Développement d’une approche de régulation des essais cliniques dans un contexte de pays en développement : le cas du Mali

Le Mali est devenu un milieu attractif pour les essais cliniques. Cependant, le cadre de réglementation pour leur surveillance y est très limité. Le pays manque de l’expertise, de l’infrastructure et des ressources nécessaires pour mettre en œuvre pleinement la régulation. Ceci représente un risque pour la sécurité des sujets de recherche et l’intégrité des résultats scientifiques. Il ne permet pas non plus de s’aligner sur les normes internationales en vigueur, telles que la déclaration d’Helsinki, les directives éthiques internationales du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) ou les réglementations de pays industrialisés comme les États-Unis, le Canada ou l’Union Européenne. Pour améliorer la situation, la présente étude vise à comprendre les enjeux de la régulation des essais cliniques au Mali afin de suggérer des pistes de solutions et des recommandations. L’étude a été réalisée à l’aide de méthodes qualitatives, soit l’examen de documents officiels et des entrevues semi-dirigées avec les principaux acteurs impliqués dans les essais cliniques. La théorie néo-institutionnelle a servi de toile de fond à l’analyse des données. L’approche néo-institutionnelle consiste à expliquer l’influence de l’environnement sur les organisations. Selon cette approche, l’environnement s’assimile à des champs organisationnels incluant les connexions locales ou non, les liens horizontaux et verticaux, les influences culturelles et politiques ainsi que les échanges techniques. Les résultats présentés dans un premier article montrent l’existence de nombreux enjeux reflétant la carence du système de régulation au Mali. La coexistence de quatre scénarios d’approbation des essais cliniques illustre bien l’inconsistance des mécanismes. Tout comme l’absence d’inspection, l’inconsistance des mécanismes traduit également l’intervention limitée des pouvoirs publics dans la surveillance réglementaire. Ces enjeux résultent d’une double influence subie par les autorités réglementaires et les comités d’éthique. Ceux-ci sont, d’une part, influencés par l’environnement institutionnel sous pressions réglementaires, cognitives et normatives. D’autre part, les pouvoirs publics subissent l’influence des chercheurs qui opèrent comme des entrepreneurs institutionnels en occupant un rôle central dans le champ de la régulation. Dans un second article, l’étude propose une analyse détaillée des facteurs influençant la régulation des essais cliniques. Ces facteurs sont synthétisés en cinq groupes répartis entre deux sphères d’influence. L’analyse montre combien ces facteurs influencent négativement la régulation, notamment : 1) la structuration inachevée du champ de régulation due à un faible degré d’interactions, une absence de structure de coordination, d’informations mutuelles et de conscience dans la constitution des interdépendances; et 2) les positions relatives des acteurs impliqués dans la construction du champ de régulation se manifestant par une faible autorité des pouvoirs publics et l’ascendance des groupes de recherche. Enfin, dans un troisième article nous proposons quelques mécanismes qui, s’ils sont mis en œuvre, pourraient améliorer la régulation des essais cliniques au Mali. Ces mécanismes sont présentés, en référence au cadre théorique, sous trois types de vecteurs d’influence, notamment réglementaires, normatifs et cognitifs-culturels. En guise de conclusion, l’étude envoie un signal fort pour la nécessité d’une régulation appropriée des essais cliniques au Mali. Elle montre que la plupart des problèmes de fond en matière de régulation relèvent d’un besoin de restructuration du champ organisationnel et de renforcement de la position des pouvoirs publics.

Développement de nouveaux matériaux organométalliques pour des applications dans le domaine de la conversion d’énergie solaire

Dans un contexte où l’approvisionnement énergétique mondial du 21e siècle est un enjeu majeur, le développement de sources d’énergie renouvelables suscite l’attention croissante de la communauté scientifique et industrielle. L’énergie solaire est définitivement l’une des meilleures alternatives aux combustibles fossiles en tant que source d’énergie du monde de demain. Ce mémoire traite donc du développement de nouveaux matériaux organométalliques pour des applications de photorécoltage d’énergie en photovoltaïque et en production d’hydrogène. Le premier chapitre présente la synthèse assistée par microondes de quatre nouveaux complexes de Co(II), Ni(II), Cu(II) et Zn(II) basés sur le ligand tétra-p-méthoxyphényl-azadipyrrométhène (ADPM) avec des rendements variant de 89% à quantitatif. Ces complexes sont mis en relation avec d’autres complexes homoleptiques connus portant le tétraphényl-ADPM comme ligand ainsi qu’avec leurs chélates de BF2+ pour une meilleure compréhension des tendances engendrées par la substitution de l’agent coordonnant et/ou des substituants p-méthoxy. Pour ce faire, le comportement électrochimique et photophysique est présenté. De façon générale, la présence des quatre groupements p-méthoxy semble rendre les dérivés de cet ADPM plus susceptibles à la dégradation électrochimique en conditions d’oxydation et induire un déplacement bathochromique des propriétés optiques d’absorption et d’émission. Les structures rayons X du ligand tétra-p-méthoxyphényl-ADPM et de son complexe homoleptique de Co(II) sont aussi discutées. Cette étude a été effectuée dans l’espoir de fournir des informations utiles sur la stabilité des ADPM aux chercheurs du domaine photovoltaïque en quête de nouveaux chromophores dans le proche infrarouge (NIR). Le deuxième chapitre présente quant à lui les propriétés de senseur envers les anions F-, OAc- et H2PO4- de deux nouveaux complexes neutres de Re(I) de type mono- et dinucléaire basés sur une phénanthroline substituée en position 5 contenant un récepteur thio-urée. Ces composés ont été obtenus dans des rendements de 81% et 60%, respectivement. L’effet de la formation de ponts hydrogène lors de l’ajout d’anions versus la déprotonation du récepteur a été évalué par des titrations UV/Vis et RMN 1H et semble indiquer que la formation de la base conjuguée du récepteur est favorisée pour ce type de système. De plus, la structure rayons X d’un des précurseurs est présentée et permet une discussion sur la chiralité des complexes mono- et dinucléaire obtenus. L’obtention d’un complexe bimétallique par autoassemblage ouvre la voie à la préparation d’antennes moléculaires pour des systèmes de photosynthèse artificielle.

Étude comparative des propagules extraracinaires et intraracinaires du champignon mycorhizien Glomus irregulare

La germination des spores est une étape essentielle dans le cycle de vie de la majorité des champignons filamenteux. Les champignons mycorhiziens à arbuscules (CMA) forment un certain nombre de propagules infectieuses différentes qui augmentent leur potentiel à coloniser les racines. Parmi elles se trouvent les spores extraracinaires et intraracinaires. La paroi cellulaire des spores joue un rôle majeur dans la survie de ces propagules en étant une barrière physique et osmotique. Puisque une cellule peut faire des ajustements considérables dans la composition et la structure de sa paroi, en réponse aux conditions environnementales, il est possible que les parois des spores intraracinaires et extraracinaires montrent des propriétés mécaniques et osmotiques différentes affectant leur germination et leur survie. Pourtant, contrairement à la connaissance de la génétique moléculaire et de la formation de la paroi cellulaire des CMA, peu d’information est disponible au sujet de ces propriétés mécaniques. Les informations sur la germination des CMA dans des conditions hypertoniques sont aussi rares, et les modèles expérimentaux ne séparent généralement pas les effets directs de la forte pression osmotique externe sur la germination des champignons et les effets attribuables aux plantes. Cette étude avait pour but de répondre à deux importantes séries de questions concernant le comportement des spores mycorhiziennes. Nous avons d'abord déterminé la relation entre la composition de la paroi cellulaire, la structure et les propriétés mécaniques du champignon modèle Glomus irregulare (isolat DAOM 197198). La micro-indentation a été utilisée pour mesurer quantitativement les propriétés mécaniques de la paroi cellulaire. La composition (contenu de chitine et de glomaline) de la paroi cellulaire a été quantifiée par immunofluorescence tandis que la microscopie optique a été utilisée pour mesurer l'épaisseur de la paroi cellulaire. La densité locale en glomaline et l’épaisseur de la paroi étaient significativement plus élevées pour les parois des spores extraracinaires alors que la densité locale en chitine et la rigidité n’ont pas montré de variations entre les spores extraracinaires et intraracinaires. La grande variabilité dans les paramètres étudiés nous a empêchés de cibler un facteur principal responsable de la force totale de la paroi lors de la compression. La diminution des concentrations de chitine et de glomaline a été corrélée à l'évolution de la paroi du champignon au cours de son cycle de vie. On a aussi observé une composition différentielle des couches de la paroi: les polymères de chitine et de glomaline furent localisés principalement dans les couches externes et internes de la paroi, respectivement. Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons exploré les effets directs d'engrais, par rapport à leur activité de l'eau (aw), sur la germination des spores et la pression de turgescence cellulaire. Les spores ont été soumises à trois engrais avec des valeurs de aw différentes et la germination ainsi que la cytorrhyse (effondrement de la paroi cellulaire) des spores ont été évaluées après différents temps d'incubation. Les valeurs de aw des engrais ont été utilisées comme indicateurs de leurs pressions osmotiques. L'exposition des spores de Glomus irregulare au choc osmotique causé par les engrais dont les valeurs de aw se situent entre 0,982 et 0,882 a provoqué des changements graduels au niveau de leur cytorrhyse et de leur germination. Avec l'augmentation de la pression de turgescence externe, la cytorrhyse a augmenté, tandis que le taux de germination a diminué. Ces effets ont été plus prononcés à des concentrations élevées en éléments nutritifs. La présente étude, bien qu’elle constitue une étape importante dans la compréhension des propriétés mécaniques et osmotiques des spores de CMA, confirme également que ces propriétés dépendent probablement de plusieurs facteurs, dont certains qui ne sont pas encore identifiés.

Modélisation des bi-grappes et sélection des variables pour des données de grande dimension : application aux données d’expression génétique

Les simulations ont été implémentées avec le programme Java.

Programme de promotion des habiletés sociales pour prévenir les difficultés relationnelles

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Étude des propriétés plasmoniques des réseaux de nanotrous

Les réseaux de nanotrous sont des structures plasmoniques ayant un énorme potentiel en tant que transducteurs pour la conception de biocapteurs. De telles structures sont prometteuses pour l’élaboration de biocapteurs capable d’effectuer du criblage à haut débit. L’intérêt de travailler avec des réseaux de nanotrous est dû à la simplicité d’excitation des polaritons de plasmons de surface en transmission directe, à la sensibilité et à la facilité de fabrication de ces senseurs. L’architecture de tels réseaux métalliques permet la conception de nanostructures ayant de multiples propriétés plasmoniques. L’intensité, la signature spectrale et la sensibilité du signal plasmonique sont grandement affectées par l’aspect physique du réseau de nanotrous. L’optimisation du signal plasmonique nécessite ainsi un ajustement du diamètre des trous, de la périodicité et de la composition métallique du réseau. L'agencement de l'ensemble de ces paramètres permet d'identifier une structure optimale possédant une périodicité de 1000 nm, un diamètre des nanotrous de 600-650 nm et un film métallique ayant une épaisseur de 125 nm d'or. Ce type de transducteur a une sensibilité en solution de 500-600 nm/RIU pour des bandes plasmoniques situées entre 600-700 nm. L'intérêt de travailler avec cette structure est la possibilité d'exciter les plasmons de polaritons de surface (SPPs) selon deux modes d'excitation : en transmission exaltée (EOT) ou en réflexion totale interne par résonance des plasmons de surface (SPR). Une comparaison entre les propriétés plasmoniques des senseurs selon les modes d'excitation permet de déterminer expérimentalement que le couplage de la lumière avec les ondes de SPP de Bloch (BW-SPPs) en transmission directe résulte en un champ électromagnétique davantage propagatif que localisé. D'un point de vue analytique, la biodétection de l'IgG en SPR est 6 fois plus sensible par rapport au mode EOT pour une même structure. Une étude du signal plasmonique associé au BW-SPP pour un certain mode de diffraction démontre que la distance de pénétration de ces structures en EOT est d'environ 140 nm. La limite de détection de l'IgG humain pour un réseau de nanotrous de 1000 nm de périodicité est d'environ 50 nM en EOT. Ce mémoire démontre la viabilité des réseaux de nanotrous pour effectuer de la biodétection par criblage à haut débit lors de prochaines recherches. L'investigation de l'effet de l'angle d'excitation en transmission exaltée par rapport au signal plasmonique associé au mode (1,0) d'un réseau de nanotrous de 820 nm d'or démontre que la sensibilité en solution n'est pas proportionnelle à la sensibilité en surface du senseur. En fait, une optimisation de l'angle d'incidence pour le mode (1,0) de diffraction des BW-SPP permet d'amplifier la sensibilité en surface du senseur jusqu'à 3-fois pour un angle de 13,3°. Ce mémoire démontre ainsi la nécessité d'optimiser l'angle d'excitation et les propriétés physiques du senseur afin de développer un transducteur de grande sensibilité basé sur l'excitation en transmission de réseaux de nanotrous.

Les pratiques stratégiques des infirmières dans les réseaux intégrés de services de santé

L’intégration des soins et des services de santé est vue autant, par les décideurs, par les professionnels que par les usagers, comme une nécessité pour assurer une meilleure accessibilité, pour favoriser la continuité et la coordination et pour améliorer la qualité des soins et services tout en contrôlant les coûts. Depuis près de deux décennies, des réseaux intégrés de soins et de services de santé se développent dans les pays de l’OCDE. Ce phénomène a généré une littérature plutôt abondante sur les conditions organisationnelles supportant l’intégration des soins et plus récemment, sur l’importance du rôle et de la place des professionnels dans ces structures. Les données empiriques et les écrits mettent en évidence que les infirmières ont joué un rôle important dans la mise en place des réseaux intégrés de services depuis leurs débuts. Cette étude vise à identifier les pratiques stratégiques des infirmières qui sont impliquées dans des réseaux intégrés de services de santé et de comprendre comment ces pratiques favorisent des apprentissages organisationnels permettant l’ajustement des pratiques de l’ensemble des intervenants dans le sens de l’intégration clinique. Elle vise aussi à mettre en évidence les facteurs individuels et organisationnels impliqués dans le développement de ces pratiques et dans le processus d’apprentissage organisationnel. Une revue des écrits sur les réseaux de services intégrés et sur l’intégration clinique, ainsi que sur l’apprentissage organisationnel et sur l’analyse stratégique a confirmé que ces écrits, tout en étant complémentaires, soutenaient les objectifs de cette étude. En effet, les écrits sur l’intégration présentent des déterminants de l’intégration sans aborder les pratiques stratégiques et sont discrets sur l’apprentissage organisationnel. Les écrits sur l’apprentissage organisationnel abordent le processus d’apprentissage, mais ne décrivent pas les pratiques favorisant l’apprentissage organisationnel et sont peu loquaces sur les facteurs influençant l’apprentissage organisationnel. Enfin, les écrits sur l’analyse stratégique discutent des systèmes et des processus dynamiques en incluant les conditions individuelles et organisationnelles, mais ne font pas allusion à l’apprentissage organisationnel. Afin de découvrir les pratiques stratégiques ainsi que les apprentissages organisationnels, et de comprendre le processus d’apprentissage et les facteurs impliqués dans celui-ci, nous avons eu recours à un devis d’étude de cas multiples où nous nous sommes attardés à étudier les pratiques d’infirmières évoluant dans quatre situations visant l’intégration clinique. Ces situations faisaient partie de trois réseaux intégrés de services de santé impliquant des professionnels de différentes disciplines rattachés soit, à un centre hospitalier ou à un centre local de services communautaires. Trois études de cas ont été rédigées à partir des informations émanant des différentes sources de données. Dans le cadre de cette étude, quatre sources de données ont été utilisées soit : des entrevues individuelles avec des infirmières, d’autres professionnels et des gestionnaires (n=60), des entrevues de groupe (n=3), des séances d’observations (n=12) et l’étude de documents d’archives (n=96). À l’aide des données empiriques recueillies, il a été possible de découvrir quinze pratiques stratégiques et de préciser la nature des apprentissages qu'elles généraient. L’analyse des cas a également permis de mieux comprendre le rapport entre les pratiques stratégiques et les apprentissages organisationnels et d’apporter des précisions sur le processus d’apprentissage organisationnel. Cette étude contribue à la pratique et à la recherche, car en plus d’offrir un modèle d’apprentissage organisationnel intégré, elle précise que le processus d’apprentissage organisationnel est propulsé grâce à des boucles d’apprentissages stimulées par des pratiques stratégiques, que ces pratiques stratégiques s’actualisent grâce aux ressources individuelles des infirmières et aux facteurs organisationnels et enfin, que ces apprentissages organisationnels favorisent des changements de pratiques soutenant l’intégration clinique.

Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au développement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.

L'interaction entre les savoirs écologiques traditionnels et les changements climatiques : les Cris de la Baie-James, la bernache du Canada et le caribou des bois

Cette étude vise à identifier les effets des changements climatiques sur les activités de subsistance traditionnelles des chasseurs cris de la Baie-James. De nombreuses études se penchent sur les changements climatiques, mais relativement peu d’entre elles traitent de leurs effets socio-économiques et socioculturels sur les populations dans le Subarctique du Québec. Cette thèse explore les mécanismes d’intégration des connaissances scientifiques au savoir écologique traditionnel (SET) ; une intégration prônée par de nombreux chercheurs comme l’évolution souhaitable dans la recherche sur le SET et sur ses applications. L’étude de cette intégration se fait ici à l’aide d’une analyse des perceptions des chasseurs de l’Association des Trappeurs Cris concernant les effets des changements climatiques, avec l’accent sur les activités de subsistance traditionnelles en lien avec la bernache du Canada et le caribou des bois, deux espèces importantes culturellement. Une approche combinant l’aspect théorique de l’ethnoécologie et l’aspect pratique de l’étude de cas a été utilisée. Diverses sources de données ont été employées : l’analyse documentaire et cartographique, les questionnaires et les entrevues ouvertes et semi-dirigées. Cette recherche met en évidence des variations dans l’observation des changements climatiques et dans la perception de leurs effets par les chasseurs cris selon la localisation de leur communauté. Certains effets sont ressentis de la même façon par tous. Ainsi, les participants de toutes les communautés s’inquiètent des dangers liés à une fragilité accrue de la glace sur les lacs et les rivières. Cependant, ce sont surtout les membres des communautés côtières qui s’alarment du déplacement des bernaches vers l’intérieur du territoire. Ils sont aussi les seuls à ne pas percevoir de baisse du nombre de caribous des bois sur leurs lignes de trappe. Les effets des changements climatiques paraissent avoir un impact sur le mode de vie traditionnel cri en lien avec la bernache du Canada et le caribou des bois et affecter la transmission du savoir traditionnel vers les nouvelles générations quant au caribou des bois. Les résultats montrent aussi que la combinaison du SET et des données scientifiques permet de compléter le portrait de l’évolution du climat et des espèces (par ex. : variation du climat entre la côte et l’intérieur du territoire, apparition du cerf de Virginie et du coyote sur le territoire) et d’élaborer de nouvelles pistes de recherches et des hypothèses qui n’auraient pas été autrement identifiées (par ex. : causes d’un changement dans la structure de la gla ce, évolution des aires de répartition des sous-espèces de bernaches, impact des insectes suceurs-piqueurs sur la santé des caribous). Elle facilite également l’identification et la compréhension des enjeux et des processus d’adaptation qui ont lieu dans les communautés cries de la Baie-James (par ex. : diminution de la consommation du caribou, maintien de la consommation de la bernache, dangers accrus dans les déplacements liés à la fragilité de la glace ou à la difficulté à prévoir les schèmes climatiques). L’utilisation combinée du SET et du savoir scientifique permet de mieux appréhender les effets des changements climatiques et les dynamiques socioculturelles et environnementales complexes du territoire de la Baie-James.

Mises à distances. Ethnographie des places publiques centrales de Cluj-« Napoca » (Roumanie) dans le postsocialisme

Cette recherche porte sur le changement social dans la période postsocialiste à Cluj-« Napoca », une ville transylvaine de Roumanie. En mobilisant une approche en termes de rapports sociaux à l’espace, l’étude explore les principes de différenciation tant spatialement que socialement. Les concepts d’« espace public » et de « lieu » ont permis une analyse aux multiples facettes menée selon quatre axes : matérialité et la visibilité des espaces, sphère publique-politique, vie sociale publique, investissements et appropriations individuelles. La thèse examine ainsi les activités qui se déroulent dans les places publiques centrales, les investissements spatiaux, les rituels quotidiens et les manifestations contestataires, les multiples attachements ethniques et religieux des habitants. L’ethnographie des places publiques centrales de Cluj-« Napoca » a mis en évidence une « faible classification des espaces » centraux de la ville, traduite par une grande diversité sociale. Les marques ethnicisantes parsemées à Cluj-« Napoca » renvoient aux groupes ethniques, mais aussi à d’autres enjeux qui relèvent du processus de restructuration du champ politique dans le postsocialisme. Dans le même registre, les stratégies de type ethnique sont mobilisées pour désigner de nouveaux critères de différenciation sociale et pour redéfinir d’anciennes catégories sociales. Oublis, silences et exigences d’esthétisation reflètent des demandes implicites des habitants pour redéfinir les cadres de la politique. Finalement, la thèse montre comment l’espace public à Cluj-« Napoca » pendant la période postsocialiste relève d’un processus continuel de diversification sociale et d’invention des Autres par d’incessantes mises à distance. L’espace public n’est pas la recherche de ce que pourrait constituer le vivre ensemble, mais la quête de ce qui nous menace et qu’il faut mettre à distance.

Quantification de la relation séquence-activité de l’ARN par prédiction de structure tridimensionnelle

Dans un premier temps, nous avons modélisé la structure d’une famille d’ARN avec une grammaire de graphes afin d’identifier les séquences qui en font partie. Plusieurs autres méthodes de modélisation ont été développées, telles que des grammaires stochastiques hors-contexte, des modèles de covariance, des profils de structures secondaires et des réseaux de contraintes. Ces méthodes de modélisation se basent sur la structure secondaire classique comparativement à nos grammaires de graphes qui se basent sur les motifs cycliques de nucléotides. Pour exemplifier notre modèle, nous avons utilisé la boucle E du ribosome qui contient le motif Sarcin-Ricin qui a été largement étudié depuis sa découverte par cristallographie aux rayons X au début des années 90. Nous avons construit une grammaire de graphes pour la structure du motif Sarcin-Ricin et avons dérivé toutes les séquences qui peuvent s’y replier. La pertinence biologique de ces séquences a été confirmée par une comparaison des séquences d’un alignement de plus de 800 séquences ribosomiques bactériennes. Cette comparaison a soulevée des alignements alternatifs pour quelques unes des séquences que nous avons supportés par des prédictions de structures secondaires et tertiaires. Les motifs cycliques de nucléotides ont été observés par les membres de notre laboratoire dans l'ARN dont la structure tertiaire a été résolue expérimentalement. Une étude des séquences et des structures tertiaires de chaque cycle composant la structure du Sarcin-Ricin a révélé que l'espace des séquences dépend grandement des interactions entre tous les nucléotides à proximité dans l’espace tridimensionnel, c’est-à-dire pas uniquement entre deux paires de bases adjacentes. Le nombre de séquences générées par la grammaire de graphes est plus petit que ceux des méthodes basées sur la structure secondaire classique. Cela suggère l’importance du contexte pour la relation entre la séquence et la structure, d’où l’utilisation d’une grammaire de graphes contextuelle plus expressive que les grammaires hors-contexte. Les grammaires de graphes que nous avons développées ne tiennent compte que de la structure tertiaire et négligent les interactions de groupes chimiques spécifiques avec des éléments extra-moléculaires, comme d’autres macromolécules ou ligands. Dans un deuxième temps et pour tenir compte de ces interactions, nous avons développé un modèle qui tient compte de la position des groupes chimiques à la surface des structures tertiaires. L’hypothèse étant que les groupes chimiques à des positions conservées dans des séquences prédéterminées actives, qui sont déplacés dans des séquences inactives pour une fonction précise, ont de plus grandes chances d’être impliqués dans des interactions avec des facteurs. En poursuivant avec l’exemple de la boucle E, nous avons cherché les groupes de cette boucle qui pourraient être impliqués dans des interactions avec des facteurs d'élongation. Une fois les groupes identifiés, on peut prédire par modélisation tridimensionnelle les séquences qui positionnent correctement ces groupes dans leurs structures tertiaires. Il existe quelques modèles pour adresser ce problème, telles que des descripteurs de molécules, des matrices d’adjacences de nucléotides et ceux basé sur la thermodynamique. Cependant, tous ces modèles utilisent une représentation trop simplifiée de la structure d’ARN, ce qui limite leur applicabilité. Nous avons appliqué notre modèle sur les structures tertiaires d’un ensemble de variants d’une séquence d’une instance du Sarcin-Ricin d’un ribosome bactérien. L’équipe de Wool à l’université de Chicago a déjà étudié cette instance expérimentalement en testant la viabilité de 12 variants. Ils ont déterminé 4 variants viables et 8 létaux. Nous avons utilisé cet ensemble de 12 séquences pour l’entraînement de notre modèle et nous avons déterminé un ensemble de propriétés essentielles à leur fonction biologique. Pour chaque variant de l’ensemble d’entraînement nous avons construit des modèles de structures tertiaires. Nous avons ensuite mesuré les charges partielles des atomes exposés sur la surface et encodé cette information dans des vecteurs. Nous avons utilisé l’analyse des composantes principales pour transformer les vecteurs en un ensemble de variables non corrélées, qu’on appelle les composantes principales. En utilisant la distance Euclidienne pondérée et l’algorithme du plus proche voisin, nous avons appliqué la technique du « Leave-One-Out Cross-Validation » pour choisir les meilleurs paramètres pour prédire l’activité d’une nouvelle séquence en la faisant correspondre à ces composantes principales. Finalement, nous avons confirmé le pouvoir prédictif du modèle à l’aide d’un nouvel ensemble de 8 variants dont la viabilité à été vérifiée expérimentalement dans notre laboratoire. En conclusion, les grammaires de graphes permettent de modéliser la relation entre la séquence et la structure d’un élément structural d’ARN, comme la boucle E contenant le motif Sarcin-Ricin du ribosome. Les applications vont de la correction à l’aide à l'alignement de séquences jusqu’au design de séquences ayant une structure prédéterminée. Nous avons également développé un modèle pour tenir compte des interactions spécifiques liées à une fonction biologique donnée, soit avec des facteurs environnants. Notre modèle est basé sur la conservation de l'exposition des groupes chimiques qui sont impliqués dans ces interactions. Ce modèle nous a permis de prédire l’activité biologique d’un ensemble de variants de la boucle E du ribosome qui se lie à des facteurs d'élongation.

Approximation du calcul de la taille échantillonnale pour les tests à hypothèses multiples lorsque r parmis m hypothèses doivent être significatives

Généralement, dans les situations d’hypothèses multiples on cherche à rejeter toutes les hypothèses ou bien une seule d’entre d’elles. Depuis quelques temps on voit apparaître le besoin de répondre à la question : « Peut-on rejeter au moins r hypothèses ? ». Toutefois, les outils statisques pour répondre à cette question sont rares dans la littérature. Nous avons donc entrepris de développer les formules générales de puissance pour les procédures les plus utilisées, soit celles de Bonferroni, de Hochberg et de Holm. Nous avons développé un package R pour le calcul de la taille échantilonnalle pour les tests à hypothèses multiples (multiple endpoints), où l’on désire qu’au moins r des m hypothèses soient significatives. Nous nous limitons au cas où toutes les variables sont continues et nous présentons quatre situations différentes qui dépendent de la structure de la matrice de variance-covariance des données.

De Jocaste à Lolita : Œdipe et l'hypersexualisation des jeunes filles au cinéma

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Agreements with overlapping coalitions

Dans certaines circonstances, des actions de groupes sont plus performantes que des actions individuelles. Dans ces situations, il est préférable de former des coalitions. Ces coalitions peuvent être disjointes ou imbriquées. La littérature économique met un fort accent sur la modélisation des accords où les coalitions d’agents économiques sont des ensembles disjoints. Cependant on observe dans la vie de tous les jours que les coalitions politiques, environnementales, de libre-échange et d’assurance informelles sont la plupart du temps imbriquées. Aussi, devient-il impératif de comprendre le fonctionnement économique des coalitions imbriquées. Ma thèse développe un cadre d’analyse qui permet de comprendre la formation et la performance des coalitions même si elles sont imbriquées. Dans le premier chapitre je développe un jeu de négociation qui permet la formation de coalitions imbriquées. Je montre que ce jeu admet un équilibre et je développe un algorithme pour calculer les allocations d’équilibre pour les jeux symétriques. Je montre que toute structure de réseau peut se décomposer de manière unique en une structure de coalitions imbriquées. Sous certaines conditions, je montre que cette structure correspond à une structure d’équilibre d’un jeu sous-jacent. Dans le deuxième chapitre j’introduis une nouvelle notion de noyau dans le cas où les coalitions imbriquées sont permises. Je montre que cette notion de noyau est une généralisation naturelle de la notion de noyau de structure de coalitions. Je vais plus loin en introduisant des agents plus raffinés. J’obtiens alors le noyau de structure de coalitions imbriquées que je montre être un affinement de la première notion. Dans la suite de la thèse, j’applique les théories développées dans les deux premiers chapitres à des cas concrets. Le troisième chapitre est une application de la relation biunivoque établie dans le premier chapitre entre la formation des coalitions et la formation de réseaux. Je propose une modélisation réaliste et effective des assurances informelles. J’introduis ainsi dans la littérature économique sur les assurances informelles, quatre innovations majeures : une fusion entre l’approche par les groupes et l’approche par les réseaux sociaux, la possibilité d’avoir des organisations imbriquées d’assurance informelle, un schéma de punition endogène et enfin les externalités. Je caractérise les accords d’assurances informelles stables et j’isole les conditions qui poussent les agents à dévier. Il est admis dans la littérature que seuls les individus ayant un revenu élevé peuvent se permettre de violer les accords d’assurances informelles. Je donne ici les conditions dans lesquelles cette hypothèse tient. Cependant, je montre aussi qu’il est possible de violer cette hypothèse sous d’autres conditions réalistes. Finalement je dérive des résultats de statiques comparées sous deux normes de partage différents. Dans le quatrième et dernier chapitre, je propose un modèle d’assurance informelle où les groupes homogènes sont construits sur la base de relations de confiance préexistantes. Ces groupes sont imbriqués et représentent des ensembles de partage de risque. Cette approche est plus générale que les approches traditionnelles de groupe ou de réseau. Je caractérise les accords stables sans faire d’hypothèses sur le taux d’escompte. J’identifie les caractéristiques des réseaux stables qui correspondent aux taux d’escomptes les plus faibles. Bien que l’objectif des assurances informelles soit de lisser la consommation, je montre que des effets externes liés notamment à la valorisation des liens interpersonnels renforcent la stabilité. Je développe un algorithme à pas finis qui égalise la consommation pour tous les individus liés. Le fait que le nombre de pas soit fini (contrairement aux algorithmes à pas infinis existants) fait que mon algorithme peut inspirer de manière réaliste des politiques économiques. Enfin, je donne des résultats de statique comparée pour certaines valeurs exogènes du modèle.

Mécanismes d'action des antioestrogènes totaux

Le cancer du sein est le cancer qui a la plus forte fréquence au Canada. En 2012, on estime que 23 200 nouveaux cas de cancer du sein seront diagnostiqués. Deux tiers des tumeurs mammaires expriment ou surexpriment le récepteur des oestrogènes α (ERα). De même, les oestrogènes sont importants pour la croissance de ces tumeurs. La présence des récepteurs hormonaux est un critère qui détermine le choix de la thérapie; à cet égard, le ciblage des récepteurs des oestrogènes par les antioestrogènes a pour but d’inactiver ces récepteurs et diminuer leur contribution à la croissance tumorale. Les antioestrogènes sont des inhibiteurs compétitifs de ERα. Tamoxifene est le médicament le plus utilisé pour traiter les tumeurs mammaires ER+ de tous les stades, avant ou après la ménopause. Tamoxifene est antioestrogène partiel ou SERM qui a un profile mixte d’activités agonistes et antagonistes. Fulvestrant ou ICI 182, 780 est un antioestrogène de type total ou SERD dépourvu de toute activité agoniste. Ce composé est utilisé en clinique chez les femmes après la ménopause ayant des tumeurs mammaires avancées. Fulvestrant constitue, donc, une deuxième ligne thérapeutique en cas de rechute après à un traitement par Tamoxifene. Afin de comprendre le potentiel thérapeutique de Fulvestrant, il est primordial d’étudier son impact sur ERα. Actuellement, la polyubiquitination et la dégradation de ERα sont les mécanismes les plus connus pour expliquer l’inactivation de ERα par Fulvestrant. Par ailleurs, en utilisant des modèles cellulaires ER+ et ER-; nous avons montré que les antioestrogènes totaux induisent une insolubilité de ERα indépendamment de leur capacité à induire sa dégradation. L’insolubilité corrèle avec l’association de ERα avec la matrice nucléaire et avec l’inhibition de sa transactivation. L’hélice H12 du domaine de liaison du ligand joue un rôle important dans l’insolubilité et l’inactivation de ERα par les antioestrogènes totaux. Par ailleurs, les antioestrogènes totaux se distinguent par leur capacité à induire la SUMOylation de ERα par SUMO1 et SUMO2/3. La SUMOylation est rapide et précède la dégradation de ERα dans cellules ER+. À l’aide de dérivés de l’antioestrogène total ICI 164, 384, nous avons montré que la chaine latérale des antioestrogènes totaux est à la base de l’induction de la SUMOylation et de l’inactivation de ERα. De plus, la SUMOylation semble être une marque d’inhibition, car la déSUMOylation restaure une activité de ERα en présence des antioestrogènes totaux. L’hélice H12 du LBD et le domaine de liaison à l’ADN sont requis pour l’induction de la SUMOylation. La recherche de protéines impliquées dans l’inactivation et dans la SUMOylation a permis d’identifier le facteur de remodelage de la chromatine ACF dans le même complexe que ERα. De manière similaire à la SUMOylation, le recrutement de ACF est précoce et constitue une propriété spécifique des antioestrogènes totaux. D’autre part, Fulvestrant induit le recrutement de ACF au niveau du promoteur du gène cible des oestrogènes pS2, ce qui suggère une contribution du remodelage de la chromatine dans les mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. La surexpression de la DéSUMOylase SENP1 abolit le recrutement de ACF ce qui indique un rôle de la SUMOylation dans le recrutement de ACF. De même, l’hélice H12 du LBD de ERα constitue un lien entre l’inactivation de ERα et le recrutement de ACF. L’insolubilité, la SUMOylation et l'interaction du complexe ACF sont le reflet des mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. Ces observations peuvent être utilisées comme des critères fonctionnels pour identifier d’autres composés avec de meilleures propriétés pharmacologiques que Fulvestrant.