Implications d'AXIN2 et de l'instabilité microsatellite dans le développement des tumeurs du cortex-surrénalien

Les lésions tumorales cortico-surrénaliennes sont majoritairement des adénomes bénins et très rarement des carcinomes. Les altérations génétiques impliquées dans le développement des tumeurs cortico-surrénaliennes sporadiques, plus particulièrement au stade malin, demeurent à ce jour très peu connues. Lors de travaux récents menant à l’identification d’altérations génétiques de β-CATÉNINE nous avons constaté que plusieurs tumeurs présentaient une accumulation nucléo/cytoplasmique de la protéine β-CATÉNINE sans toutefois contenir de mutations pour ce gène. Nous avons donc émis l’hypothèse que, comme pour d’autres types de cancers, d’autres composants de la voie de signalisation Wnt/β-CATÉNINE, tel qu’AXIN2, pourrait être impliqués dans le développement des tumeurs du cortex surrénalien. De plus, plusieurs aberrations dans l’expression d’AXIN2 et de β-CATÉNINE sont associées à des tumeurs présentant de l’instabilité microsatellite dans d’autres types de cancer, notamment le cancer gastrique et colorectal. Nous avons donc étudié une cohorte de 30 adénomes, 6 carcinomes, 5 AIMAH, 3 hyperplasies ACTH-dépendante et 5 PPNAD ainsi que les lignées cellulaires de carcinomes cortico-surrénaliens humains H295R et SW13. Une étude préliminaire du statut MSI a également été réalisée sur 10 tumeurs contenant une mutation pour AXIN2 et/ou β-CATÉNINE. Nous avons trouvé des mutations d’AXIN2 dans 7% des adénomes (2/30) et 17% des carcinomes (1/6) cortico-surrénaliens. L’analyse fonctionnelle des mutations par immunohistochimie, analyse western blot et analyse de RT-PCR en temps réel a révélé une diminution de l’expression d’AXIN2 associée à cette mutation. L’analyse préliminaire MSI a démontré 1 échantillon AIMAH MSI-H, c’est-à-dire instable pour le locus BAT-25 et BAT-26 et 3 autres adénomes sécrétant de l’aldostérone instables seulement pour le locus BAT-26. Ainsi, ces travaux permirent d’identifier une nouvelle altération génétique associée au développement des tumeurs du cortex surrénalien en plus de rapporter pour la première fois la présence de MSI-H dans ce type de tumeurs.

Rôle des circuits cortico-striataux dans la planification et l'exécution de règles lexicales

Des recherches, autant chez l’homme que chez l’animal, proposent qu’il existerait, au sein des réseaux cérébraux, une organisation anatomique parallèle de circuits qui coordonne l’activité des structures qui participent à la planification et à l’exécution d’une action. Dans cette foulée, un modèle émerge qui attribue au cortex préfrontal (CPF) latéral une spécificité anatomo-fonctionnelle basée sur les niveaux de traitement en mémoire de travail (MT). Il s’agit du modèle « niveaux de traitement-dépendant », qui accorde un rôle important au CPF latéral dans l’acquisition et la représentation de règles guidant nos comportements. Des études en neuroimagerie fonctionnelle, utilisant le Wisconsin Card Sorting Task (WCST) ont permis de corroborer ce modèle et de dissocier trois niveaux de traitement en MT non seulement au sein du CPF latéral mais encore aux structures sous- corticales, les ganglions de la base (GB). Ces études suggèrent que certains noyaux des GB seraient topographiquement organisés avec le CPF latéral et contriburaient, sous certaines conditions, à des processus cognitifs et moteurs semblables à leur homologue cortical. Le but de notre étude est d'explorer la généralisation de la contribution des GB et du CPF au modèle niveaux de traitement-dépendant afin de voir si ce dernier est indépendant de la nature des stimuli en mémoire de travail. À cet effet, nous avons modifié le WCST en l’appliquant à un autre domaine, celui du langage. Nous avons remplacé les pictogrammes par des mots et modifié les règles formes, couleurs, nombres, par des règles sémantiques et phonologiques. L’analyse des résultats a démontré que différentes parties des GB de concert avec différentes régions du CPF se différencient quant aux niveaux de traitement en MT et ce, indépendamment de la nature des stimuli. Une deuxième analyse a permis d’évaluer les patrons d’activations liés aux conditions sémantiques et phonologiques. Ces résultats ont mis en évidence que les réseaux préfrontaux semblent liés aux processus exécutifs nécessaires à la réalisation de la tâche, indépendamment de la condition tandis que les aires associatives se dissocient davantage et contiennent des réseaux propres à la sémantique et à la phonologie.