Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Imatinib: Effectiveness of Bayesian dose adjustment for CML patients enrolled in the Imatinib Concentration Monitoring (I-COME) study

Introduction: As imatinib pharmacokinetics are highly variable, plasma levels differ largely between patients under the same dosage. Retrospective studies in chronic myeloid leukemia (CML) patients showed significant correlations between low levels and suboptimal response, as well as between high levels and poor tolerability. Monitoring of trough plasma levels, targeting 1000 μg/L and above, is thus increasingly advised. Our study was launched to assess prospectively the clinical usefulness of systematic imatinib TDM in CML patients. This preliminary analysis addresses the appropriateness of the dosage adjustment approach applied in this study, which targets the recommended trough level and allows an interval of 4-24 h after last drug intake for blood sampling. Methods: Blood samples from the first 15 patients undergoing 1st TDM were obtained 1.5-25 h after last dose. Imatinib plasma levels were measured by LC-MS/MS and the concentrations were extrapolated to trough based on a Bayesian approach using a population pharmacokinetic model. Trough levels were predicted to differ significantly from the target in 12 patients (10 <750 μg/L; 2 >1500 μg/L along with poor tolerance) and individual dose adjustments were proposed. 8 patients underwent a 2nd TDM cycle. Trough levels of 1st and 2nd TDM were compared, the sample drawn 1.5 h after last dose (during distribution phase) was excluded from the analysis. Results: Individual dose adjustments were applied in 6 patients. Observed concentrations extrapolated to trough ranged from 360 to 1832 μg/L (median 725; mean 810, CV 52%) on 1st TDM and from 720 to 1187 μg/L (median 950; mean 940, CV 18%) on 2nd TDM cycle. Conclusions: These preliminary results suggest that TDM of imatinib using a Bayesian interpretation is able to target the recommended trough level of 1000 μg/L and to reduce the considerable differences in trough level exposure between patients (with CV decreasing from 52% to 18%). While this may simplify blood collection in daily practice, as samples do not have to be drawn exactly at trough, the largest possible interval to last drug intake yet remains preferable to avoid sampling during distribution phase leading to biased extrapolation. This encourages the evaluation of the clinical benefit of a routine TDM intervention in CML patients, which the randomized Swiss I-COME trial aims to.

Under blåsvarta färger : den estniska konstitutionella krisens verkningar i de finsk-estniska relationerna åren 1934-1938

Doktorsavhandling, Helsingfors universitet

Français 2222

Contient : 1° « Congratulation et graces de la nativité de Charles, ainsné filz du roy Loys unziesme » ; 2° « L'Istoire translatée de latin en françois de la fondation... de Nostre Dame du Puy » ; 3° « Oroison à la Vierge Marie »

Traité de la noblesse des offices d'armes, et du blason.

Contient : « Comment on doit faire l'Empereur,... roy,... duc, ... », etc ; « De gaige de bataille » ; « Des neuf Preux... — Les noms, armes et diz de neuf... Preuses » ; « Les armes du roy et doze pers de France » ; « Le vergier de France » ; « Les armes de pluseurs roys crestiens... » ; « Les armes du duc, des barons et autres grans seigneurs de Bretaigne » ; « La maniere coment on doit faire lettres et rescripcions » ; « Libelle de paix, » d'Alain Chartier ; incomplet des quatorze premiers vers ; « Louange de Paris, » par Alain Chartier (?). Début : « Paris sans per, receptable des Dieux... » ; « La geanologie des roys, ducs et princes de Bretaingne, » par « Pierre Le Baud, historien de la royne Anne, » d'après une note signée : « Pontglas ». — Incomplet de la fin

Traité de la noblesse des offices d'armes, et du blason.

Contient : « Comment on doit faire l'Empereur,... roy,... duc, ... », etc ; « De gaige de bataille » ; « Des neuf Preux... — Les noms, armes et diz de neuf... Preuses » ; « Les armes du roy et doze pers de France » ; « Le vergier de France » ; « Les armes de pluseurs roys crestiens... » ; « Les armes du duc, des barons et autres grans seigneurs de Bretaigne » ; « La maniere coment on doit faire lettres et rescripcions » ; « Libelle de paix, » d'Alain Chartier ; incomplet des quatorze premiers vers ; « Louange de Paris, » par Alain Chartier (?). Début : « Paris sans per, receptable des Dieux... » ; « La geanologie des roys, ducs et princes de Bretaingne, » par « Pierre Le Baud, historien de la royne Anne, » d'après une note signée : « Pontglas ». — Incomplet de la fin

Comptes des dépenses payées, par ordre du duc Jean de Berry, pour son palais de Riom, par Jean de Savignon. (1382-1389).

Incomplet de la fin. — Le dernier feuillet contient le compte des « ouvraiges fais à Cressy, pour le retenue, reparacion et entretenement du molin de lad. ville appartenant au Roy nostre sire et mons. le duc de Bourgongne, en l'année » 1461-1462. (Cf. A. de Champeaux et P. Gauchery. Les travaux d'art exécutés pour Jean de France, duc de Berry, Paris, 1894, in-4°.)

« Livre terrier et pancarte des justices, domaines, cens, rentes, dismes... de noble homme messire Perrin des Aiges, chevalier, seigneur de Valigny, des Prugnes, des Chappiteaulx de Maussat et de La Romagière,... fait par nous Jehan Bergeron et Pierre Burjaud, notaires royaulx » du bailliage de Saint-Pierre-le-Moutier. (1470-1474).

Contient : Table. — Sur les autres feuillets de garde sont des notes relatives à la naissance, etc. de différents membres de la famille « des Aiges » et à des redevances diverses dues à lad. famille

« Ordonnance du hancquot, que fist en la ville de Lisie très haut et très poissant prince Phelippe, par la grace de Dieu, duc de Bourgoigne et de Brabant, etc., l'an mil quatre cens chinquante trois, le XVIIe jour de febvrier. » (Voeux du Faisan).

Contient : « Registre des veux qui furent fais en intencion d'aler sur les Turs, l'an mil quatre cens. chinquante trois, en la presence de très noble et tres redouté prince Phelippe, par la grace de Dieu, duc de Bourgoigne... » ; « Coppie de la bulle donnée l'an lXIII (1463) par le pape Pius [II], et translatée, ce dit an, par solennel orateur l'evesque de Tournay, » G. Filastre ; « Epistre faitte en la contemplacion du saint voyage de Turquie, adreissant à la très crestienne et très heureuse maison de Bourgogne »

« Livre du très chevalereux [Philippe], conte d'Artois et de sa femme [Jeanne], fille du conte de Boulongne ».

Le texte de ce roman a été modernisé et publié, d'après ce manuscrit, par Mme Alice Hurtrel : Les aventures romanesques du comte d'Artois (Paris, 1883, in-18).

« Livre du très chevalereux [Philippe], conte d'Artois et de sa femme [Jeanne], fille du conte de Boulongne ».

Le texte de ce roman a été modernisé et publié, d'après ce manuscrit, par Mme Alice Hurtrel : Les aventures romanesques du comte d'Artois (Paris, 1883, in-18).