Síntesis de hidrogeles interpenetrados base poli (n-isopropilacrilamida) y quitosán para la obtención de nanopartículas magnéticas.

Tesis (Doctor en Ingeniería de Materiales) UANL, 2012.

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Desarrollo, optimización e integración de tecnologías sustentables a base de un biorreactor empacado de flujo ascendente y un humedal artificial de flujo horizontal sub-superficial para el tratamiento de agua contaminada con cromo y plomo.

Tesis (Doctor en Ciencias con Especialidad en Biotecnología) UANL, 2013

La percepción de los servidores públicos sobre la participación ciudadana en la gestión pública municipal y su relación con la generación de valor público; una propuesta de base para incorporar estrategias de mejora en el municipio de Monterrey, N.L.

Tesis (Doctor en Filosofía con orientación en Ciencias Políticas) UANL, 2014.

Oxidación a alta temperatura y bajo diferentes ambientes de una superaleación base níquel.

Tesis (Doctor en Ingeniería de Materiales) UANL, 2014.

Modèle informatique du coapprentissage des ganglions de la base et du cortex : l'apprentissage par renforcement et le développement de représentations

Tout au long de la vie, le cerveau développe des représentations de son environnement permettant à l’individu d’en tirer meilleur profit. Comment ces représentations se développent-elles pendant la quête de récompenses demeure un mystère. Il est raisonnable de penser que le cortex est le siège de ces représentations et que les ganglions de la base jouent un rôle important dans la maximisation des récompenses. En particulier, les neurones dopaminergiques semblent coder un signal d’erreur de prédiction de récompense. Cette thèse étudie le problème en construisant, à l’aide de l’apprentissage machine, un modèle informatique intégrant de nombreuses évidences neurologiques. Après une introduction au cadre mathématique et à quelques algorithmes de l’apprentissage machine, un survol de l’apprentissage en psychologie et en neuroscience et une revue des modèles de l’apprentissage dans les ganglions de la base, la thèse comporte trois articles. Le premier montre qu’il est possible d’apprendre à maximiser ses récompenses tout en développant de meilleures représentations des entrées. Le second article porte sur l'important problème toujours non résolu de la représentation du temps. Il démontre qu’une représentation du temps peut être acquise automatiquement dans un réseau de neurones artificiels faisant office de mémoire de travail. La représentation développée par le modèle ressemble beaucoup à l’activité de neurones corticaux dans des tâches similaires. De plus, le modèle montre que l’utilisation du signal d’erreur de récompense peut accélérer la construction de ces représentations temporelles. Finalement, il montre qu’une telle représentation acquise automatiquement dans le cortex peut fournir l’information nécessaire aux ganglions de la base pour expliquer le signal dopaminergique. Enfin, le troisième article évalue le pouvoir explicatif et prédictif du modèle sur différentes situations comme la présence ou l’absence d’un stimulus (conditionnement classique ou de trace) pendant l’attente de la récompense. En plus de faire des prédictions très intéressantes en lien avec la littérature sur les intervalles de temps, l’article révèle certaines lacunes du modèle qui devront être améliorées. Bref, cette thèse étend les modèles actuels de l’apprentissage des ganglions de la base et du système dopaminergique au développement concurrent de représentations temporelles dans le cortex et aux interactions de ces deux structures.

Conception de miARN artificiels basée sur la caractérisation de la boucle de régulation miR-20/E2F

La biologie moléculaire et, plus spécifiquement, la régulation de l’expression génique ont été révolutionnées par la découverte des microARN (miARN). Ces petits ARN d’une vingtaine de nucléotides sont impliqués dans la majorité des processus cellulaires et leur expression est dérégulée dans plusieurs maladies, comme le cancer. Un miARN reconnaît ses cibles principalement par son noyau, ce qui lui permet de réguler simultanément la traduction de centaines d’ARN messagers. Nos travaux ont montré l’existence d’une boucle de rétro-activation négative, entre deux miARN du polycistron miR-17-92 et trois facteurs de transcription de la famille E2F. E2F1, 2 et 3 induisent la transcription de miR-20 et miR-17 qui par la suite inhibent leur traduction. Nos résultats suggèrent l’implication de cette boucle dans la résistance à l’apoptose induite par E2F1 dans les cellules du cancer de la prostate, ce qui expliquerait en partie le potentiel oncogénique du polycistron miR-17-92. L’étude de ce motif de régulation nous a donc permis de réaliser le potentiel incroyable qu’ont les miARN à inhiber la traduction de plusieurs gènes. Basé sur les règles de reconnaissance des miARN, nous avons développé et validé MultiTar. Cet outil bioinformatique permet de trouver la séquence d’un miARN artificiel ayant le potentiel d’inhiber la traduction de gènes d’intérêts choisis par l’utilisateur. Afin de valider MultiTar, nous avons généré des multitargets pouvant inhiber l’expression des trois E2F, ce qui nous a permis de comparer leur efficacité à celle de miR-20. Nos miARN artificiels ont la capacité d’inhiber la traduction des E2F et de neutraliser leur fonction redondante de la progression du cycle cellulaire de façon similaire ou supérieur à miR-20. La fonctionnalité de notre programme, ouvre la voie à une stratégie flexible pouvant cibler le caractère multigénique de différents processus cellulaires ou maladies complexes, tel que le cancer. L’utilisation de miARN artificiels pourrait donc représenter une alternative intéressante aux stratégies déjà existantes, qui sont limitées à inhiber des cibles uniques. En plus d’élucider un réseau de régulation complexe impliquant les miARN, nous avons pu tirer profit de leur potentiel d’inhibition par la conception de miARN artificiels.

Étude des propriétés de liquides ioniques protiques en tant qu'électrolytes pour des supercapacités à base de dioxyde de ruthénium

Ce mémoire portant sur le développement de liquides ioniques protiques à l'état liquide à température ambiante en tant qu'électrolytes pour des supercapacités faradiques à base de dioxyde de ruthénium est divisé en trois études distinctes. La première permet d'évaluer quelles propriétés de ces sels fondus doivent être optimisées pour cette application en utilisant les données recueillies avec une série de nouveaux liquides ioniques protiques constitués de l'acide trifluoroacétique et différentes bases hétérocycliques azotées. La seconde discute de l'effet d'impuretés colorées sur les propriétés des liquides ioniques ainsi que sur des aspects pratiques devant être pris en considération lors des synthèses. La troisième traite d'importantes relations structure–propriétés pour une série de liquides ioniques protiques ayant des cations du type pyridinium et différents anions. Dans leur ensemble, les travaux présentés devraient permettre une recherche plus efficace de liquides ioniques avec des propriétés désirables en vue d'application comme électrolyte dans le futur.

Base moléculaire et rôle du courant potassique transitoire I(A) des interneurones de l'hippocampe chez le rongeur

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères.

Addition stéréosélective de nucléophiles sur un centre acétal : synthèse de nucléosides 1’,2’-cis

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités.

Structures photoniques à base de nanocristaux de silicium

Il y a des indications que les nanocristaux de silicium (nc-Si) présentent un gain optique qui est potentiellement assez grand pour permettre l'amplification optique dans la gamme de longueurs d'ondes où une photoluminescence (PL) intense est mesurée (600- 1000 nm). Afin de fabriquer des cavités optiques, nous avons implantés des morceaux de silice fondue avec des ions de Si pour former une couche de nc-Si d'une épaisseur d'environ 1 μm. Le Si a été implanté à quatre énergies comprises entre 1 MeV et 1,9 MeV de manière à obtenir une concentration atomique de Si en excès variant entre 25% et 30%. Les pièces ont été flanquées de miroirs diélectriques composés de filtres interférentiels multicouches. Sur une plage de longueurs d'ondes d'environ 200 nm de large, un filtre réfléchit près de 100%, alors que l'autre a une réflexion moyenne d'environ 90%. Nous avons mesuré et comparé les spectres de PL de trois échantillons: le premier sans miroir, le second avec des filtres réfléchissant autour de 765 nm (entre 700 nm et 830 nm), et la troisième avec des filtres agissant autour de 875 nm (entre 810 nm et 940 nm). Lorsque les échantillons sont excités avec un laser pulsé à 390 nm, des mesures de photoluminescence résolue dans le temps (PLT) révèlent des taux de décroissance plus rapides en présence de miroirs dans le domaine de longueurs d'onde où ceux-ci agissent comparé aux échantillons sans miroirs. Aussi, l'intensité PL en fonction de la fluence d'excitation montre une augmentation plus rapide de la présence de miroirs, même si celle-ci reste sous-linéaire. Nous concluons que de l'émission stimulée pourrait être présente dans la cavité optique, mais sans dominer les autres mécanismes d'émission et de pertes.

Vers un outil d'évaluation du langage préscolaire et détecteur de préalables pour l'éducation de base au Cameroun en cas de retard de langage

L’étude présente l’élaboration du premier outil d’évaluation normalisée du langage destiné aux enfants francophones d’âge préscolaire des pays africains qui se caractérisent par l’absence de services publics en orthophonie et la méconnaissance des retards de langage. En s’inspirant des techniques psychométriques langagières utilisées en Amérique du nord et en se basant sur les théories d’acquisition du langage, on a construit un outil appelé Batterie de tests de dépistage approfondi (BATEDA) qui compte onze tests répartis en trois sous-batteries évaluant respectivement l’intégrité des modalités de transmission du langage (BATEM), les composantes langagières (BATEL) et la mémoire verbale (TMV). A partir d’un échantillon de 159 enfants camerounais francophones, on a normalisé la batterie suivant la cote z et les rangs en centile. Les tests présentent une fiabilité inter-juge et intra-juge (p<0,05), une cohérence interne globale d’environ 96% (α de Cronbach=0,958) et une validité prédictive de la réussite scolaire des enfants (r=0,700). Les stratégies d’application de la BATEDA visent à favoriser la pratique du dépistage systématique et la prise en charge des retards de langage au Cameroun, en mettant à contribution les enseignants et les parents comme principaux intervenants. Les implications de cette étude sont de trois ordres : (1) une meilleure connaissance des difficultés langagières, la revalorisation des personnes atteintes et une attitude de vigilance sociale; (2) l’instauration de la pratique de dépistage précoce favorable à l’intervention; (3) une potentielle diminution du taux d’exclusion et d’abandon scolaire d’enfants présentant des retards langagiers à travers un enseignement ciblé en leur faveur.

Une nouvelle stratégie de traitement de la maladie cœliaque basée sur les polymères séquestrants

La maladie cœliaque ou sprue cœliaque est une intolérance au gluten. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de l’intestin liée à l’ingestion de gluten chez des personnes génétiquement susceptibles. Ce désordre présente une forte prévalence puisqu’il touche 1 % de la population mondiale. En l’état actuel des choses, il n’existe aucun outil pharmacologique pour traiter ou pallier à cette maladie. Cependant, grâce aux avancées dans la compréhension de sa pathogenèse, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées. À l’heure actuelle, le seul traitement efficace consiste à suspendre la consommation de l’agent pathogène, à savoir le gluten. Le gluten est un ensemble de protéines de stockage des céréales contenu dans le blé, l’orge et le seigle. Le gluten du blé se subdivise en gluténines et gliadines. Ce sont ces dernières qui semblent les plus impliquées dans la maladie cœliaque. Les gliadines et ses protéines apparentées (i.e. sécalines et hordéines, respectivement dans le seigle et l’orge) sont riches en prolines et en glutamines, les rendant résistantes à la dégradation par les enzymes digestives et celles de la bordure en brosse. Les peptides résultant de cette digestion incomplète peuvent induire des réponses immunitaires acquises et innées. L’objectif principal de cette thèse était de tester un nouveau traitement d’appoint de la maladie cœliaque utile lors de voyages ou d’évènements ponctuels. Dans les années 80, une observation italienne montra l’inhibition de certains effets induits par des gliadines digérées sur des cultures cellulaires grâce à la co-incubation en présence de mannane: un polyoside naturel composé de mannoses. Malheureusement, ce traitement n’était pas applicable in vivo à cause de la dégradation par les enzymes du tractus gastro-intestinales du polymère, de par sa nature osidique. Les polymères de synthèse, grâce à la diversité et au contrôle de leurs propriétés physico-chimiques, se révèlent être une alternative attrayante à ce polymère naturel. L’objectif de cette recherche était d’obtenir un polymère liant la gliadine, capable d’interférer dans la genèse de la maladie au niveau du tube digestif, afin d’abolir les effets délétères induits par la protéine. Tout d’abord, des copolymères de type poly (hydroxyéthylméthacrylate)-co-(styrène sulfonate) (P(HEMA-co-SS)) ont été synthétisés par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome (ATRP). Une petite bibliothèque de polymères a été préparée en faisant varier la masse molaire, ainsi que les proportions de chacun des monomères. Ces polymères ont ensuite été testés quant à leur capacité de complexer la gliadine aux pH stomacal et intestinal et les meilleurs candidats ont été retenus pour des essais cellulaires. Les travaux ont permis de montrer que le copolymère P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa) permettait une séquestration sélective de la gliadine et qu’il abolissait les effets induits par la gliadine sur différents types cellulaires. De plus, ce composé interférait avec la digestion de la gliadine, suggérant une diminution de peptides immunogènes impliqués dans la maladie. Ce candidat a été testé in vivo, sur un modèle murin sensible au gluten, quant à son efficacité vis-à-vis de la gliadine pure et d’un mélange contenant du gluten avec d’autres composants alimentaires. Le P(HEMA-co-SS) a permis de diminuer les effets sur les paramètres de perméabilité et d’inflammation, ainsi que de moduler la réponse immunitaire engendrée par l’administration de gliadine et celle du gluten. Des études de toxicité et de biodistribution en administration aigüe et chronique ont été réalisées afin de démontrer que ce dernier était bien toléré et peu absorbé suite à son administration par la voie orale. Enfin des études sur des échantillons de tissus de patients souffrants de maladie cœliaque ont montré un bénéfice therapeutique du polymère. L’ensemble des travaux présentés dans cette thèse a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique du P(HEMA-co-SS) pour prévenir les désordres reliés à l’ingestion de gluten, indiquant que ce type de polymère pourrait être exploité dans un avenir proche.

Développement d’un microréacteur à base d’enzyme microencapsulée en vue d’un couplage en ligne à un système d’électrophorèse capillaire

Réalisé en codirection avec Karen C. Waldron et Dominic Rochefort.

Évaluation d’une démarche en orthographe grammaticale basée sur l’identification des classes de mots à l’intérieur des approches intégrée et spécifique au 2e cycle du primaire

SOMMAIRE Les élèves du primaire éprouvent de la difficulté à transférer, dans leurs productions écrites, les notions d’orthographe grammaticale enseignées en classe de français. La présente recherche souhaite vérifier si l’enseignement de l’identification des classes de mots par la méthode inductive jumelée aux approches spécifique ou intégrée permettrait aux élèves de repérer plus efficacement les déterminants, les noms, les adjectifs et les verbes dans leurs propres productions écrites et, par la suite, d’effectuer correctement les accords grammaticaux. La cueillette de données s’effectue à l’aide de six productions écrites rédigées en autant de semaines par les élèves de trois groupes-classes de la 2e année du 2e cycle du primaire. Les résultats des groupes expérimentaux (un expérimentant l’approche intégrée et l’autre, l’approche spécifique) sont comparés à ceux obtenus par un groupe de contrôle. À la fin de l’expérimentation, les résultats se sont maintenus, entre le prétest et le post-test, en ce qui concerne l’identification des déterminants, des noms et des adjectifs pour les trois groupes. Ils ont cependant diminué pour ce qui est de l’identification des verbes. En ce qui concerne les accords grammaticaux, tous les groupes ont amélioré leurs accords déterminant-nom, le groupe contrôle a présenté de meilleurs résultats pour l’accord de l’adjectif et seul le groupe expérimentant l’approche spécifique a réussi à maintenir ses résultats concernant l’accord du verbe, alors que les deux autres groupes ont obtenu des résultats plus faibles à la fin de l’expérimentation.