Les moeurs des Israélites : ou l’on voit le modèle d’une politique simple et sincère pour le gouvernements des états et de la reformation des moeurs

par [Claude] Fleury

Consortium Latinoaméricain Contre l’Avortement à risque. Qui sommes-nous? Que faisons-nous?

Presentación en evento organizado por Médicins du Monde (MdM), durante 10 y 11 de octubre de 2014, en Nantes, Francia.

Évaluation de l’aléa et du risque sismique en Haïti dirigée vers la conception parasismique

Après le séisme qui eut lieu en Haïti le 12 janvier 2010, dont l’épicentre a été localisé non loin de la capitale, Port-au-Prince (25 km en direction sud-est), d’une magnitude Mw 7.0 et à une profondeur de 13 km, le pays s’est retrouvé dans une situation catastrophique et d’extrême pauvreté, avec des graves carences en matière de santé, nutrition, éducation et logement. Les effets du tremblement de terre ont été dévastateurs pour la population : on compte plus de 300.000 morts, presque autant de blessés et 1,3 millions de sans-abri logès dans des campements « provisoires ». Quant aux conséquences matérielles, le séisme a totalement détruit près de 100.000 maisons et endommagé près de 200.000 (source : USGS). Ce tremblement de terre a été le plus fort enregistré dans la zone depuis 1770. De plus le séisme fut perceptible dans des pays voisins comme Cuba, la Jamaïque et la République Dominicaine, où il a provoqué l’alarme et des évacuations préventives. La reconstruction du pays reste un sujet prioritaire pour la coopération internationale. Le présent projet, SISMO-HAITÍ, a été développé dans le but d’apporter la connaissance et l’information nécessaires afin de faciliter la prise de mesures préventives face au risque sismique existant, afin d’éviter qu’un éventuel futur séisme ne déclenche une nouvelle catastrophe. Dans le cas d’Haïti, aucune institution n’était chargée d’assurer une surveillance sismique, mais un contact direct a été établi avec l’Observatoire National de l’Environnement et de la Vulnérabilité (ONEV) en Haïti à travers son directeur Dwinel Belizaire Ing. M. Sc., qui est précisément celui qui a sollicité l’aide qui a motivé la présente proposition. Le but ultime de ce projet est l’étude des mesures d’atténuation du risque élevé qui demeure, contribuant ainsi au développement durable de la région. Dans cette optique, la menace sismique en Haïti a été évaluée, constituant la base sur laquelle on prétend élaborer des critères de conception parasismique pour la reconstruction du pays qui pourront être inclus dans la première version de la norme antisismique, ainsi que le risque sismique à Port-au-Prince, dont les résultats serviront de base pour élaborer les plans d’urgence face à ce risque naturel. Les objectifs spécifiques atteints sont : • Évaluation de l'aléa sismique en Haïti. On en obtient des cartes de différents paramètres de mouvement pour différentes probabilités de dépassement (ce qui suppose connaître la probabilité associée aux mouvements dus à des tremblements futurs). • Évaluation de l'effet local à Port-au-Prince et élaboration d'une carte de microzonage de la ville. • Étude de la vulnérabilité sismique locale à Port-au-Prince. • Estimation du risque sismique à Port-au-Prince. • Mesures d'atténuation du risque et de conception parasismique. Ce rapport résume les activités et les résultats obtenus a cours de l'année 2011 lors de la mise en œuvre de ce projet. Le groupe de travail est une équipe multidisciplinaire composée de chercheurs de différents établissements universitaires et de recherche (Université Polytechnique de Madrid-UPM-, Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique (CSIC) ; U. Complutense de Madrid-UCM-, U-UA-Alicante, Almeria-UAL-U., U. Autonome de Saint-Domingue, UASD et Université de Porto Rico Mayagüez--UPRM) experts dans les diverses matières impliquées dans le projet: géologie, sismologie, génie parasismique, architecture et gestion de l'information géographique. Tous les membres de cette équipe ont travaillé ensemble tout au long de l'année, en réalisant des réunions, des ateliers de travail, des vidéoconférences, en plus d'une visite à Port-au-Prince en Juillet 2011 afin de procéder à la première collecte de données.

SISMO-HAÏTI: Projet de coopération pour le calcul de l´aléa et le risque sismique en Haïti

La presentación contiene un resumen de los resultados del proyecto SISMO-HAITI. Se trata de un proyecto de cooperación financiado por la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), y llevado a cabo por un grupo de Universidades españolas, La Universidad de Kanagawa (Japón),los institutos sismológicos de República Dominicana y Puerto Rico y el Observatorio Nacional de Medioambiente y Vulnerabilidad de Haití. Fue coordinado por el Grupo de Investigación en Ingeniería Sísmica de la E.T.S.I. Topografía, Geodesia y Cartografía de la UPM. El objetivo del proyecto fue estimar la peligrosidad sísmica de la Isla de La Española de cara a la implementación del primer código sismorresistente de Haití, y la evaluación del riesgo sísmico en Puerto Príncipe (capital de Haití) como base para elaborar los planes de emergencias ante este riesgo.

SISMO-HAÏTI: Projet de coopération pour le calcul de l´aléa et le risque sismique en Haïti

Le calcul de l´aléa et le risque sismique en Haïti

Seismicity and seismic risk in Spain = Sismicite et risque sismique en Espagne

The spanish seismic norm has a direct application in building construction but it recomends specific studies in the case of important public works such us large dams or bridges. For this reason, and to establish specifical criteria in its field of activity, the Dirección General de Obras Hidráulicas of the spanish Ministerio de Obras Públicas y Urbanismo commissioned us a seismotectonical and seismic risk study applicable to Spain, materialized on a series of maps of inmediate and direct use. In this paper we explain the methodology pursued to obtain these maps. It has required, firstly, investigations with the aim to improve the seismic information corresponding to the historical or preinstrumental period, that allowed more precise cuantifications. Secondly, these data have been processed by probabilistic methods, using de intensity as foundamental parameter. The corresponding maps have been developed. Finally, other maps of seismic accelerations have been compiled. La normative sismorresistent espagnole á une application directe dans 1'edification, mais elle recommend la realitation des etudes especifiques dans le cas des travaux publics importants telles que ponts ou barrages. Pour cette raison et pour etablir des criteres especifiques dans son camp dáctivité, la Direccion General de Obras Hidraulicas du Ministerio de Obras Publicas y Urbanismo espagnol a commande un etude sismotectonique et de risque sismique applicable a l'Espagne, materialise en une serie de cartes de utilization directe et inmediate. Dans cette communication on explique la methodologie a suivre pour la realization de cettes cartes. Celá a fait necessaire, d'abord, des recherches pour amelliorer l'information concernant le periode historique ou preinstrumental, ce qui permet des cuantifications plus precises. En second lieu ces faits ont ête traités avec des methodes probabilistes, employant l'intensité come parametre fondamental. En consequence nous avons developpe des cartes d'intensite et d'acceleration sismique.

Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Développement d’un nouveau modèle murin expérimental de sclérodermie

La sclérodermie (SSc) est une maladie rare affectant les personnes génétiquement prédisposées d’une réponse immunitaire défectueuse. Malgré les derniers avancements et développements dans le domaine, l’étiologie et la pathogénèse de la maladie demeurent peu comprises. Par ailleurs, il y a un ralentissement dans la compréhension de cette maladie à cause du manque de modèle animal représentatif de la SSc humaine. Malgré plusieurs lacunes, les souris traitées avec la bléomycine ou portant des modifications génétiques (TSK-1) sont très utilisées dans les études précliniques de la SSc mais elles ne présentent pas toutes les caractéristiques de cette maladie. Pour contribuer à la recherche sur la SSc, la stagiaire postdoctorale Dre Heena Mehta a développé dans le laboratoire du Dre Sarfati en collaboration avec le Dr Senécal, un modèle de souris expérimental induit par l’immunisation de cellules dendritiques (DCs) chargées de peptides de la protéine topoisomérase I (TOPOIA et TOPOIB). Dans le but de caractériser ce modèle murin et d’établir un profil immunitaire, j’ai concentré mes analyses principalement sur les caractéristiques de la SSc telles que la fibrose, l’inflammation, l’hyper-γ-globulinémie polyclonale, la vasculopathie ainsi que de l’expression de cytokines. Brièvement, l’immunisation de souris avec les DCs chargées avec la topoisomérase I (TOPOI) a induit l’inflammation pulmonaire et cutanée, en plus de la fibrose sous forme diffuse (dcSSc). Les souris présentaient également des symptômes de la vasculopathie ainsi que des taux élevés d’anticorps polyclonaux. Les résultats démontraient que les peptides TOPOIA étaient efficaces dans l’induction de la fibrose et de la réponse inflammatoire alors que les peptides TOPOIB étaient surtout impliqués dans la fibrose cutanée. En plus de nos résultats, les observations préliminaires sur le profil de cytokines tissulaires suggéraient que ce modèle pourrait remplacer ou complémenter les autres modèles animaux de SSc.

Mécanismes moléculaires de l’hypertrophie vasculaire dans le modèle animal d’hypertension essentielle (SHR)

La voie de signalisation des phosphoinositides joue un rôle clé dans la régulation du tonus vasculaire. Plusieurs études rapportent une production endogène de l’angiotensin II (Ang II) et de l’endothéline-1 (ET-1) par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) de rats spontanément hypertendus (spontaneously hypertensive rats : SHR). De plus, l’Ang II exogène induit son effet prohypertrophique sur les CMLVs selon un mécanisme dépendant de la protéine Gqα et de la PKCẟ. Cependant, le rôle de l’axe Gqα/PLCβ/PKCẟ dans l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal de l’hypertension artérielle n’est pas encore étudié. L’objectif principal de cette thèse est d’examiner le rôle de l’axe Gqα/PLCβ1 dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal d’hypertension artérielle essentielle (spontaneously hypertensive rats : SHR). Nos premiers résultats indiquent que contrairement aux CMLVs de SHR âgés de 12 semaines (absence d’hypertrophie cardiaque), les CMLVs de SHR âgés de 16 semaines (présence d’hypertrophie cardiaque) présentent une surexpression protéique endogène de Gqα et de PLCβ1 par rapport aux CMLVs de rats WKY appariés pour l’âge. L’inhibition du taux d’expression protéique de Gqα et de PLCβ1 par des siRNAs spécifiques diminue significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. De plus, la surexpression endogène des Gqα et PLCβ1, l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR de 16 semaines ont été atténués significativement par des antagonistes des récepteurs AT1 (losartan) et ETA (BQ123), mais pas par l’antagoniste du récepteur ETB (BQ788). L’inhibition pharmacologique des MAPKs par PD98059 diminue significativement la surexpression endogène de Gqα/PLCβ1 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. D’un côté, l’inhibition du stress oxydatif (par DPI, inhibiteur de la NAD(P)H oxidase, et NAC , molécule anti-oxydante), de la molécule c-Src (PP2) et des récepteurs de facteurs de croissance (AG1024 (inhibiteur de l’IGF1-R), AG1478 (inhibiteur de l’EGFR) et AG1295 (inhibiteur du PDGFR)) a permis d’atténuer significativement la surexpression endogène élevée de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. D’un autre côté, DPI, NAC et PP2 atténuent significativement l’hyperphosphorylation de la molécule c-Src, des RTKs (récepteurs à activité tyrosine kinase) et de la molécule ERK1/2. Dans une autre étude, nous avons aussi démontré que la PKCẟ montre une hyperphosphorylation en Tyr311 dans les CMLVs de SHR comparées aux CMLVs de WKY. La rottlerin, utilisée comme inhibiteur spécifique de la PKCẟ, inhibe significativement cette hyperphosphorylation en Tyr311 dépendamment de la concentration. L’inhibition de l’activité de la PKCẟ par la rottlerin a été aussi associée à une atténuation significative de la surexpression protéique endogène de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, en amont du stress oxydatif, a permis d’inhiber significativement l’activité de la NADPH, le taux de production élevée de l’ion superoxyde ainsi que l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2, de la molécule c-Src et des RTKs. À notre surprise, nous avons aussi remarqué une surexpression protéique de l’EGFR et de l’IGF-1R dans les CMLVs de SHR à l’âge de 16 semaines. L’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, de la molécule c-Src et du stress oxydatif a permis d’inhiber significativement la surexpression protéique endogène de ces RTKs. De plus, l’inhibition de l’expression protéique de l’EGFR et de la molécule c-Src par des siRNA spécifiques atténue significativement le taux d’expression protéique élevé de Gqα et de PLCβ1 ainsi que le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. Des siRNAs spécifiques à la PKCẟ ont permis d’atténuer significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR et confirment le rôle important de la PKCẟ dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs selon une voie dépendante du stress oxydatif. En conclusion, ces résultats suggèrent un rôle important de l’activation endogène de l’axe Gqα-PLCβ-PKCẟ dans le processus d’hypertrophie vasculaire selon un mécanisme impliquant une activation endogène des récepteurs AT1/ETa, de la molécule c-Src, du stress oxidatif, des RTKs et des MAPKs.

Effet des acides gras polyinsaturés EPA et DHA dans un modèle d’infarctus du myocarde

Plusieurs études montrent que les acides gras (AG) oméga-3 sont bénéfiques pour la santé cardiovasculaire. Une étude antérieure dans notre laboratoire a montré que l’administration des acides gras oméga-3 réduit la taille de l'infarctus du myocarde (IM). Cependant, la question demeure de savoir si les deux principaux acides gras oméga-3 à longue chaîne, l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA) possèdent la même efficacité à réduire la taille de l'infarctus. Le but de ce projet sera de déterminer l’efficacité relative de chacun de ces acides gras oméga-3 à protéger le cœur dans un modèle d’ischémie/reperfusion et d’étudier certaines voies de cardioprotection. Des rats mâles adultes Sprague-Dawley ont été nourris pendant 14 jours avec une diète comprenant l'un: 1- aucun AG oméga-3; 2- 5 g d'EPA / kg de nourriture; 3- 5 g de DHA / kg de nourriture; 4- 2,5 g de chaque oméga-3 AG / kg de nourriture; 5- 5 g chaque AG oméga-3 / kg de nourriture. Par la suite, les animaux ont été soumis à une ischémie pendant 40 minutes, causée par l'occlusion de l'artère coronaire gauche descendante. Au bout de 24 heures de reperfusion, la taille de l'infarctus est déterminée. Dans un sous-groupe d'animaux, l'activité d’Akt et des caspase-3 sont mesurées dans la région ischémique après 30 minutes de reperfusion. Finalement, à 15 minutes de reperfusion, l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale mPTP est déterminée dans un autre sous-groupe. Les résultats indiquent que les diètes EPA ou DHA réduisent de manière significative la taille de l'infarctus par rapport à la diète sans AG oméga-3, tandis que la combinaison de deux acides gras oméga-3 n'a pas montré de diminution de la taille de l'infarctus. L'activité de la caspase-3 est réduite pour le groupe DHA puis, l'activité d'Akt est augmentée avec les diètes EPA et DHA seules. Finalement, en présence d’une diète enrichie uniquement de DHA, l'ouverture des mPTP est retardée comparativement aux autres diètes.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.

Corrélats neuronaux du circuit des récompenses chez les jeunes à risque parental de troubles de l'humeur

Cette thèse a pour objectif l’investigation du circuit des récompenses, sur les plans comportementaux et neuronaux, chez des adolescents à risque parental élevé de dépression majeure et de trouble bipolaire, en comparaison à des jeunes à risque parental peu élevé. Plus précisément, le but est d’identifier des marqueurs comportementaux et neuronaux du risque de développer une dépression majeure ou un trouble bipolaire, afin d’être en mesure de détecter et de prévenir ces troubles le plus tôt possible pour éviter, ou du moins retarder, leur émergence. Pour ce faire, nous avons réalisé deux études, présentées ici dans deux articles empiriques. Dans le premier article, le fonctionnement comportemental et neuronal du circuit des récompenses a été investigué au moyen d’une tâche d’anticipation et d’obtention de gains et de pertes monétaires, chez des adolescents à risque parental de dépression majeure (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de dépression majeure), des adolescents à risque parental de trouble bipolaire (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de trouble bipolaire) et des adolescents contrôles (i.e., jeunes asymptomatiques dont les deux parents sont en bonne santé mentale). Au niveau comportemental, les résultats ont révélé une meilleure performance chez les jeunes à risque de dépression majeure lorsqu’ils devaient éviter d’obtenir des pertes monétaires de magnitude variée (0,20$, 1$ ou 5$), ainsi qu’une meilleure performance chez les jeunes à risque de trouble bipolaire sur les essais impliquant d’éviter des pertes monétaires de magnitude nulle (0$). Au niveau neuronal, les jeunes à risque de dépression majeure démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude variée, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude nulle. De plus, les jeunes à risque de dépression majeure tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal durant l’évitement réussi de pertes monétaires, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal lors de l’obtention de pertes monétaires. Dans le deuxième article, l’intégrité structurelle des régions fronto-limbiques a été investiguée, au moyen de mesures du volume, de l’épaisseur corticale et de la superficie corticale. Les résultats ont mis en évidence, chez les jeunes à risque de trouble bipolaire, un volume plus élevé du cortex préfrontal dorsolatéral, par rapport aux jeunes à risque de dépression majeure et contrôles. De plus, les jeunes à risque de trouble bipolaire présentaient un volume plus élevé du cortex cingulaire postérieur, en comparaison aux jeunes à risque de dépression majeure. Enfin, une diminution de l’épaisseur corticale du cortex orbitofrontal et du gyrus frontal moyen a été observée chez les adolescents à risque de trouble bipolaire, en comparaison au groupe contrôle. L’ensemble de ces résultats démontre ainsi l’existence de particularités comportementales et d’altérations neuronales sur les plans fonctionnel et structurel, chez des jeunes à risque élevé de troubles de l’humeur, et ce, avant même l’émergence des premiers symptômes thymiques. Plus particulièrement, ces caractéristiques pourraient constituer des marqueurs du risque de développer un trouble de l’humeur. Par conséquent, ces marqueurs pourraient aider à mieux identifier les jeunes qui sont le plus à risque de développer un trouble de l’humeur, et ainsi permettre la mise en place précoce de stratégies préventives adaptées, afin d’éviter des trajectoires développementales psychopathologiques.

Plasticité du cortex visuel: «homéodynamie» des connexions neuronales et modèle d’effets d’antidépresseurs

Les informations sensorielles sont traitées dans le cortex par des réseaux de neurones co-activés qui forment des assemblées neuronales fonctionnelles. Le traitement visuel dans le cortex est régit par différents aspects des caractéristiques neuronales tels que l’aspect anatomique, électrophysiologique et moléculaire. Au sein du cortex visuel primaire, les neurones sont sélectifs à divers attributs des stimuli tels que l’orientation, la direction, le mouvement et la fréquence spatiale. Chacun de ces attributs conduit à une activité de décharge maximale pour une population neuronale spécifique. Les neurones du cortex visuel ont cependant la capacité de changer leur sélectivité en réponse à une exposition prolongée d’un stimulus approprié appelée apprentissage visuel ou adaptation visuelle à un stimulus non préférentiel. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse est d’investiguer les mécanismes neuronaux qui régissent le traitement visuel durant une plasticité induite par adaptation chez des animaux adultes. Ces mécanismes sont traités sous différents aspects : la connectivité neuronale, la sélectivité neuronale, les propriétés électrophysiologiques des neurones et les effets des drogues (sérotonine et fluoxétine). Le modèle testé se base sur les colonnes d’orientation du cortex visuel primaire. La présente thèse est subdivisée en quatre principaux chapitres. Le premier chapitre (A) traite de la réorganisation du cortex visuel primaire suite à une plasticité induite par adaptation visuelle. Le second chapitre (B) examine la connectivité neuronale fonctionnelle en se basant sur des corrélations croisées entre paires neuronales ainsi que sur des corrélations d’activités de populations neuronales. Le troisième chapitre (C) met en liaison les aspects cités précédemment (les effets de l’adaptation visuelle et la connectivité fonctionnelle) aux propriétés électrophysiologiques des neurones (deux classes de neurones sont traitées : les neurones à décharge régulière et les neurones à décharge rapide ou burst). Enfin, le dernier chapitre (D) a pour objectif l’étude de l’effet du couplage de l’adaptation visuelle à l’administration de certaines drogues, notamment la sérotonine et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Méthodes En utilisant des enregistrements extracellulaires d’activités neuronales dans le cortex visuel primaire (V1) combinés à un processus d’imagerie cérébrale optique intrinsèque, nous enregistrons l’activité de décharge de populations neuronales et nous examinons l’activité de neurones individuels extraite des signaux multi-unitaires. L’analyse de l’activité cérébrale se base sur différents algorithmes : la distinction des propriétés électrophysiologiques des neurones se fait par calcul de l’intervalle de temps entre la vallée et le pic maximal du potentiel d’action (largeur du potentiel d’action), la sélectivité des neurones est basée sur leur taux de décharge à différents stimuli, et la connectivité fonctionnelle utilise des calculs de corrélations croisées. L’utilisation des drogues se fait par administration locale sur la surface du cortex (après une craniotomie et une durotomie). Résultats et conclusions Dans le premier chapitre, nous démontrons la capacité des neurones à modifier leur sélectivité après une période d’adaptation visuelle à un stimulus particulier, ces changements aboutissent à une réorganisation des cartes corticales suivant un patron spécifique. Nous attribuons ce résultat à la flexibilité de groupes fonctionnels de neurones qui étaient longtemps considérés comme des unités anatomiques rigides. En effet, nous observons une restructuration extensive des domaines d’orientation dans le but de remodeler les colonnes d’orientation où chaque stimulus est représenté de façon égale. Ceci est d’autant plus confirmé dans le second chapitre où dans ce cas, les cartes de connectivité fonctionnelle sont investiguées. En accord avec les résultats énumérés précédemment, les cartes de connectivité montrent également une restructuration massive mais de façon intéressante, les neurones utilisent une stratégie de sommation afin de stabiliser leurs poids de connectivité totaux. Ces dynamiques de connectivité sont examinées dans le troisième chapitre en relation avec les propriétés électrophysiologiques des neurones. En effet, deux modes de décharge neuronale permettent la distinction entre deux classes neuronales. Leurs dynamiques de corrélations distinctes suggèrent que ces deux classes jouent des rôles clés différents dans l’encodage et l’intégration des stimuli visuels au sein d’une population neuronale. Enfin, dans le dernier chapitre, l’adaptation visuelle est combinée avec l’administration de certaines substances, notamment la sérotonine (neurotransmetteur) et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Ces deux substances produisent un effet similaire en facilitant l’acquisition des stimuli imposés par adaptation. Lorsqu’un stimulus non optimal est présenté en présence de l’une des deux substances, nous observons une augmentation du taux de décharge des neurones en présentant ce stimulus. Nous présentons un modèle neuronal basé sur cette recherche afin d’expliquer les fluctuations du taux de décharge neuronale en présence ou en absence des drogues. Cette thèse présente de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’adaptation des neurones du cortex visuel primaire adulte dans le but de changer leur sélectivité dans un environnement d’apprentissage. Nous montrons qu’il y a un parfait équilibre entre leurs habiletés plastiques et leur dynamique d’homéostasie.

Contribution à la validation du modèle cognitif du trouble obsessionnel- compulsif : le rôle des expériences de l’enfance et des états affectifs

Depuis une vingtaine d’années, le modèle cognitif basé sur les interprétations (Groupe de recherche sur la cognition dans le trouble obsessionnel compulsif [OCCWG], 1997, 2001, 2003, 2005) représente le modèle psychologique de l’étiologie et du maintien du TOC le plus étudié au plan empirique. Cependant, peu de recherches ont porté sur les deux postulats importants du modèle touchant respectivement le développement des croyances liées à l’obsessionnalité et la contribution des états affectifs au maintien des interprétations et des croyances (réactivité cognitive). L’objectif de cette thèse est de contribuer à la validation empirique de ces postulats. Fondé sur un devis corrélationnel dans un échantillon de participants mixte (participants troubles obsessionnels-compulsifs et participants non cliniques), le premier article étudie les liens entre les expériences de l’enfance et la présence de croyances obsessionnelles chez l’adulte. Deux modèles alternatifs sont comparés qui représentent d’une part un lien spécifique, et d’autre part un lien non spécifique entre les expériences de l’enfance et les croyances obsessionnelles adultes. Les résultats suggèrent la présence à la fois de relations spécifiques et non spécifiques entre les expériences de l’enfance et les croyances adultes. Les expériences de l’enfance et les domaines de croyance obsessionnels qui montrent des liens spécifiques sont ceux relatifs à la responsabilité, à la perception du danger, et au perfectionnisme. En contrepartie, les expériences de l’enfance relatives à la perception de danger et dans une moindre mesure la sociotropie, apparaissent étroitement liés à la plupart des domaines de croyances adultes (intolérance à l’incertitude, surestimation du danger, importance et contrôle des pensées). Dans la seconde étude, nous nous intéressons à la mesure et l’analyse longitudinales de la réactivité cognitive telle qu’elle s’exprime dans l’environnement naturel de huit participants troubles obsessionnels-compulsifs de type ruminateur. Par le biais de huit protocoles à cas uniques intensifs, l’analyse de contingence entre les scores quotidiens d’humeur (4 états émotionnels cotés par participant) et d’interprétations (une interprétation idiographique des intrusions par participant) permet d’établir une mesure de l’importance de la réactivité cognitive chez chaque participant. Ces résultats sont ensuite analysés du point de vue des postulats principaux de deux modèles spécifiques de la réactivité cognitive (modèle de l’Infusion de l’affect [Forgas, 2008] et modèle de l’Humeur comme intrant [Meeten & Davey, 2011]. Ainsi, les analyses intra-individuelles répétées trans-comportements) et interindividuelles (trans-participants) permettent d’illustrer le rôle proximal déterminant des stratégies de traitement de l’information (traitement systématique; traitement superficiel; traitement altéré) employées par les participants. En résumé, les résultats obtenus dans ces deux études fournissent des données utiles à la poursuite de la validation du modèle des interprétations du TOC. Dans la première étude, l’identification de liens spécifiques entre les EE et les croyances obsessionnelles soutient la séquence étiologique postulée, alors que l’identification de liens non spécifiques suggère que d’autres trajectoires étiologiques peuvent être pertinentes. Dans la seconde étude, l’analyse longitudinale et naturaliste des covariations humeur – interprétations se révèle d’abord féconde à identifier les phénomènes de réactivité cognitive postulés dans le modèle des interprétations. Ensuite, en conformité aux modèles intégrés de la réactivité cognitive, l’analyse des liens entre cette réactivité et les stratégies privilégiées de neutralisation des participants permet d’identifier le rôle clé des différentes stratégies de traitement de l’information dans la réactivité cognitive.