CD4(+) T cell count decreases by ethnicity among untreated patients with HIV infection in South Africa and Switzerland

BACKGROUND: Estimates of the decrease in CD4(+) cell counts in untreated patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection are important for patient care and public health. We analyzed CD4(+) cell count decreases in the Cape Town AIDS Cohort and the Swiss HIV Cohort Study. METHODS: We used mixed-effects models and joint models that allowed for the correlation between CD4(+) cell count decreases and survival and stratified analyses by the initial cell count (50-199, 200-349, 350-499, and 500-750 cells/microL). Results are presented as the mean decrease in CD4(+) cell count with 95% confidence intervals (CIs) during the first year after the initial CD4(+) cell count. RESULTS: A total of 784 South African (629 nonwhite) and 2030 Swiss (218 nonwhite) patients with HIV infection contributed 13,388 CD4(+) cell counts. Decreases in CD4(+) cell count were steeper in white patients, patients with higher initial CD4(+) cell counts, and older patients. Decreases ranged from a mean of 38 cells/microL (95% CI, 24-54 cells/microL) in nonwhite patients from the Swiss HIV Cohort Study 15-39 years of age with an initial CD4(+) cell count of 200-349 cells/microL to a mean of 210 cells/microL (95% CI, 143-268 cells/microL) in white patients in the Cape Town AIDS Cohort > or =40 years of age with an initial CD4(+) cell count of 500-750 cells/microL. CONCLUSIONS: Among both patients from Switzerland and patients from South Africa, CD4(+) cell count decreases were greater in white patients with HIV infection than they were in nonwhite patients with HIV infection.

Age modeling of young non-varved lake sediments: methods and limits. Examples from two lakes in Central Chile

High-resolution and highly precise age models for recent lake sediments (last 100–150 years) are essential for quantitative paleoclimate research. These are particularly important for sedimentological and geochemical proxies, where transfer functions cannot be established and calibration must be based upon the relation of sedimentary records to instrumental data. High-precision dating for the calibration period is most critical as it determines directly the quality of the calibration statistics. Here, as an example, we compare radionuclide age models obtained on two high-elevation glacial lakes in the Central Chilean Andes (Laguna Negra: 33°38′S/70°08′W, 2,680 m a.s.l. and Laguna El Ocho: 34°02′S/70°19′W, 3,250 m a.s.l.). We show the different numerical models that produce accurate age-depth chronologies based on 210Pb profiles, and we explain how to obtain reduced age-error bars at the bottom part of the profiles, i.e., typically around the end of the 19th century. In order to constrain the age models, we propose a method with five steps: (i) sampling at irregularly-spaced intervals for 226Ra, 210Pb and 137Cs depending on the stratigraphy and microfacies, (ii) a systematic comparison of numerical models for the calculation of 210Pb-based age models: constant flux constant sedimentation (CFCS), constant initial concentration (CIC), constant rate of supply (CRS) and sediment isotope tomography (SIT), (iii) numerical constraining of the CRS and SIT models with the 137Cs chronomarker of AD 1964 and, (iv) step-wise cross-validation with independent diagnostic environmental stratigraphic markers of known age (e.g., volcanic ash layer, historical flood and earthquakes). In both examples, we also use airborne pollutants such as spheroidal carbonaceous particles (reflecting the history of fossil fuel emissions), excess atmospheric Cu deposition (reflecting the production history of a large local Cu mine), and turbidites related to historical earthquakes. Our results show that the SIT model constrained with the 137Cs AD 1964 peak performs best over the entire chronological profile (last 100–150 years) and yields the smallest standard deviations for the sediment ages. Such precision is critical for the calibration statistics, and ultimately, for the quality of the quantitative paleoclimate reconstruction. The systematic comparison of CRS and SIT models also helps to validate the robustness of the chronologies in different sections of the profile. Although surprisingly poorly known and under-explored in paleolimnological research, the SIT model has a great potential in paleoclimatological reconstructions based on lake sediments

Offenes Baukastensystem zur effizienten Dimensionierung von Materialflusssystemen

Die optimale Gestaltung logistischer Systeme und Prozesse bekommt eine immer größere Bedeutung für die Wirtschaftlichkeit und Wettbewerbsfähigkeit von Unternehmen. Für Einzelkomponenten von Materi-alflusssystemen sind neben exakten analytischen Verfahren auch Näherungslösungen und Ersatzmodelle in Form von Polynomen, neuronalen Netzen oder zeitdiskreten Verfahren vorhanden, mit denen eine gute Nachbildung des Verhaltens dieser Komponenten möglich ist. Ziel des Baukastensystems ist es, für diese Vielzahl von Methoden mit ihren spezifischen Ein- und Aus-gangsgrößen eine übergeordnete, einheitliche Kommunikations- und Datenschnittstelle zu definieren. In einem grafischen Editor kann ein Modell eines Materialflusssystems aus solchen Bausteinen gebildet und parametriert werden. Durch Verbindungen zwischen den Bausteinen werden Informationen ausge-tauscht. Die Berechnungen der Bausteine liefern Aussagen zu Auslastungen, Warteschlangen bzw. Warte-zeiten vor den Bausteinen sowie Flussgrößen zur Beschreibung der Abgangströme. The optimal arrangement of logistical systems and operations gets an increased importance for the economicalness and competitiveness of enterprises. For individual components of material flow systems there are also existing approximate solutions and substitute models besides exact analytical calculations in the form of polynomials, neural nets or time-discrete analysis which allows a good analytical description of the behaviour of these components. It is aim of the module system to define a superordinate and unified communication and data interface for all of these variety of methods with her specific input and output quantities. By using a graphic editor, the material flow system can be modelled of such components with specified functions and parameters. Connections between the components allows exchange of information. The calculations of the components provide statements concerning utilization, queue size or waiting time ahead of the components as well as parameters for the description of the departure process. Materialflusssysteme sind Träger innerbetrieblicher Transportprozesse und elementarer Bestandteil logistischer Systeme. Die optimale Gestaltung logistischer Systeme und Prozesse bekommt eine immer größere Bedeutung für die Wirtschaftlichkeit und Wettbewerbsfähigkeit von Unternehmen. Die effiziente Dimensionierung von Materialflusssystemen ist für Planer, Hersteller und Betreiber solcher Anlagen von grundsätzlicher Bedeutung. Für viele bei der Planung materialflusstechnischer Anlagen auftretende Fragestellungen steht noch immer kein Berechnungsverfahren oder -werkzeug zur Verfügung, welches allen drei folgenden Anforderungen gleicherma-ßen gerecht wird: Die Handhabung soll einfach, unkompliziert und schnell sein. Die Berechnungsergebnisse sollen eine hohe Genauigkeit haben. Die Berechnung soll allgemein gültige Ergebnisse liefern. Dabei handelt es sich um Fragestellungen, die durchaus grundlegender Natur sind. Beispielsweise nach den (statistisch) zu erwartenden minimalen und maximalen Auftragsdurchlaufzeiten, nach dem Einfluss von Belas-tungsschwankungen auf die Anlagenleistung, nach vorzusehenden Puffern (Stauplätze) und Leistungsreserven (Auslastung). Für die oben genannten Aufgaben der Materialflussplanung stehen heute hauptsächlich drei Verfahren zur Verfügung (Abb. 1): Faustformeln (gekennzeichnet mit f) sind einfach aber ungenau. Das Systemverhalten von Materialfluss-komponenten beschreiben sie selten über den gesamten Bereich möglicher Betriebsbedingungen und Konfi-gurationen. Das Verhalten von gesamten Materialflusssystemen ist zu komplex, als dass es mit Faustformeln adäquat beschreibbar wäre. Bedienungstheoretische Ansätze erlauben die Beschreibung von Materialflusskomponenten (kleines b) sehr genau und sehr umfassend, soweit Standardmethoden und -modelle der Bedienungstheorie anwendbar sind. Ist diese Voraussetzung nicht gegeben, kann der Aufwand zur Modellbildung schnell erheblich werden. Die Beschreibung von Materialflusssystemen (großes B) als Bedienungsnetzwerke ist nur unter (zum Teil stark) vereinfachenden Annahmen möglich. Solche Vereinfachungen gehen zu Lasten von Genauigkeit und All-gemeingültigkeit der Aussagen. Die Methoden sind häufig sehr komplex, ihre Anwendung erfordert vertief-te Kenntnisse in der Statistik und Stochastik. Simulationsuntersuchungen liefern für Materialflusskomponenten (kleines s) und für Materialflusssysteme (großes S) gleichermaßen genaue Aussagen. Der für die Untersuchungen erforderliche Aufwand hängt dabei weit weniger von den Eigenschaften und der Größe des Systems ab, als es bei bedienungstheoretischen An-sätzen der Fall ist. Die Aussagen der Simulation sind nie universell. Sie betreffen immer nur ein System in einer bestimmten Konfiguration. Die Anwendung der Simulation erfordert Spezialsoftware und vertiefte Kenntnisse in der Modellierung und Programmierung. Verfahren, die genaue und allgemein gültige Aussagen über das Verhalten komplexer Materialflusssysteme liefern können, sind insbesondere in der Phase der Angebotserstellung bzw. in der Phase der Grobplanung von besonderer Wichtigkeit. Andererseits sind heute verfügbare Verfahren aber zu kompliziert und damit unwirt-schaftlich. Gerade in der Phase der Systemgrobplanung werden häufig Änderungen in der Struktur des Systems notwendig, welche z.B. beim Einsatz der Simulation zu erheblichem Änderungsaufwand am Modell führt. Oftmals können solche Änderungen nicht schnell genug ausgeführt werden. Damit bleiben in der Praxis oft erhebliche Planungsunsicherheiten bestehen. Der Grundgedanke des Baukastensystems besteht in der Modularisierung von Materialflusssystemen in einzelne Bausteine und Berechnungen zum Verhalten dieser Komponenten. Die betrachteten Module sind Materialfluss-komponenten, die eine bestimmte logistische Funktion in einer konstruktiv bzw. steuerungstechnisch bedingten, definierten Weise ausführen. Das Verhalten einer Komponente wird durch Belastungen (Durchsatz) und techni-sche Parameter (Geschwindigkeit, Schaltzeit o.ä.) beeinflusst und kann durch ein adäquates mathematisches Modell quantifiziert werden. Das offene Baukastensystem soll dabei vor allem einen konzeptionellen Rahmen für die Integration derartiger Modellbausteine bilden. Es umfasst neben der Bausteinmodularisierung die Problematik der Kommunikation zwischen den Bausteinen (Schnittstellen) sowie Möglichkeiten zur Visualisierung von Ergebnissen. Das daraus abgeleitete softwaretechnische Konzept berücksichtigt neben der einheitlichen Integration der zum Teil stark unterschiedlichen Berechnungsverfahren für einzelne Materialflusskomponenten auch einheitliche Definitionen zur Beschreibung von benötigten Eingangsparametern einschließlich der Randbedingungen (Defini-tionsbereich) und Plausibilitätskontrollen sowie zur Ergebnisbereitstellung. Äußerst wichtig war die Zielstellung, das System offen und erweiterbar zu gestalten: Prototypisch wurden zwar einzelne vorliegende Bausteine integ-riert, es ist aber jederzeit möglich, weitere Verfahren in Form eines Bausteines zu implementieren und in das Baukastensystem einzubringen. Die Ergebnisse der Berechnungen für ein einzelnes Element (Output) fließen zugleich als Input in das nachfol-gende Element ein: Genau wie im realen Materialflusssystem durch Aneinanderreihung einzelner fördertechni-scher Elemente der Materialfluss realisiert wird, kommt es im Baukasten durch Verknüpfung der Bausteine zur Übertragung der relevanten Informationen, mit denen der Fluss beschrieben werden kann. Durch die Weitergabe der Ergebnisse kann trotz Modularisierung in einzelne Bausteine das Verhalten eines gesamten Materialflusssys-tems bestimmt werden. Daher sind auch hier einheitliche Festlegungen zu Art und Umfang der Übergabeparame-ter zwischen den Bausteinen erforderlich. Unter einem Baustein soll ein Modell einer Materialflusskomponente verstanden werden, welches das Verhalten dieser Komponente beim Vorliegen bestimmter Belastungen beschreibt. Dieses Verhalten ist insbesondere gekennzeichnet durch Warteschlangen und Wartezeiten, die vor der Komponente entstehen, durch Auslastung (Besetztanteil) der Komponente selbst und durch die Verteilung des zeitlichen Abstand (Variabilität) des die Komponente verlassenden Stroms an Transporteinheiten. Maßgeblich bestimmt wird dieses Verhalten durch Intensität und Variabilität des ankommenden Stroms an Transporteinheiten, durch die Arbeitsweise (z.B. stetig / unstetig, stochastisch / deterministisch) und zeitliche Inanspruchnahme der Komponente sowie durch Steuerungsregeln, mit denen die Reihenfolge (Priorisierung / Vorfahrt) und/oder Dauer der Abarbeitung (z.B. Regalbediengerät mit Strategie „Minimierung des Leerfahrtan-teils“) verändert werden. Im Grunde genommen beinhaltet ein Baustein damit ein mathematisches Modell, das einen oder mehrere an-kommende Ströme von Transporteinheiten in einen oder mehrere abgehende Ströme transformiert (Abb. 2). Derartige Modelle gibt es beispielsweise in Form von Bedienmodellen ([Gnedenko1984], [Fischer1990 u.a.]), zeitdiskreten Modellen ([Arnold2005], [Furmans1992]), künstlichen neuronalen Netzen ([Schulze2000], [Markwardt2003]), Polynomen ([Schulze1998]). Die zu Grunde liegenden Verfahren (analytisch, simulativ, numerisch) unterscheiden sich zwar erheblich, genü-gen aber prinzipiell den genannten Anforderungen. Die Fixierung auf ein mathematisches Modell ist aber nicht hinreichend, vielmehr bedarf es für einen Baustein auch definierter Schnittstellen, mit denen der Informationsaustausch erfolgen kann (Abb. 3). Dazu zählen neben der einheitlichen Bereitstellung von Informationen über die ankommenden und abgehenden Materialströme auch die Berücksichtigung einer individuellen Parametrierung der Bausteine sowie die Möglichkeit zur Interaktion mit dem Bediener (Anordnung, Parametrierung und Visualisierung). Das offene Konzept erlaubt das eigenständige Entwickeln und Aufnehmen neuer Bausteine in den Baukasten. Dazu ergibt sich als weitere Anforderung die einfache Konfigurierbarkeit eines Bausteins hinsichtlich Identifika-tion, Aussehen und Leistungsbeschreibung. An einen Baustein innerhalb des Baukastensystems werden weiter-hin die folgenden Anforderungen gestellt: Jeder Baustein ist eine in sich abgeschlossene Einheit und kann nur über die Ein- und Ausgänge mit seiner Umgebung kommunizieren. Damit ist ausgeschlossen, dass ein Baustein den Zustand eines ande-ren Bausteins beeinflussen kann. Das führt zu den beiden Lokalitätsbedingungen: Es gibt keine �����bergeordnete Steuerung, die in Abhängigkeit vom aktuellen Systemzustand dispositive Entscheidungen (z.B. zur Routenplanung) trifft. Blockierungen in Folge von Warteschlangen haben keine Auswirkungen auf die Funktion an-derer Bausteine. Bausteine beinhalten in sich abgeschlossene Verfahren zur Dimensionierung einer Komponente (Klas-se) des Materialflusssystems (z.B. Einschleusung auf einen Sorter, Drehtisch als Verzweigungselement oder als Eckumsetzer). Dabei werden auf Grund von technischen Parametern, Steuerungsstrategien und Belastungsannahmen (Durchsatz, Zeitverteilungen) Ergebnisse ermittelt. Ergebnisse im Sinne dieses Bausteinkonzepts sind Auslastungen, Warteschlangen bzw. Wartezeiten vor dem Baustein sowie Flussgrößen zur Beschreibung des Abgangstroms. Als Beschreibung eignen sich sowohl einzelne Kennwerte (Mittelwert, Varianz, Quantile) als auch statische Verteilungsfunktionen. Die Lokalitätsbedingungen stellen Einschränkungen in der Anwendbarkeit des Baukastensystems dar: Systeme mit übergeordneten Steuerungsebenen wie Routenplanung oder Leerfahrzeugsteuerung, die Entscheidungen auf Grund der vorhandenen Transportaufträge und des aktuellen Systemzustands treffen (Fahrerlose Transportsys-teme, Elektrohängebahn), können mit dem Baukasten nicht bearbeitet werden. Diese auf Unstetigförderern basierenden Systeme unterscheiden sich aber auch in ihren Einsatzmerkmalen grundlegend von den hier betrach-teten Stetigförderersystemen. Das Problem der Blockierungen vorgelagerter Bereiche durch zu große Warteschlangen kann dagegen bereits mit dem Baukasten betrachtet und zumindest visualisiert werden. Dazu ist den Verbindungen zwischen den Bausteinen eine Kapazität zugeordnet, so dass durch Vergleich mit den berechneten Warteschlangenlängen eine generelle Einschätzung zur Blockierungsgefahr möglich wird: Ist die Streckenkapazität kleiner als die mittlere Warteschlange, muss von einer permanenten Blockierung ausgegangen werden. In diesem Fall kann der vorhergehende Baustein seine gerade in Bearbeitung befindli-che Transporteinheit nach dem Ende der „Bedienung“ nicht sofort abgeben und behindert damit auch seine weiteren ankommenden Transporteinheiten. Für die Transporteinheiten bedeutet das eine Verlustzeit, die auch nicht wieder aufgeholt werden kann, für das gesamte Transportsystem ist von einer Leistungsminde-rung (geringerer Durchsatz, größere Transport- / Durchlaufzeit) auszugehen. Da bei der Berechnung der Bausteine von einer Blockierfreiheit ausgegangen wird, sind die Berechnungser-gebnisse in aller Regel falsch. Ist die Streckenkapazität zwar größer als die mittlere Warteschlange, aber kleiner als beispielsweise das 90%-Quantil der Warteschlange, ist mit teilweisen Blockierungen (in dem Fall mit mehr als 10% Wahr-scheinlichkeit) zu rechnen. Dann tritt der o.g. Effekt nur zeitweise auf. Die Ergebnisse der Berechungen sind dann zumindest für einzelne Bausteine ungenau. In beiden Fällen wird das Problem erkannt und dem Anwender signalisiert. Es wird davon ausgegangen, dass die geplante Funktionalität und Leistungsfähigkeit des Materialflusssystems nur dann gewährleistet ist, wenn keine Blockierungen auftreten. Durch Änderung der Parameter des kritischen Bausteins, aber auch durch Änderung der Materialströme muss daher eine Anpassung vorgenommen werden. Erst bei Vorliegen der Blockierfreiheit ist die Voraussetzung der Lokalität der Berechnungen erfüllt. Die Berechnungsverfahren in den Bausteinen selbst können wegen der Modularisierung (Lokalität) sehr unter-schiedlicher Art sein. Dabei ist es prinzipiell möglich, die einzelnen Ergebnisse eines Bausteins mit verschiede-nen Verfahren zu ermitteln, insbesondere dann, wenn auf Grund eines eingeschränkten Definitionsbereichs der Eingangsparameter die Anwendung eines bestimmten Verfahrens nicht zulässig ist. Bausteine, die einen Materialfluss auf Grund äußerer, nicht aus dem Verhalten des Bausteins resultierende Einflüsse generieren (Quelle) oder verändern (Service-Station), sind durch eine Flussgröße  parametriert. Die Flussgröße ist eine statistische Verteilungsfunktion zur Beschreibung der Ankunfts- und Abgangsströme (Zwi-schenankunftszeiten). In der Praxis, insbesondere in der Planungsphase, ist aber eine solche Verteilungsfunktion meist nicht bekannt. Zudem erweist sich das Rechnen mit Verteilungsfunktionen als numerisch aufwändig. Untersuchungen in [Markwardt2003] haben gezeigt, dass eine Parametrisierung als Abstraktion über statistische Verteilungsfunktionen mit gleichen Erwartungswerten, Minima und Streuungen ausreichend genaue Ergebnisse liefert. Daher wird die Flussgröße beschrieben durch die Parameter Ankunftsrate (=Durchsatz), Mindestzeitabstand tmind und Variationskoeffizient c (als Maß für die Variabilität des Stroms). Zur Visualisierung der Ergebnisse kann die dreiparametrige Gammaverteilung zu Grunde gelegt werden, die eine gute Anpassung an reale Prozessverläufe bietet und durch die genannten Parameter eindeutig beschrieben ist: Weitere leistungsbestimmende Größen wie technische Parameter, Zeitbedarfe u.ä. werden als Parametertupel (k) der jeweiligen Klasse zugeordnet. So ist z.B. bei einer Einschleusung auf einen Sorter zu garantieren, dass der Strom auf der Hauptstrecke nicht angehalten wird. Das erfordert bei einer Einschleusung von der Nebenstrecke eine Lücke im Gutstrom auf der Hauptstrecke mit der Länge Mindestabstand und Fördergeschwindigkeit sind Parameter der ankommenden Förderstrecken, demnach ist lediglich die Größe ttr als Transferzeit ein leistungsbestimmender Parameter der Einschleusung. Förderstrecken stellen die Verbindungen zwischen den Bausteinen her und realisieren den eigentlichen Material-fluss durch das System. Die technische Realisierung kann dabei prinzipiell durch verschiedenartige Bauformen von Stetig- und Unstetigförderern erfolgen. Systeme, die aber vollständig auf der Basis von Unstetigförderern arbeiten wie fahrerlose Transportsysteme (FTS) oder Elektrohängebahn (EHB), werden im Rahmen des Baukas-tens nicht betrachtet, weil die Lokalitätsbedingungen nicht gelten und beispielsweise eine übergeordnete Sys-temsteuerung (Fahrzeugdisposition, Leerfahrtoptimierung) einen erheblichen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des Gesamtsystems hat. Förderstrecken im hier verwendeten Sinne sind Rollen-, Ketten-, Bandförderer oder ähnliches, deren maximaler Durchsatz im Wesentlichen durch zwei Parameter bestimmt wird: Fördergeschwindigkeit (vF) und Mindestab-stand zwischen den Transporteinheiten (smind). Der Mindestabstand ergibt sich aus der Länge der Transportein-heit in Transportrichtung (sx) und einem Sicherheitsabstand (s0), der für ein sicheres und gefahrloses Transportie-ren erforderlich ist. Die Mindestzeit tmind,S zwischen zwei Fördereinheiten auf einer Förderstrecke bestimmt sich demnach zu Ist das verbindende Förderelement nicht staufähig (nicht akkumulierend, z.B. Gurtbandförderer), so kann sich der Abstand zwischen den Fördergütern während des Förder- oder Transportvorgangs nicht verändern: Muss das Band angehalten werden, weil eine Abgabe an das nachfolgende Förderelement nicht möglich ist, bleiben alle Einheiten stehen. In diesem Fall ist es also nicht möglich, die Lücken im Transportstrom zu schließen, die bereits bei der Aufgabe auf das Förderelement entstehen. Für die Berechnung der Mindestzeit tmind,S bedeutet das, dass dann auch die Mindestzeit tmind,B des vorhergehenden Bausteins berücksichtigt werden muss. Die Mindestzeit des Streckenelements nach (6) bzw. (7) wird als einer der Parameter der Flussgröße zur Be-schreibung des am nachfolgenden Baustein ankommenden Stroms verwendet. Als Parameter der Förderstrecke werden neben der Fördergeschwindigkeit daher auch Angaben zum Transportgut (Abmessungen, Sicherheitsab-stand, Transportrichtung) benötigt. Es bot sich ferner an, eine Typisierung der Förderstrecken hinsichtlich ihrer technischen Realisierung (Rollenförderer, Kettenförderer, Bandförderer usw. mit zugeordneten Parametern) vorzunehmen, um den Aufwand für die Beschreibung der Förderstrecken gering zu halten. Weitere Parameter der Förderstrecken dienen der Aufnahme der Berechnungsergebnisse von vor- bzw. nachge-lagerten Bausteinen und beinhalten: die Länge der Warteschlange (einzelne Kenngrößen wie Mittelwert, 90%-, 95% bzw. 99%-Quantil oder - falls ermittelbar - als statistische Verteilung) die Wartezeit (ebenfalls Kenngrößen oder statistische Verteilung) die (Strecken-)Auslastung Variationskoeffizient für den Güterstrom Für die Darstellung des Materialflusses in einem System werden jeweils einzelne Materialfluss-Relationen betrachtet. Dabei wird angenommen, dass jede Relation an einer Quelle beginnt, an einer Senke endet, dabei mehrere Materialfluss-Komponenten (Bausteine) durchläuft und über den gesamten Verlauf in seiner Größe (Transportmenge) konstant bleibt. Einziger leistungsbestimmender Parameter einer Materialfluss-Relation ist die Transportmenge. Sie wird als zeitabhängige Größe angegeben und entspricht damit dem Durchsatz. Mindestabstand und Variationskoeffizient werden vom erzeugenden Baustein (Quelle) bestimmt, von den weiteren durchlaufenen Bausteinen verändert und über die Förderstrecken jeweils an den nachfolgenden Baustein übertragen. Die verbindenden Förderstrecken werden mit dem jeweiligen Durchsatz „belastet“. Bei Verbindungen, die von mehreren Relationen benutzt werden, summieren sich die Durchsätze, so dass sich unterschiedliche Strecken- und Bausteinbelastungen ergeben. Im Kontext des Baukastensystems werden Metadaten1 verwendet, um die in einem Baustein enthaltenen Infor-mationen über Anwendung, Verfahren und Restriktionen transparent zu machen. Ziel des Baukastensystems ist es je gerade, einfache und leicht handhabbare Berechnungsmodule für einen breiteren Anwenderkreis zur Verfü-gung zu stellen. Dazu sind Beschreibungen erforderlich, mit denen das Leistungsspektrum, mögliche Ergebnisse und Anwendungs- bzw. Einsatzkriterien dokumentiert werden. Aufgabe der Baustein-Bibliothek ist die Sammlung, Verwaltung und Bereitstellung von Informationen über die vorhandenen Bausteine. Damit soll dem Nutzer die Möglichkeit gegeben werden, für seine konkret benötigte Materialflusskomponente einen geeigneten Baustein zur Abbildung zu finden. Mit der Entwicklung weiterer Bausteine für ähnliche Funktionen, aber unterschiedliche Realisierungen (z. B. Regalbediengerät: einfach- oder doppeltiefe Lagerung, mit oder ohne Schnellläuferzone usw.) wächst die Notwendigkeit, die Einsatz- und Leis-tungsmerkmale des Bausteins in geeigneter Weise zu präsentieren. Die Baustein-Bibliothek enthält demnach eine formalisierte Beschreibung der vorhandenen und verfügbaren Bausteine. Die Informationen sind im Wesentlichen unter dem Aspekt einer einheitlichen Identifikation, Infor-mation, Visualisierung und Implementierung der unterschiedlichen Bausteine zusammengestellt worden. Einige der in der Baustein-Bibliothek enthaltenen Metadaten lassen sich durchaus mehreren Rubriken zuordnen. Identifikation und Information Ein Baustein wird durch eine eindeutige Ident-Nummer fixiert. Daneben geben Informationen zum Autor (Ent-wicklung und/oder Implementierung des Verfahrens) und eine Funktionsbeschreibung eine verbale Auskunft über den Baustein. Zusätzlich ist jeder Baustein einem bestimmten Typ zugeordnet entsprechend der Baustein-Klassifizierung (Bearbeiten, Verzweigen, Zusammenführen usw.), über den die Baustein-Auswahl eingegrenzt werden kann. Visualisierung Die Parameter für die Visualisierung beschreiben die Darstellung des Bausteins innerhalb des Baukastensystems (Form, Farbe, Lage der Ein- und Ausgänge des Bausteins, Icons). Implementierung Der Klassenname verweist auf die Implementierung des Bausteins. Zusätzlich benötigte Programm-Ressourcen (externe Bibliotheken wie *.dll , *.tcl o.ä.) können angegeben werden. Weiterhin sind Bezeichnungen und Erläuterungen der erforderlichen technischen Parameter für den Eingabedialog enthalten. Für die Förderstrecken wird ebenfalls eine formalisierte Beschreibung verwendet. Sie verweist jedoch nicht wie die Baustein-Bibliothek auf Software-Ressourcen, sondern enthält nur eine Reihe technischer Parameter, die für das Übertragungsverhalten der Förderstrecke eine Rolle spielen (Fördergeschwindigkeit, Arbeitsweise akkumu-lierend, Ausrichtung des Transportguts). Die Einträge lassen sich als Musterdatensätze (Template) für die Bau-stein-Verbindungen auffassen, um bestimmte, häufig vorkommende fördertechnische Lösungen diesen Verbin-dungen in einfacher Weise zuordnen zu können. Die Angaben sind aber im konkreten Anwendungsfall änderbar. Angaben zum Transportgut beschränken sich auf die Abmessungen der Transporteinheiten (Länge, Breite) und den erforderlichen Sicherheitsabstand (s0). Als Grundform wird von einer Standard-Euro-Palette (1200x800 mm) ausgegangen, es lassen sich aber auch Güter mit anderen Maßen hinzufügen. Die Angaben zum Transportgut werden in Verbindung mit den Parametern der Förderstrecken (Ausrichtung des Gutes längs oder quer) ausgewertet, so dass sich die jeweiligen Mindestabstände (Gleichung 6 bzw. 7) sowie der maximale Durchsatz Qmax als Grundlage für die Berechnung der Streckenauslastung bestimmen lassen. Das Gesamtkonzept des Baukastensystems ist in Abbildung 4 dargestellt. Es besteht im Wesentlichen aus drei Bereichen: Bausteinerstellung Bausteinverwaltung (Bibliotheken) Baukasten (Benutzeroberfläche) Dabei ist der Bereich der Bausteinerstellung nicht unmittelbarer Bestandteil der realisierten Lösung. Sie ist vielmehr die Quelle für die Bausteine, die über die jeweiligen Metadaten in einer Baustein-Bibliothek verwaltet und bereitgestellt werden. Die Verwaltung von Bausteinen und Förderstrecken ist die Umsetzung der Baustein-Bibliothek und (im erwei-terten Sinne) der Definitionen für die Förderstrecken. Der Modellbaukasten selbst stellt die Grafische Nutzeroberfläche dar (Abb. 11) und enthält den interaktiven, grafischen Modelleditor, die Auswahlelemente (Werkzeugkoffer bzw. -filter) für Bausteine und Förderstrecken, tabellarische Übersichten für alle Bausteine, Förderstrecken und Materialflussrelationen sowie Eingabedialoge für Bausteine, Förderstrecken und Materialflussrelationen. Die Entwicklung eines Modells mit dem Baukastensystem erfolgt prinzipiell in drei Schritten: Schritt eins umfasst die Anordnung und Definition der Bausteine. Der Modellbaukasten bietet die Möglich-keit, einen bestimmten Baustein direkt (z.B. Ausschleusung) oder unter Nutzung eines Bausteinfilters (z.B. alle Verzweigungselemente) auszuwählen und im grafischen Editor mittels Mausklick zu platzieren . An-schließend erfolgt im Dialog die notwendige Parametrierung des Bausteins. Dies beinhaltet sowohl die An-gaben zur Visualisierung (Drehung, Spiegelung) als auch die für die Dimensionierung erforderlichen techni-schen Parameter. Die für jeden Baustein benötigten Leistungsanforderungen (Durchsatz, lokale Transport-matrix) werden allerdings nicht direkt angegeben, sondern aus den Beziehungen zu den vor- und nachgela-gerten Bausteinen automatisch ermittelt (Übertragungsfunktion der Förderstrecken). Danach erfolgt in einem zweiten Schritt die Definition von Verbindung zwischen den Bausteinen (Förder-strecken): Das Erzeugen der Bausteinverbindungen ist ebenfalls ganz einfach zu realisieren. Nach Auswahl der zu Grunde liegenden Fördertechnik (z.B. Rollenförderer) wird durch Ziehen des Mauszeigers von einem nicht belegten Ausgang zu einem nicht belegten Eingang eines Bausteins die entsprechende Förderstrecke erzeugt. In einem abschließenden Dialog können die gewählten Voreinstellungen zum Transportgut, zum Förderertyp usw. bestätigt oder gegebenenfalls korrigiert werden. Außerdem kann die Kapazität der Förder-strecke definiert werden. Dabei geht es weniger um die Länge des Förderers als viel mehr um die Anzahl der vorgesehenen Puffer- oder Stauplätze im Zusammenhang mit den zu berechnenden Warteschlangenlän-gen. Abschließend wird im dritten Schritt der Materialfluss definiert: Ein Materialstrom ist jeweils eine Relation, die an einer Quelle beginnt, an einer Senke endet und dabei mehrere Bausteine durchläuft. Da die Förder-strecken zu diesem Zeitpunkt bereits definiert sein müssen, kann automatisch ein möglicher Weg zwischen Quelle und Senke gefunden werden. Ähnlich wie bei Routenplanungssystemen kann dabei durch zusätzliche Angabe von Zwischenpunkten (via) der automatisch vorgeschlagene Transportweg verändert und angepasst werden (Abb. 5). Nach Bestätigung des Transportweges und damit der unterwegs zu passierenden Bausteine erfolgt in einem Dialog die Parametrierung (Transportmenge pro Stunde) für diese Relation. Die Elemente des Transportweges (die benutzten Förderstrecken) werden mit dem entsprechenden Durchsatz „belastet“. Nach Abschluss der Modellierung kann die Berechnung ausgeführt werden. Im Ergebnis werden Kennzahlen bestimmt und im Baukasten in verschiedener Form visualisiert, um eine Bewertung der Ergebnisse vornehmen zu können. Eine Übersicht Fehlermeldungen listet die Problemelemente auf. Dabei wird die Schwere eines Problems farb-lich hervorgehoben: fataler Fehler (rot): entsteht z.B. bei Überlastung eines Bausteins – die geforderte Leistung für einen Bau-stein (und damit die des Gesamtsystems) kann nicht erbracht werden. lokaler Fehler (orange): entsteht z.B. bei permanenter Blockierung – die mittlere Warteschlange vor einem Baustein ist größer als dessen vorgesehene Kapazität. Warnung (hellgelb): bei teilweiser Blockierung – das 90%-Quantil der Warteschlange ist größer als die Ka-pazität der Förderstrecke, es ist daher zeitweise mit Blockierungen (und damit Behinderungen des vorherge-henden Bausteins) zu rechnen. Information (weiß): wird immer dann erzeugt, wenn Erwartungswerte für die Wartezeit oder Warteschlange mit einem G/G/1-Bedienmodell berechnet werden. Die Lösungen dieser Näherungsgleichungen sind im All-gemeinen nicht sehr genau, dienen aber als Abschätzung für die sonst fehlenden Kennwerte. Entsprechend der berechneten Auslastung werden die Bausteine im Modelleditor mit einer Farbabstufung von Grün nach Rot markiert, Bausteine und Förderstrecken leuchten rot bei Überlastung. Die dargestellten Ergebnisse im Modelleditor zu Bausteinen und Förderstrecken sind umschaltbar durch den Nutzer (Abb. 6). Je nach den in den Bausteinen hinterlegten Berechnungen sind jedoch nicht immer alle Kenn-größen verfügbar. Die Implementierung des Baukastensystems wurde mit Java (Release 1.5) vorgenommen. Für das Kernsystem wird dabei das in Abbildung 7 dargestellte Klassen-Konzept umgesetzt. Ausgehend von einer allgemeinen Klasse (Object3D) für Visualisierung von und Interaktionen mit grafischen Objekten wurden für Bausteine (AbstractNode) und Förderstrecken (Connection) die jeweiligen Klassen abgelei-tet. Für die Förderstecken ergibt sich dabei eine weitgehend einheitliche Beschreibungsform, die lediglich durch die Parametrierung (Vorlagen in der Förderstrecken-Bibliothek als XML-Datei) auf den konkreten Einsatz im Modell des Materialflusssystems angepasst werden muss. Anders verhält es sich mit den Bausteinen: Durch die mögliche Vielfalt von Bausteinen und den ihnen zu Grunde liegenden Berechnungsverfahren muss es auch eine Vielzahl von Klassen geben. Um jedoch für jeden belie-bigen Baustein den Zugriff (Bereitstellung von Eingangsdaten, Berechnung und Bereitstellung der Ergebnisse) in einer identischen Weise zu gewährleisten, muss es dafür eine nach außen einheitliche Schnittstelle geben. Die Java zu Grunde liegende objektorientierte Programmierung bietet mit dem Konzept der „abstrakten Klasse“ eine Möglichkeit, dies in einfacher Weise zu realisieren. Dazu wird mit AbstractNode quasi eine Vorlage entwi-ckelt, von der alle implementierten Baustein-Klassen abgeleitet sind. AbstractNode selbst enthält alle Methoden, mit denen Baustein-Daten übernommen oder übergeben, die jeweiligen Visualisierungen vorgenommen, die baustein-internen Verbindungen (lokale Transportmatrix) verwaltet und Ein- und Ausgänge mit den zugehörigen Förderstrecken verbunden werden. Die für den Aufruf der eigentlichen Berechnungen in den Bausteinen ver-wendeten Methoden sind deklariert, aber nicht implementiert (sogenannte abstrakte Methoden). Ein Baustein wird von AbstractNode abgeleitet und erbt damit die implementierten Methoden, lediglich die abstrakten Methoden, die die Spezifik des Bausteins ausmachen, sind noch zu implementieren. Um neue Bausteine zu erzeugen, wird Unterstützung in Form eines Bildschirmdialogs angeboten (Abb. 8). Danach sind die entsprechenden Angaben zu den Metadaten, zur Struktur und zur Visualisierung des Bausteins, die Eingangsparameter (Name und Erläuterung) sowie die berechenbaren Ergebnisse (z.B. Auslastung, Quantile der Warteschlangenlänge, aber keine Aussage zu Wartezeiten usw.) anzugeben. Nach Bestätigung der Daten und diversen Syntax- bzw. Semantik-Kontrollen wird der Baustein in der Bibliothek registriert, ein Sourcecode für den neuen Baustein generiert und kompiliert. Der Baustein selbst ist damit formal korrekt und kann sofort verwendet werden, liefert aber noch keine verwertbaren Ergebnisse, weil natürlich die Implementierung des Berechnungsverfahrens selbst noch aussteht. Das muss in einem zweiten Schritt im Rah-men der üblichen Software-Entwicklung nachgeholt werden. Dazu sind die Berechnungsverfahren zu implemen-tieren und die Bausteinschnittstellen zu bedienen. Der generierte Java-Code enthält in den Kommentaren eine Reihe von Hinweisen für den Programmierer, so dass sich problemlos die Schnittstellen des Bausteins program-mieren lassen (Abb. 9). In einem Beispiel werden ein Hochregallager (3 Regalbediengeräte) und zwei Kommissionierplätze durch ein Transportsystem verbunden. Mit der Einlastung von Kommissionieraufträgen werden im Simulationsmodell die entsprechenden Transportaufträge generiert und abgearbeitet (Abb. 10). Dabei können Systemzustände (z.B. Warteschlangen) protokolliert und statistisch ausgewertet werden. Ein entsprechendes Modell für den Baukasten ist in Abbildung 11 dargestellt. Der Vorteil des Baukastensystems liegt selbst bei diesem recht einfachen Beispiel im Zeitvorteil: Für Erstellung und Test des Simulationsmodells und anschließende Simulationsläufe und Auswertungen wird ein Zeitaufwand von ca. 4-5 Stunden benötigt, das Baukastenmodell braucht für Erstellung und korrekte Parametrierung weniger als 0,5 Stunden, die Rechenzeit selbst ist vernachlässigbar gering. Sollte im Ergebnis der Untersuchungen eine Änderung des Materialflusssystems notwendig werden, so führt das im Simulationsmodell teilweise zu erheblichen Änderungen (Abläufe, Steuerungsstrategien, Auswertungen) mit entsprechendem Zeitaufwand. Im Baukasten können dagegen in einfacher Weise zusätzliche Bausteine eingefügt oder vorhandene ersetzt werden durch Bausteine mit geänderter Funktion oder Steuerung. Strukturelle Änderungen am Materialflusssys-tem sind also mit deutlich geringerem Aufwand realisierbar. In [Markwardt2003] werden für mehrere Strukturen von Materialflusskomponenten Fehlerbetrachtungen über die Genauigkeit der mittels neuronaler Netze untersuchten Systeme gegenüber den Simulationsergebnissen vorge-nommen. Danach ergibt sich beispielsweise für das 90%-Quantil der Warteschlange eine Abweichung, die mit 90% Sicherheit kleiner als 0,3 Warteplätze ist. Bei den Variationskoeffizienten des Abgangsstroms betragen die absoluten Abweichungen mit 90% Sicherheit nicht mehr als 0,02 bis 0,05 (in Abhängigkeit vom betrachteten Baustein). Daraus wird die Schlussfolgerung abgeleitet, dass die durch Verknüpfung neuronaler Netze gewonne-nen Aussagen sehr gut mit statistischen Ergebnissen diskreter Simulation übereinstimmen und eine Planungssi-cherheit ermöglichen, die für einen Grobentwurf von Materialflusssystemen weit über die heute gebräuchlichen statischen Berechnungsverfahren hinausgehen. Im konkreten Beispiel wurde die Zahl der Pufferplätze vor den Kommissionierern (Work1 bzw. Work2) zu-nächst auf 3 begrenzt. Die Berechnung im Baukasten ergab dabei in beiden Fällen Fehlermeldungen mit dem Hinweis auf Blockierungen (Abb. 12, links). Diese bestätigten sich auch im Simulationsmodell (Abb. 12, rechts). Nach Vergr��ßerung der Pufferstrecken auf 7 Plätze ist die Blockierungsgefahr auf ein vertretbares Minimum reduziert, und die mit dem Baukasten berechneten Kenngrößen können durch die Simulation prinzipiell bestätigt werden. it dem offenen Baukastensystem ist eine schnelle, einfache, sichere und damit wirtschaftlichere Dimensionie-rung von Materialflusssystemen möglich. Für den Anwender sind sofort statistisch abgesicherte und ausreichend genaue Ergebnisse ohne aufwändige Berechnungen verfügbar, womit sich die Planungsqualität erhöht. Besonde-re Anforderungen an Hard- und Software sind dabei nicht erforderlich. Für die Dimensionierung der einzelnen Bausteine stehen Informationen aus der Bedienungstheorie, Simulati-onswissen und numerische Verfahren direkt und anwendungsbereit zur Verfügung. Es erlaubt eine deutlich vereinfachte Berechnung von statistischen Kenngrößen wie Quantile (statistische Obergrenzen) der Pufferbelegung, Auslastung von Einzelelementen und mittlere Auftragsdurchlaufzeit bei gleichzeitig erhöhter Genauigkeit. Ferner ist das Baukastensystem offen für eine Erweiterung um neue Bausteine, die neue oder spezielle fördertechnische Elemente abbilden oder zusätzliche Informationen liefern können. Da auch komplexe Materialflusssysteme immer wieder aus einer begrenzten Anzahl unterschiedlicher Kompo-nenten bestehen, können durch die Verknüpfung der Einzelbausteine auch Gesamtsysteme abgebildet werden. Die Verknüpfung der Bausteine über eine einheitliche Schnittstelle erlaubt Aussagen über das Verhalten der Gesamtanlage. Bei Einsatz des Baukastensystems sind in einer solchen Verknüpfung jederzeit Parameterände-rungen möglich, deren Folgen sofort sichtbar werden. Die Zeit bis zum Vorliegen gesicherter, ausreichend genauer Ergebnisse wird dadurch drastisch verkürzt. Damit erwächst Variantenuntersuchungen bereits in frühen Planungsphasen neues Potential und kann zum entscheidenden Wettbewerbsvorteil werden.

Gingival recessions and the change of inclination of mandibular incisors during orthodontic treatment

SUMMARY A recent systematic review demonstrated that, overall, orthodontic treatment might result in a small worsening of periodontal status. The aim of this retrospective study was to test the hypothesis that a change of mandibular incisor inclination promotes development of labial gingival recessions. One hundred and seventy-nine subjects who met the following inclusion criteria were selected: age 11-14 years at start of orthodontic treatment (TS), bonded retainer placed immediately after treatment (T₀), dental casts and lateral cephalograms available pre-treatment (TS), post-treatment (T₀), 2 years post-treatment (T₂), and 5 years post-treatment (T₅). Depending on the change of lower incisor inclination during treatment (ΔInc_Incl), the sample was divided into three groups: Retro (N = 34; ΔInc_Incl ≤ -1 degree), Stable (N = 22; ΔInc_Incl > -1 degree and ≤1 degree), and Pro (N = 123; ΔInc_Incl > 1 degree). Clinical crown heights of mandibular incisors and the presence of gingival recessions in this region were assessed on plaster models. Fisher's exact tests, one-way analysis of variance, and regression models were used for analysis of inter-group differences. The mean increase of clinical crown heights (T₀ to T₅) of mandibular incisors ranged from 0.6 to 0.91 mm in the Retro, Stable, and Pro groups, respectively; the difference was not significant (P = 0.534). At T₅, gingival recessions were present in 8.8, 4.5, and 16.3 per cent patients from the Retro, Stable, and Pro groups, respectively. The difference was not significant (P = 0.265). The change of lower incisors inclination during treatment did not affect development of labial gingival recessions in this patient group.

Prediction of 1-year mortality in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: validation of the logistic clinical SYNTAX (Synergy Between Percutaneous Coronary Interventions With Taxus and Cardiac Surgery) score

OBJECTIVES This study sought to validate the Logistic Clinical SYNTAX (Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention With Taxus and Cardiac Surgery) score in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (ACS), in order to further legitimize its clinical application. BACKGROUND The Logistic Clinical SYNTAX score allows for an individualized prediction of 1-year mortality in patients undergoing contemporary percutaneous coronary intervention. It is composed of a "Core" Model (anatomical SYNTAX score, age, creatinine clearance, and left ventricular ejection fraction), and "Extended" Model (composed of an additional 6 clinical variables), and has previously been cross validated in 7 contemporary stent trials (>6,000 patients). METHODS One-year all-cause death was analyzed in 2,627 patients undergoing percutaneous coronary intervention from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. Mortality predictions from the Core and Extended Models were studied with respect to discrimination, that is, separation of those with and without 1-year all-cause death (assessed by the concordance [C] statistic), and calibration, that is, agreement between observed and predicted outcomes (assessed with validation plots). Decision curve analyses, which weight the harms (false positives) against benefits (true positives) of using a risk score to make mortality predictions, were undertaken to assess clinical usefulness. RESULTS In the ACUITY trial, the median SYNTAX score was 9.0 (interquartile range 5.0 to 16.0); approximately 40% of patients had 3-vessel disease, 29% diabetes, and 85% underwent drug-eluting stent implantation. Validation plots confirmed agreement between observed and predicted mortality. The Core and Extended Models demonstrated substantial improvements in the discriminative ability for 1-year all-cause death compared with the anatomical SYNTAX score in isolation (C-statistics: SYNTAX score: 0.64, 95% confidence interval [CI]: 0.56 to 0.71; Core Model: 0.74, 95% CI: 0.66 to 0.79; Extended Model: 0.77, 95% CI: 0.70 to 0.83). Decision curve analyses confirmed the increasing ability to correctly identify patients who would die at 1 year with the Extended Model versus the Core Model versus the anatomical SYNTAX score, over a wide range of thresholds for mortality risk predictions. CONCLUSIONS Compared to the anatomical SYNTAX score alone, the Core and Extended Models of the Logistic Clinical SYNTAX score more accurately predicted individual 1-year mortality in patients presenting with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. These findings support the clinical application of the Logistic Clinical SYNTAX score.

The influence of yield surface shape and damage in the depth-dependent response of bone tissue to nanoindentation using spherical and Berkovich indenters

Prevention and treatment of osteoporosis rely on understanding of the micromechanical behaviour of bone and its influence on fracture toughness and cell-mediated adaptation processes. Postyield properties may be assessed by nonlinear finite element simulations of nanoindentation using elastoplastic and damage models. This computational study aims at determining the influence of yield surface shape and damage on the depth-dependent response of bone to nanoindentation using spherical and conical tips. Yield surface shape and damage were shown to have a major impact on the indentation curves. Their influence on indentation modulus, hardness, their ratio as well as the elastic-to-total work ratio is well described by multilinear regressions for both tip shapes. For conical tips, indentation depth was not statistically significant (p<0.0001). For spherical tips, damage was not a significant parameter (p<0.0001). The gained knowledge can be used for developing an inverse method for identification of postelastic properties of bone from nanoindentation.

Cost-effectiveness of different strategies to monitor adults on antiretroviral treatment: a combined analysis of three mathematical models

Background: WHO's 2013 revisions to its Consolidated Guidelines on antiretroviral drugs recommend routine viral load monitoring, rather than clinical or immunological monitoring, as the preferred monitoring approach on the basis of clinical evidence. However, HIV programmes in resource-limited settings require guidance on the most cost-effective use of resources in view of other competing priorities such as expansion of antiretroviral therapy coverage. We assessed the cost-effectiveness of alternative patient monitoring strategies. Methods: We evaluated a range of monitoring strategies, including clinical, CD4 cell count, and viral load monitoring, alone and together, at different frequencies and with different criteria for switching to second-line therapies. We used three independently constructed and validated models simultaneously. We estimated costs on the basis of resource use projected in the models and associated unit costs; we quantified impact as disability-adjusted life years (DALYs) averted. We compared alternatives using incremental cost-effectiveness analysis. Findings: All models show that clinical monitoring delivers significant benefit compared with a hypothetical baseline scenario with no monitoring or switching. Regular CD4 cell count monitoring confers a benefit over clinical monitoring alone, at an incremental cost that makes it affordable in more settings than viral load monitoring, which is currently more expensive. Viral load monitoring without CD4 cell count every 6—12 months provides the greatest reductions in morbidity and mortality, but incurs a high cost per DALY averted, resulting in lost opportunities to generate health gains if implemented instead of increasing antiretroviral therapy coverage or expanding antiretroviral therapy eligibility. Interpretation: The priority for HIV programmes should be to expand antiretroviral therapy coverage, firstly at CD4 cell count lower than 350 cells per μL, and then at a CD4 cell count lower than 500 cells per μL, using lower-cost clinical or CD4 monitoring. At current costs, viral load monitoring should be considered only after high antiretroviral therapy coverage has been achieved. Point-of-care technologies and other factors reducing costs might make viral load monitoring more affordable in future. Funding: Bill & Melinda Gates Foundation, WHO.

Does low self-esteem predict depression and anxiety? A meta-analysis of longitudinal studies

Low self-esteem and depression are strongly related, but there is not yet consistent evidence on the nature of the relation. Whereas the vulnerability model states that low self-esteem contributes to depression, the scar model states that depression erodes self-esteem. Furthermore, it is unknown whether the models are specific for depression or whether they are also valid for anxiety. We evaluated the vulnerability and scar models of low self-esteem and depression, and low self-esteem and anxiety, by meta-analyzing the available longitudinal data (covering 77 studies on depression and 18 studies on anxiety). The mean age of the samples ranged from childhood to old age. In the analyses, we used a random-effects model and examined prospective effects between the variables, controlling for prior levels of the predicted variables. For depression, the findings supported the vulnerability model: The effect of self-esteem on depression (β = -.16) was significantly stronger than the effect of depression on self-esteem (β = -.08). In contrast, the effects between low self-esteem and anxiety were relatively balanced: Self-esteem predicted anxiety with β = -.10, and anxiety predicted self-esteem with β = -.08. Moderator analyses were conducted for the effect of low self-esteem on depression; these suggested that the effect is not significantly influenced by gender, age, measures of self-esteem and depression, or time lag between assessments. If future research supports the hypothesized causality of the vulnerability effect of low self-esteem on depression, interventions aimed at increasing self-esteem might be useful in reducing the risk of depression.

The structure of psychopathological symptoms and the associations with DSM-diagnoses in treatment seeking individuals

BACKGROUND: Research on comorbidity of psychiatric disorders identifies broad superordinate dimensions as underlying structure of psychopathology. While a syndrome-level approach informs diagnostic systems, a symptom-level approach is more likely to represent the dimensional components within existing diagnostic categories. It may capture general emotional, cognitive or physiological processes as underlying liabilities of different disorders and thus further develop dimensional-spectrum models of psychopathology. METHODS: Exploratory and confirmatory factor analyses were used to examine the structure of psychopathological symptoms assessed with the Brief Symptom Inventory in two outpatient samples (n=3171), including several correlated-factors and bifactor models. The preferred models were correlated with DSM-diagnoses. RESULTS: A model containing eight correlated factors for depressed mood, phobic fear, aggression, suicidal ideation, nervous tension, somatic symptoms, information processing deficits, and interpersonal insecurity, as well a bifactor model fit the data best. Distinct patterns of correlations with DSM-diagnoses identified a) distress-related disorders, i.e., mood disorders, PTSD, and personality disorders, which were associated with all correlated factors as well as the underlying general distress factor; b) anxiety disorders with more specific patterns of correlations; and c) disorders defined by behavioural or somatic dysfunctions, which were characterised by non-significant or negative correlations with most factors. CONCLUSIONS: This study identified emotional, somatic, cognitive, and interpersonal components of psychopathology as transdiagnostic psychopathological liabilities. These components can contribute to a more accurate description and taxonomy of psychopathology, may serve as phenotypic constructs for further aetiological research, and can inform the development of tailored general and specific interventions to treat mental disorders.

Three decades of global methane sources and sinks

Methane is an important greenhouse gas, responsible for about 20 of the warming induced by long-lived greenhouse gases since pre-industrial times. By reacting with hydroxyl radicals, methane reduces the oxidizing capacity of the atmosphere and generates ozone in the troposphere. Although most sources and sinks of methane have been identified, their relative contributions to atmospheric methane levels are highly uncertain. As such, the factors responsible for the observed stabilization of atmospheric methane levels in the early 2000s, and the renewed rise after 2006, remain unclear. Here, we construct decadal budgets for methane sources and sinks between 1980 and 2010, using a combination of atmospheric measurements and results from chemical transport models, ecosystem models, climate chemistry models and inventories of anthropogenic emissions. The resultant budgets suggest that data-driven approaches and ecosystem models overestimate total natural emissions. We build three contrasting emission scenarios � which differ in fossil fuel and microbial emissions � to explain the decadal variability in atmospheric methane levels detected, here and in previous studies, since 1985. Although uncertainties in emission trends do not allow definitive conclusions to be drawn, we show that the observed stabilization of methane levels between 1999 and 2006 can potentially be explained by decreasing-to-stable fossil fuel emissions, combined with stable-to-increasing microbial emissions. We show that a rise in natural wetland emissions and fossil fuel emissions probably accounts for the renewed increase in global methane levels after 2006, although the relative contribution of these two sources remains uncertain.

Agents, Trustees, and International Courts: Nomination and Appointment of Judicial Candidates in the WTO Appellate Body

Scholars have increasingly theorized, and debated, the decision by states to create and delegate authority to international courts, as well as the subsequent autonomy and behavior of those courts, with principal–agent and trusteeship models disagreeing on the nature and extent of states’ influence on international judges. This article formulates and tests a set of principal–agent hypotheses about the ways in which, and the conditions under which, member states are able use their powers of judicial nomination and appointment to influence the endogenous preferences of international judges. The empirical analysis surveys the record of all judicial appointments to the Appellate Body (AB) of the World Trade Organization over a 15-year period. We present a view of an AB appointment process that, far from representing a pure search for expertise, is deeply politicized and offers member-state principals opportunities to influence AB members ex ante and possibly ex post. We further demonstrate that the AB nomination process has become progressively more politicized over time as member states, responding to earlier and controversial AB decisions, became far more concerned about judicial activism and more interested in the substantive opinions of AB candidates, systematically championing candidates whose views on key issues most closely approached their own, and opposing candidates perceived to be activist or biased against their substantive preferences. Although specific to the WTO, our theory and findings have implications for the judicial politics of a large variety of global and regional international courts and tribunals.

Book Review: Regulating Code : Good Governance and Better Regulation in the Information Age

Digital technologies have profoundly changed not only the ways we create, distribute, access, use and re-use information but also many of the governance structures we had in place. Overall, "older" institutions at all governance levels have grappled and often failed to master the multi-faceted and multi-directional issues of the Internet. Regulatory entrepreneurs have yet to discover and fully mobilize the potential of digital technologies as an influential factor impacting upon the regulability of the environment and as a potential regulatory tool in themselves. At the same time, we have seen a deterioration of some public spaces and lower prioritization of public objectives, when strong private commercial interests are at play, such as most tellingly in the field of copyright. Less tangibly, private ordering has taken hold and captured through contracts spaces, previously regulated by public law. Code embedded in technology often replaces law. Non-state action has in general proliferated and put serious pressure upon conventional state-centered, command-and-control models. Under the conditions of this "messy" governance, the provision of key public goods, such as freedom of information, has been made difficult or is indeed jeopardized.The grand question is how can we navigate this complex multi-actor, multi-issue space and secure the attainment of fundamental public interest objectives. This is also the question that Ian Brown and Chris Marsden seek to answer with their book, Regulating Code, as recently published under the "Information Revolution and Global Politics" series of MIT Press. This book review critically assesses the bold effort by Brown and Marsden.

Ice-Bed Coupling Beneath and Beyond Ice Streams: Byrd Glacier, Antarctica

Ice sheet thickness is determined mainly by the strength of ice-bed coupling that controls holistic transitions from slow sheet flow to fast streamflow to buttressing shelf flow. Byrd Glacier has the largest ice drainage system in Antarctica and is the fastest ice stream entering Ross Ice Shelf. In 2004 two large subglacial lakes at the head of Byrd Glacier suddenly drained and increased the terminal ice velocity of Byrd Glacier from 820 m yr(-1) to 900 m yr(-1). This resulted in partial ice-bed recoupling above the lakes and partial decoupling along Byrd Glacier. An attempt to quantify this behavior is made using flowband and flowline models in which the controlling variable for ice height above the bed is the floating fraction phi of ice along the flowband and flowline. Changes in phi before and after drainage are obtained from available data, but more reliable data in the map plane are required before Byrd Glacier can be modeled adequately. A holistic sliding velocity is derived that depends on phi, with contributions from ice shearing over coupled beds and ice stretching over uncoupled beds, as is done in state-of-the-art sliding theories.

Predicting smoking cessation and its relapse in HIV-infected patients: the Swiss HIV Cohort Study

OBJECTIVES: The aim of the study was to assess whether prospective follow-up data within the Swiss HIV Cohort Study can be used to predict patients who stop smoking; or among smokers who stop, those who start smoking again. METHODS: We built prediction models first using clinical reasoning ('clinical models') and then by selecting from numerous candidate predictors using advanced statistical methods ('statistical models'). Our clinical models were based on literature that suggests that motivation drives smoking cessation, while dependence drives relapse in those attempting to stop. Our statistical models were based on automatic variable selection using additive logistic regression with component-wise gradient boosting. RESULTS: Of 4833 smokers, 26% stopped smoking, at least temporarily; because among those who stopped, 48% started smoking again. The predictive performance of our clinical and statistical models was modest. A basic clinical model for cessation, with patients classified into three motivational groups, was nearly as discriminatory as a constrained statistical model with just the most important predictors (the ratio of nonsmoking visits to total visits, alcohol or drug dependence, psychiatric comorbidities, recent hospitalization and age). A basic clinical model for relapse, based on the maximum number of cigarettes per day prior to stopping, was not as discriminatory as a constrained statistical model with just the ratio of nonsmoking visits to total visits. CONCLUSIONS: Predicting smoking cessation and relapse is difficult, so that simple models are nearly as discriminatory as complex ones. Patients with a history of attempting to stop and those known to have stopped recently are the best candidates for an intervention.

An Early-Warning System for Hypo-/Hyperglycemic Events Based on Fusion of Adaptive Prediction Models

Introduction: Early warning of future hypoglycemic and hyperglycemic events can improve the safety of type 1 diabetes mellitus (T1DM) patients. The aim of this study is to design and evaluate a hypoglycemia / hyperglycemia early warning system (EWS) for T1DM patients under sensor-augmented pump (SAP) therapy. Methods: The EWS is based on the combination of data-driven online adaptive prediction models and a warning algorithm. Three modeling approaches have been investigated: (i) autoregressive (ARX) models, (ii) auto-regressive with an output correction module (cARX) models, and (iii) recurrent neural network (RNN) models. The warning algorithm performs postprocessing of the models′ outputs and issues alerts if upcoming hypoglycemic/hyperglycemic events are detected. Fusion of the cARX and RNN models, due to their complementary prediction performances, resulted in the hybrid autoregressive with an output correction module/recurrent neural network (cARN)-based EWS. Results: The EWS was evaluated on 23 T1DM patients under SAP therapy. The ARX-based system achieved hypoglycemic (hyperglycemic) event prediction with median values of accuracy of 100.0% (100.0%), detection time of 10.0 (8.0) min, and daily false alarms of 0.7 (0.5). The respective values for the cARX-based system were 100.0% (100.0%), 17.5 (14.8) min, and 1.5 (1.3) and, for the RNN-based system, were 100.0% (92.0%), 8.4 (7.0) min, and 0.1 (0.2). The hybrid cARN-based EWS presented outperforming results with 100.0% (100.0%) prediction accuracy, detection 16.7 (14.7) min in advance, and 0.8 (0.8) daily false alarms. Conclusion: Combined use of cARX and RNN models for the development of an EWS outperformed the single use of each model, achieving accurate and prompt event prediction with few false alarms, thus providing increased safety and comfort.