous des facteurs de risque associés à la pathogenèse du diabète de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, la dyslipidémie postprandiale, notamment la surproduction des lipoprotéines hépatiques et intestinales, contribue d’une façon significative à l’hypertriglycéridémie. Quoique plusieurs études cliniques et fondamentales chez l’homme et les modèles animaux aient mis en évidence les rôles importants joués par le foie et l’intestin dans la dyslipidémie, les mécanismes moléculaires en cause ne sont pas bien élucidés. L’une des voies principales régulant le métabolisme lipidique est la voie de la protéine kinase AMPK. L’épuisement de l’ATP intracellulaire entraîne une activation de l’AMPK qui va œuvrer pour rétablir l’équilibre énergétique en stimulant des voies génératrices d’ATP et en inhibant des voies anaboliques consommatrices d’ATP. Les effets positifs de l’activation de l’AMPK comprennent l’augmentation de la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques, la réduction de l’hyperglycémie et la réduction de la lipogenèse, d’où son importance dans les interventions cliniques pour la correction des dérangements métaboliques. Il est à souligner que le rôle de l’AMPK dans le foie et l’intestin semble plus complexe et mal compris. Ainsi, la voie de signalisation de l’AMPK n’est pas bien élucidée dans les situations pathologiques telles que le DT2, la RI et l’obésité. Dans le présent projet, notre objectif consiste à caractériser le rôle de cette voie de signalisation dans la lipogenèse hépatique et dans le métabolisme des lipides dans l’intestin chez le Psammomys obesus, un modèle animal d’obésité, de RI et de DT2. À cette fin, 3 groupes d’animaux sont étudiés (i.e. contrôle, RI et DT2). En caractérisant la voie de signalisation de l’AMPK/ACC dans le foie, nous avons constaté une augmentation de l’expression génique des enzymes clés de la lipogenèse (ACC, FAS, SCD-1 et mGPAT) et des facteurs de transcription (ChREBP, SREBP-1) qui modulent leur niveau d’expression. Nos analyses détaillées ont révélé, par la suite, une nette augmentation de l’expression de l’isoforme cytosolique de l’ACC, ACC1 (impliqué dans la lipogenèse de novo) concomitante avec une invariabilité de l’expression de l’isoforme mitochondrial ACC2 (impliqué dans la régulation négative de la β-oxydation). En dépit d’un état adaptatif caractérisé par une expression protéique et une phosphorylation (activation) élevées de l’AMPKα, l’activité de la kinase qui phosphoryle et inhibe l’ACC reste très élevée chez les animaux RI et DT2. Au niveau de l’intestin grêle des animaux RI et DT2, nous avons démontré que l’augmentation de la lipogenèse intestinale est principalement associée avec une diminution de la voie de signalisation de l’AMPK (i.e. expression protéique et phosphorylation/activation réduites des deux isoformes AMPKα1 et AMPKα2). La principale conséquence de la diminution de l’activité AMPK est la réduction de la phosphorylation de l’ACC. Étant donné que le niveau d’expression totale d’ACC reste inchangé, nos résultats suggèrent donc une augmentation de l’activité des deux isoformes ACC1 et ACC2. En parallèle, nous avons observé une réduction de l’expression protéique et génique de la CPT1 [enzyme clé de la β-oxydation des acides gras (AG)]. L’ensemble de ces résultats suggère une inhibition de l’oxydation des AG concomitante avec une stimulation de la lipogenèse de novo. Enfin, nous avons démontré que l’intestin grêle est un organe sensible à l’action de l’insuline et que le développement de la résistance à l’insuline pourrait altérer les deux voies de signalisation (i.e. Akt/GSK3 et p38MAPK) essentielles dans plusieurs processus métaboliques. En conclusion, nos résultats indiquent que l’augmentation de la lipogenèse qui contribue pour une grande partie à la dyslipidémie dans la résistance à l’insuline et le diabète serait due, en partie, à des défauts de signalisation par l’AMPK. Nos observations illustrent donc le rôle crucial du système AMPK au niveau hépatique et intestinal, ce qui valide l’approche thérapeutique consistant à activer l’AMPK pour traiter les maladies métaboliques.

Supplémentation en glutamine et statut immunitaire de nageurs élites en compétition

Le but de cette étude consiste à démontrer l’impact positif d’une supplémentation en glutamine chez des nageurs élites, afin d’améliorer le statut immunitaire et d’évaluer si les changements plasmatiques de la glutamine peuvent expliquer l’incidence d’infections des voies respiratoires (IVRS). En parallèle, ce projet évalue si les apports alimentaires influencent la glutamine plasmatique et l’incidence d’IVRS. L’étude s’est effectuée auprès de 14 athlètes élites (8 hommes, 6 femmes). Chaque athlète a participé aux deux conditions expérimentales : un supplément de glutamine et une solution placebo isocalorique. Les périodes de supplémentation se déroulaient sur sept jours, incluant trois journées consécutives de compétition. Le profil hématologique, après les compétitions, montre qu’un supplément de glutamine n’améliore pas significativement la concentration plasmatique en glutamine ni les niveaux de cytokines comparativement à une solution placebo. Bien que les résultats soient semblables sous les deux conditions, les niveaux post-compétition ont tendance à être supérieurs aux valeurs pré-supplémentation, lorsqu’un apport exogène en glutamine est fourni à l’organisme alors que les concentrations plasmatiques de glutamine tendent à diminuer lorsqu’une solution placebo est administrée (p=0.067). L'incidence d’IVRS ne peut être expliquée par une faible concentration plasmatique de glutamine ni par un apport exogène de glutamine. On observe cependant une augmentation d’IVRS suite aux compétitions, soient de 8 athlètes pour le groupe placebo contre 3 au groupe glutamine. Les athlètes atteints d'IVRS semblent consommer moins d'énergie totale (kcal) et de protéines que les athlètes sains (p=0.060). Les résultats obtenus ne démontrent pas qu’une supplémentation en glutamine améliore le profil immunitaire et ne prévienne l’incidence d’IVRS, mais ils soulèvent l’hypothèse qu’un apport exogène en glutamine stabilise les niveaux plasmatiques de glutamine, permettant aux athlètes de poursuivre leurs entraînements et de récupérer efficacement.

L'évaluation du rôle des facteurs génétiques dans la genèse des terreurs nocturnes chez l'enfant : étude prospective chez les jumeaux.

Depuis plusieurs années, les études ont bien démontré que les troubles du sommeil tendent à être héréditaires. Il existe de plus en plus d’évidence scientifique démontrant l’implication des facteurs génétiques dans la manifestation des terreurs nocturnes. Les études de jumeaux sont essentielles pour évaluer l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans les affections complexes comme les terreurs nocturnes. Cependant, la plupart des études antérieures de jumeaux sur les terreurs nocturnes sont, soient des études rétrospectives ou encore des études avec un échantillon insuffisant de patients, ce qui résulte en des résultats peu concluants. L’objectif de ce mémoire était de déterminer la contribution des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux dans la manifestation des terreurs nocturnes d’une large cohorte de jeunes jumeaux suivis d’une façon prospective. Ce mémoire a montré que la proportion de la variance phénotypique totale des terreurs nocturnes due aux influences génétiques est plus que 40% pour les jumeaux âgés de 18 et de 30 mois. La corrélation polychorique, à l’âge de 18 mois, est de 0,63 chez les jumeaux monozygotes et de 0,36 chez les jumeaux dizygotes du même âge. À l’âge de 30 mois, cette corrélation est de 0,68 chez les monozygotes et de 0,24 chez les dizygotes. Ceci démontre que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la manifestation des terreurs nocturnes chez les enfants de très jeune âge. Basée sur l’héritabilité, cette étude suggère que la prédisposition génétique soit associée avec la persistance des symptômes des terreurs nocturnes jusqu’à l’âge de 30 mois.

Caractérisation de la pharmacocinétique suite à l’exposition multivoie au toluène, au n-hexane et au cyclohexane chez le rat

La contribution de l’inhalation et de la voie percutanée à l’exposition totale à des composés organiques volatils (COV) présents dans l’eau potable est une problématique qui suscite un intérêt grandissant en santé publique et au niveau réglementaire. Jusqu’à tout récemment, seule l’ingestion était considérée dans l’évaluation du risque des contaminants de l’eau. L’objectif de ce projet était de caractériser l’impact de l’exposition multivoie sur la pharmacocinétique et la dose interne de trois COV : le toluène (TOL), le n-hexane (HEX) et le cyclohexane (CYCLO). À cette fin, un modèle expérimental animal a été utilisé et un modèle toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été adapté pour le TOL. Des rats Sprague-Dawley ont été exposés par voies uniques (inhalation, orale et percutanée) ou simultanées (multivoie) aux solvants. Pour le TOL, les trois voies ont été expérimentées, alors que la voie percutanée n’a pas été retenue pour le HEX et le CYCLO. Des prélèvements sanguins ont permis de caractériser les cinétiques sanguines. Les niveaux sanguins, obtenus lors des expositions multivoies, étaient généralement plus élevés que la somme des niveaux associés aux expositions par voies uniques, fait illustré par le rapport des surfaces sous la courbe expérimentale versus les prédictions (TOL : 1,30 et 2,19 ; HEX : 1,55 ; CYCLO : 0,98 et 0,99). Le modèle TCBP prédit bien la cinétique du TOL lors d’expositions par voies uniques et par multivoies. Les données expérimentales obtenues suggèrent que la dose interne résultant d’une exposition multivoie ne peut pas toujours être prédite par la somme des doses internes obtenues lors d’expositions par voies uniques. Ce phénomène serait explicable par la saturation du métabolisme. La modélisation TCBP est un outil efficace pour l’estimation du risque relatif à l’exposition multivoie aux COV présents dans l’eau potable.

Modulation différentielle par la privation de sommeil des processus attentionnels frontaux et pariétaux: une étude de potentiels évoqués cognitifs

L’objectif de la présente étude visait à évaluer les effets différentiels de la privation de sommeil (PS) sur le fonctionnement cognitif sous-tendu par les substrats cérébraux distincts, impliqués dans le réseau fronto-pariétal attentionnel, lors de l’administration d’une tâche simple et de courte durée. Les potentiels évoqués cognitifs, avec sites d’enregistrement multiples, ont été prévilégiés afin d’apprécier les effets de la PS sur l’activité cognitive rapide et ses corrélats topographiques. Le matin suivant une PS totale d’une durée de 24 heures et suivant une nuit de sommeil normale, vingt participants ont exécuté une tâche oddball visuelle à 3 stimuli. L’amplitude et la latence ont été analysées pour la P200 et la N200 à titre d’indices frontaux, tandis que la P300 a été analysée, à titre de composante à contribution à la fois frontale et pariétale. Suite à la PS, une augmentation non spécifique de l’amplitude de la P200 frontale à l’hémisphère gauche, ainsi qu’une perte de latéralisation spécifique à la présentation des stimuli cibles, ont été observées. À l’opposé, l’amplitude de la P300 était réduite de façon prédominante dans la région pariétale pour les stimuli cibles. Enfin, un délai de latence non spécifique pour la N200 et la P300, ainsi qu’une atteinte de la performance (temps de réaction ralentis et nombre d’erreurs plus élevé) ont également été objectivées. Les résultats confirment qu’une PS de durée modérée entraîne une altération des processus attentionnels pouvant être objectivée à la fois par les mesures comportementales et électrophysiologiques. Ces modifications sont présentes à toutes les étapes de traitement, tel que démontré par les effets touchant la P200, la N200 et la P300. Qui plus est, la PS affecte différemment les composantes à prédominance frontale et pariétale.

Mode de vie, habitudes alimentaires et cancer du sein: Étude cas-témoins chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations des gènes BRCA

Le cancer du sein (CS) est la deuxième cause de décès liés au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialisés. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hériter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mènent au cancer. Dans le cas de cancer héréditaire, les cellules tumorales contiennent généralement des mutations qui ne sont pas trouvées ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont répartir dans toutes les cellules. La genèse du CS est le résultat des mutations de gènes qui assurent la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Deux gènes semblent particulièrement concernés par les mutations. Les gènes ‘Breast Cancer 1’ (BRCA1) et ‘Breast Cancer 2’ (BRCA2), sont impliqués dans la prédisposition génétique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables à une prédisposition génétique. La plupart de ces cancers sont liés à une anomalie du gène BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs études ont été menées chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques études se sont concentrées sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a été entreprise afin de vérifier l’hypothèse d’une association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-françaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus fréquentes parmi cette population. Nous avons mené une étude cas-témoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont été recrutées en tant que cas. Les témoins étaient recrutés parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou à partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes étaient de tous âges, recrutées à partir d’une étude de cohorte qui est actuellement en cours, menée par une équipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) Hôtel-Dieu à Montréal. Les apports alimentaires ont été recueillis par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif validé et administré par une nutritionniste, qui portait sur la période avant les deux ans précédant le premier diagnostic de CS pour les cas et la période avant les deux ans précédant l’entrevue téléphonique pour les témoins. Un questionnaire de base était administré par l’infirmière de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodémographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a été détectée entre l’âge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus élevé et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance à 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a été détectée entre un gain de poids de >34 lbs comparativement à un gain de poids de ≤15 lbs, dès l’âge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement à un gain de poids de ≤9 lbs, dès l’âge de 30 ans a aussi montré une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi été détecté entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement à un gain de poids de ≤1 lb, dès l’âge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observé une association positive et significative reliée à la consommation de plus de 9 paquets-années OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggéré que l’activité physique modéré confère une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (‘metabolic equivalent’) MET-hrs par semaine par rapport à ≤10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). L’activité physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montré une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activité physique vigoureuse et le risque de CS. L’analyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montré qu’un apport en énergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de café, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de café par jour avaient un risque de CS augmenté de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dépassant 9 g d’alcool (éthanol) par jour avaient également un risque élevé de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a été détectée entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bière par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En résumé, les résultats de cette recherche supportent l’hypothèse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle important dans l’étiologie de CS chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations de BRCA. Les résultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont liés à des risques élevés de CS, tandis que l'activité physique modérée aide à réduire ce risque. De plus, nos résultats suggèrent qu’un apport énergétique total relativement élevé et une consommation élevée de café et d'alcool peuvent accroître le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre l’accent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu'à présent non investiguée. Les résultats de ce travail de recherche pourraient contribuer à recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population à modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.