Effets secondaires métaboliques de l’olanzapine dans la schizophrénie : variables cliniques, structurales et fonctionnelles

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques.

Follow-up of three large community-based programs to reduce anaemia among children 24-59 months in Ghana, Malawi and Tanzania

L'anémie de l'enfant reste un problème d'importance pour la santé mondiale, malgré les décennies de recherche visant à comprendre son étiologie et à développer des interventions efficaces pour réduire sa prévalence et ses conséquences. Bien que les facteurs de risque individuels de l'anémie soient connus, y compris les facteurs liés à la malnutrition et à la morbidité, l'interaction entre lesdits facteurs est moins documentée dans des contextes où les enfants sont fréquemment exposés à plusieurs facteurs en même temps. Cette étude vise à documenter les efforts de lutte contre l'anémie du programme MICAH qui a été mis en oeuvre au Ghana, au Malawi et en Tanzanie. Ensuite, en utilisant les données relatives à la fois au processus et à l'évaluation colligées au cours du programme, elle vise à mieux comprendre les facteurs de risque d'anémie chez les jeunes enfants dans ces contextes et à comprendre comment les relations entre ces facteurs peuvent avoir changé au fil du temps lors de l'intervention. Spécifiquement, cette étude vérifie s‘il y a des preuves d'une réduction de la vulnérabilité des enfants aux facteurs de risque associés à l'anémie dans chaque contexte. Un examen de la documentation a été réalisé afin de caractériser le contexte du programme et des interventions, leur l'intensité et étendue. Les données transversales sur la nutrition et l'état de santé des enfants âgés de 24 à 59 mois (N = 2405) obtenues en 2000 et 2004 à partir des enquêtes d'évaluation du programme MICAH au Ghana, au Malawi et en Tanzanie, ont été utilisées pour décrire la prévalence de l'anémie. Les modèles polynomiaux de régression logistique et linéaire ont été utilisés pour estimer les risques d'anémie légère et d'anémie modérée / sévère et les niveaux d‘hémoglobine associés à des groupes de variables. Les estimations du risque attribuable à une population (RAP) ont aussi été calculées. Une anémie (Hb <110 g/L) a touché au moins 60% des enfants dans les trois pays; l'anémie modérée / sévère (<100 g/L) constituait la majorité des cas. Une forte diminution de l'anémie a été observée entre 2000 et 2004 au Ghana, mais seulement une légère baisse au Malawi et en Tanzanie. Le risque d'anémie modérée / sévère était associé au retard de croissance chez les enfants du Ghana (OR 2,68, IC 95% 1,70-4,23) et du Malawi (OR 1,71; 1,29-2,27) mais pas de la Tanzanie (OR 1,29; 0,87- 1,92). Le paludisme et les maladies récentes étaient associées à une hémoglobine plus basse. Une atténuation de cette association en 2004 a été observée seulement au Malawi pour le paludisme et au Ghana pour les maladies récentes. Le risque d'anémie modérée / sévère était 44% moindre chez les enfants âgés de 48 à 59 mois comparativement aux enfants de 24 à 35 mois dans les trois pays et cela n'a pas changé entre 2000 et 2004. Les RAP estimés ont montré qu‘environ un cinquième des cas d‘anémie modérée à sévère était attribuable au retard de croissance au Ghana et Malawi, mais pas en Tanzanie. Des RAP moindres et dépendants des contextes ont été trouvés pour le paludisme et les maladies récentes. Dans ces zones d‘intervention intégrées de santé et de nutrition la relation de certains facteurs de risque à l'anémie se modifia avec le temps. Le retard de croissance est resté toutefois un facteur de risque indépendant et non mitigé de l'anémie. Une réduction efficace des causes de la malnutrition chronique est nécessaire afin de réduire la vulnérabilité des enfants et de garantir un impact maximum des programmes de lutte contre l'anémie. Une mitigation de l'impact du paludisme peut par contre être visée dans les régions endémiques.

Détection des augmentations de 5 et de 10% de la dépense énergétique totale : comparaison des estimations de deux accéléromètres

L’obésité et la sédentarité sont considérées comme des problèmes importants de santé publique. L’augmentation de l’activité physique est une des stratégies recommandées pour obtenir un bilan énergétique positif dans les interventions de perte de poids. Deux accéléromètres, le Sensewear Armband (SWA) et l’Actical (ACT), sont des outils simples à utiliser en recherche clinique, mais à notre connaissance, aucune étude n’a évalué leur capacité à détecter des hausses de la dépense énergétique. De plus, très peu d’études, avec des résultats par ailleurs contradictoires, ont été effectuées afin de déterminer la fiabilité de ces accéléromètres pour la mesure de la dépense énergétique au repos et au cours d’une activité physique au vélo stationnaire. Ainsi, les objectifs de cette étude étaient: 1) évaluer, pendant 3 journées consécutives, la reproductibilité des valeurs de la dépense énergétique obtenues avec le SWA et l’ACT, au repos et au cours d’une activité physique de 45 minutes sur un vélo stationnaire, 2) déterminer la capacité de ces accéléromètres à détecter des hausses de 5% et 10 % de la dépense énergétique totale (DET) au moyen de la modification d’une activité physique au tapis roulant pendant 45 minutes. Cette étude transversale effectuée auprès de 20 sujets en santé, âgés de 20 à 32 ans et avec un IMC moyen de 23 kg/m2, consistait en 5 visites à la clinique. Les 3 dernières visites, sous supervision directe pendant 10 heures, comportaient des activités programmées sur le vélo stationnaire et la marche sur tapis roulant pendant 45 minutes. Les résultats montrent que le SWA et l’ACT donnent des valeurs reproductibles pour estimer la dépense énergétique au repos et la dépense énergétique au vélo (corrélations intra classe, p<0,001). Par contre, pour des hausses préétablies de la DET de 5% et 10%, les estimations respectives obtenues étaient de 1,4% et 7,8% avec le SWA et de 3,4% et 13,1% avec l’ACT. Le SWA sous-estime les hausses de 5% et de 10% et l’ACT sous-estime la hausse de 5% et surestime la hausse de 10% de la DET. Plus de recherches sont nécessaires avant de confirmer l’usage du SWA et de l’ACT dans l’estimation des hausses de la dépense énergétique totale.

Effets de l’ovariectomie et de l’activité physique sur l’homéostasie du glucose chez les rates ZDF

Introduction: La ménopause est associée à l’insulino-résistance et augmente le risque de diabète de type 2 (DT2) chez les sujets sains. Cependant, peu d’informations existent à savoir comment la ménopause et l’activité physique peuvent influencer l’homéostasie du glucose chez des sujets insulino-résistants. Objectifs: Déterminer 1) l’effet du retrait des œstrogènes ovariens par ovariectomie sur l’homéostasie du glucose des rates ZDF (Zucker Diabetic Fatty; prédisposées au diabète de type 2) et 2) évaluer l’influence de l’activité physique volontaire sur ces réponses. Méthodologie: Vingt-quatre rates furent d’abord nourries et hébergées dans des cages conventionnelles les 28 premiers jours pour ensuite subir une ovariectomie (OVX, n=16) ou une opération simulée (SHAM-Inactive, n=8). Les rates ovariectomisées furent ensuite assignées au groupe entraîné volontairement dans une cage à roue (OVX-Active, n=8) ou demeurèrent sédentaires (OVX-Inactive, n=8) pendant les 44 jours suivants. Résultats: Au jour 56, la glycémie à l’état nourri fut significativement augmentée par l’ovariectomie (p<0,01) et ramenée au niveau initial chez les rates OVX-Active (p<0,01). L’ovariectomie diminua la captation de glucose induite par l’insuline dans le muscle de façon significative (0,63 ± 0,08 vs 1,13 ± 0,27 μmol•g-1•h-1). L’entraînement améliora la tolérance au glucose (p<0,01) ainsi que la prise de glucose induite par l’insuline dans le muscle (p<0,05). Conclusion: Le retrait des estrogènes ovariens par ovariectomie perturbe l’homéostasie du glucose chez les rates ZDF femelles, sans pour autant provoquer le diabète de type 2. L’activité physique a un effet bénéfique sur l’homéostasie du glucose malgré la perte d’estrogènes ovariens.

Le syndrome douloureux régional complexe de type 1 : évaluation et traitement en physiothérapie

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Histoire de Rome et providence divine selon Arnobe de Sicca

L’Adversus nationes est un texte polémique où l’auteur, Arnobe de Sicca, défend le christianisme en plus d’attaquer le paganisme. Nous y retrouvons les principales accusations lancées contre le christianisme ainsi que les attaques des intellectuels chrétiens contre les païens. Il s’agit de l’un des derniers textes apologétiques rédigé avant la paix de Milan (311). Arnobe y explique l’importance de s’éloigner des erreurs du paganisme et d’adhérer au christianisme dans le but de sauver son âme. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une œuvre à caractère historique, Arnobe fournit, pour étayer son argumentation, plusieurs indices sur sa conception de l’histoire romaine. L’Adversus nationes, qui n’est pas traduit intégralement en français à ce jour, n’a pas été très souvent étudié du point de vue de l’interprétation de l’histoire. Une telle étude permet de comprendre la pensée de son auteur sur Rome, son histoire et ses périodes politiques. La première partie de ce mémoire présentera une petite biographie d’Arnobe ainsi qu’un survol du contexte historique dans lequel il vivait. Puis, les principales caractéristiques de l’histoire rhétorique seront exposées au deuxième chapitre. La seconde partie du mémoire traitera de l’analyse de passages de l’Adversus nationes. Le troisième chapitre sera consacré aux grands personnages romains. Le quatrième chapitre traitera de la providence divine dans l’histoire romaine. Finalement, le cinquième chapitre cherchera à retrouver les sources d’Arnobe lorsqu’il traite d’évènements historiques importants. Ce mémoire offre, comme conclusions, une nouvelle hypothèse concernant la datation du livre 1 de l’Adversus nationes et une nouvelle influence concernant certains récits historiques rapportés par Arnobe.

Le roseau commun (Phragmites Australis) influence-t-il la composition spécifique et le développement larvaire d'amphibiens?

Les plantes envahissantes sont considérées comme l'une des plus grandes menaces sur les espèces, mais leurs impacts sur les amphibiens demeurent peu connus. L’objectif de ce projet est de déterminer l’effet de l’établissement du roseau commun (Phragmites australis) sur la répartition des amphibiens et sur leur développement larvaire. Il est présumé que cette plante s'accapare l'espace et les ressources disponibles en produisant une importante biomasse, qu’elle peut modifier l’hydrologie des marais et la structure des communautés d’amphibiens. J’ai évalué les facteurs influençant la répartition des amphibiens selon les caractéristiques des étangs et du paysage dans 50 sites envahis ou non à divers degrés. Des expériences ont également été menées afin d’étudier les répercussions de trois densités de roseau sur des têtards de la Grenouille des bois (Lithobates sylvaticus) et sur la qualité de son habitat. Mes résultats suggèrent que le roseau à forte densité ralentit le développement larvaire de la grenouille des bois et influence les assemblages phytoplanctoniques. Cependant, il n’y a aucune relation entre la densité de la plante et la survie, la morphologie des têtards et les caractéristiques biotiques et abiotiques de l’eau. Dans notre aire d’étude, le paysage autour des étangs a une plus grande influence sur la répartition des amphibiens que l'établissement du roseau. Toutefois, la probabilité d’assèchement est plus élevée lorsque la plante est établie en grande quantité, ce qui, si l’envahissement s’intensifie, aura un effet néfaste sur la survie des têtards et mettra en péril la persistance des populations.

L’identification et la remédiation des difficultés de raisonnement clinique en médecine (État des pratiques, recherche d’outils et processus pour soutenir les cliniciens enseignants)

INTRODUCTION : Le raisonnement clinique est au coeur de l’exercice professionnel. Cependant, nous manquons d'instruments pour identifier et objectiver les difficultés de raisonnement clinique, et il existe relativement peu de descriptions de méthodes de remédiation définies. Un important travail reste donc à faire, pour mieux comprendre comment les difficultés se manifestent dans le raisonnement clinique des étudiants en formation, mais également pour rendre ces concepts plus accessibles aux enseignants; ceci permettra alors d’améliorer la qualité de la démarche d’identification des difficultés, et d’envisager des remédiations ciblées et efficaces. OBJECTIFS : Cette recherche s’articule d’une part, autour de l’objectivation et la compréhension des pratiques actuelles des cliniciens enseignants en médecine, d’autre part, autour de la construction et l’implantation d’outils et de processus susceptibles de faciliter la démarche de diagnostic et de remédiation des difficultés de raisonnement clinique. MÉTHODOLOGIE : Une recherche de type qualitative, utilisant les méthodes de la recherche action participative s’est révélée pertinente pour atteindre nos objectifs. La recherche est composée de quatre étapes : 1. Une étude exploratoire. 2. La construction et de l’implantation d’un premier outil dans trois milieux cliniques en médecine familiale. 3. L’élaboration d’une taxonomie des difficultés de raisonnement clinique ainsi que la construction d’un nouvel outil. 4. Le développement d’une approche globale pour soutenir et former les cliniciens enseignants. RÉSULTATS : Les enseignants ont une perception rapide, mais qui demeure globale et intuitive, des potentielles difficultés de raisonnement clinique des résidents. Cette perception ne se traduit pas forcément en termes pédagogiques. Nous avons pu observer l’absence de processus pédagogiques organisés et structurés pour la gestion de ces difficultés. Ceci semble projeter les cliniciens enseignants dans une zone d’inconfort, en les confrontant à un manque de maîtrise et à l’incertitude au sujet de leurs actions pédagogiques. La catégorisation des difficultés de raisonnement clinique que nous avons construite permet d’identifier les difficultés telles qu’elles se manifestent dans le quotidien des supervisions cliniques. Cet outil a cependant besoin d’être intégré dans un processus plus global. CONCLUSION : Une approche globale qui comprenne le développement de processus implantés par le Département, l’implantation d’outils, la vulgarisation de la théorie, et la formation des enseignants est déterminante.

Analyse du chapitre de la Critique de la raison pure intitulé « Du principe de la distinction de tous les objets en général en phénomènes et noumènes »

Le but de ce mémoire est d’effectuer une analyse détaillée de ce chapitre de la Critique de la raison pure de Kant à partir de l’idée qu’il présente les « résultats » de la démarche critique menée jusque-là concernant les limites de la connaissance. Le mémoire sera divisé en deux parties. Dans la première partie, nous montrerons que ce chapitre dresse un bilan provisoire et que pour cette raison il soulève deux enjeux : 1 – montrer que les concepts purs de l'entendement – en dépit de leur caractère a priori et de leur origine dans l'entendement pur – ne sont susceptibles d'un usage objectif qu'appliqués aux données de la sensibilité (A 246/B 303 : « L'Analytique transcendantale a donc cet important résultat... ») ; 2 – montrer que, à son tour, la sensibilité est elle-même limitée par l'entendement et qu'elle ne renferme pas la totalité des objets possibles (A 251 : « Tel a été le résultat de toute l'Esthétique transcendantale... »). Dans la seconde partie, nous analyserons les différences entre les deux éditions de la Critique de la raison pure concernant ce chapitre en insistant tout particulièrement sur la distinction faite dans la deuxième édition entre noumène au sens positif et noumène au sens négatif.

Facteurs environnementaux et réseaux d’eau, Arthabaska et Victoriaville, 1880-1934

Ce mémoire porte sur l’étude de deux réseaux d’eau distincts, soit celui de la ville d’Arthabaska et celui de la ville de Victoriaville. Nous souhaitons éclairer le rôle joué par les facteurs environnementaux, naturels et urbains, au cours du processus ayant mené à l’implantation de réseaux d’eau potable et d’eaux usées dans les deux villes à l’étude. Divers travaux ont traité de la mise en place des réseaux d’aqueduc et d’égout à la grandeur du Canada. Toutefois, ce sont essentiellement les grandes villes comme Montréal ou Toronto qui ont retenu l’attention de l’histoire urbaine, politique et environnementale canadienne. L’objectif de cette démarche consiste à montrer que le milieu physique rural doit être incorporé à l’analyse comme élément vivant qui se transforme, qui influence et qui est influencé à son tour par l’être humain, puisqu’un et l’autre sont en constante interaction. Nous soutenons que la mise en place et le développement de réseaux d’eau sont influencés par le territoire dans lequel ils sont implantés et qu’ils ne peuvent pas être correctement analysés sans celui-ci. Afin de mettre l’espace au cœur de l’étude, nous avons mené une analyse des villes d’Arthabaska et de Victoriaville en considérant la géographie de la région à l’aide des cartes et des plans d’assurance-incendie, en plus de consulter des documents officiels et des articles tirés des journaux locaux.

Pratiques de recours aux médicaments chez les femmes migrantes chinoises à Montréal

Ce mémoire de maîtrise vise à produire des connaissances sur les pratiques de recours aux médicaments chez les femmes migrantes chinoises à Montréal. Plus précisément, le but de l'étude est de documenter leurs pratiques de recours aux médicaments, d'analyser les logiques qui les sous-tendent et finalement d'évaluer l'impact de l'expérience migratoire sur ceux-ci. Une approche anthropologique sensible aux facteurs culturels, socio-économiques et politiques sert de contexte d'analyse aux entretiens semidirigés, réalisés auprès de femmes migrantes chinoises. La reconstruction des itinéraires thérapeutiques a dans un premier temps permis d'observer des expériences de santé et de recours thérapeutiques qui bougent dans le temps et qui sont marqués par la migration ainsi que par des temps forts tels que les grossesses et les périodes de stress. Dans un deuxième temps, l'analyse qualitative a servi à dégager trois principaux facteurs d'influence sur les recours médicamenteux et thérapeutiques : les représentations culturelles, le vécu des expériences de santé et les stratégies d'accessibilité aux soins et aux médicaments. Les données récoltées tendent à montrer d’une part que les expériences de santé et les stratégies d'accessibilité aux médicaments et aux soins sont influencées par l'expérience migratoire et d’autre part que les pratiques thérapeutiques de nos informatrices sont imprégnées de pluralisme, et ce, au Canada comme en Chine.

Conséquences fonctionnelles de mutations affectant le récepteur de la vasopressine de type 2 et implications thérapeutiques

Le récepteur de la vasopressine de type 2 (V2R) joue un rôle crucial dans l’homéostasie hydrique. Exprimé principalement au niveau du rein, son activation par l’hormone antidiurétique arginine-vasopressine (AVP) favorise la réabsorption d’eau, participant ainsi à diminuer la diurèse. Plus de 200 mutations dans le gène du V2R ont été associées au diabète néphrogénique insipide congénital (DINc), une maladie causée par une perte de fonction du récepteur. À l’opposé, trois mutations découvertes récemment induisent un gain de fonction du V2R, et sont la cause du syndrome néphrogénique de l’anti-diurèse inappropriée (NSIAD). Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les bases moléculaires responsables de la perte ou du gain de fonction des récepteurs mutants associés à ces deux maladies. Dans plus de 50% des cas, les mutations faux-sens affectent négativement l’adoption d’une conformation native par le V2R, provoquant la reconnaissance et la rétention intracellulaire des mutants par le système de contrôle de qualité du réticulum endoplasmique. Nos résultats ont démontré que l’interaction entre les récepteurs mutants et le chaperon moléculaire calnexine est dépendante de N-glycosylation et que sa durée varie en fonction de la mutation. De plus, l’importance de cette modification co-traductionnelle et des interactions lectines-sucres dans le processus de maturation d’un mutant donné s’est avérée une caractéristique intrinsèque, puisque l’absence de N-glycosylation n’a pas affecté le mutant Y128S (phénotype léger) tandis que la maturation du mutant W164S (phénotype sévère) a été totalement abolie. Nos résultats suggèrent aussi que l’action des chaperons pharmacologiques (CP), molécules favorisant la maturation des mutants du V2R, peut survenir à différentes étapes au cours du processus de maturation, selon le mutant réchappé. Ces différences entre muta nts suggèrent des processus biosynthétiques ‘personnalisés’ dictés par la nature de la mutation impliquée et pourraient expliquer la différence de sévérité des manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces mutations. Bien qu’une récupération de fonction ait été obtenue pour les mutants Y128S et W164S par un traitement au CP, il n’en est pas de même pour toutes les mutations occasionnant un défaut conformationnel. C’est ce que nous avons démontré pour le mutant V88M, affligé de deux défauts, soit une faible efficacité de maturation combinée à une basse affinité pour l’AVP. Dans ce cas, et malgré une augmentation du nombre de récepteurs mutants la surface cellulaire, la diminution de l’affinité apparente du récepteur mutant pour l’AVP a été exacerbée par la présence résiduelle de CP à son site de liaison, rendant impossible l’activation du récepteur aux concentrations physiologiques d’AVP. Les mutants R137C et R137L ont une activité constitutive élevée et mènent au NSIAD tandis que la substitution de cette même arginine par une histidine (R137H) mène au DINc. Ces trois mutants se sont avéré partager plusieurs caractéristiques, dont une efficacité de maturation réduite et une désensibilisation spontanée élevée. La seule différence iden tifiée entre ces mutants est leur niveau d’activité constitutive. Le CP utilisé dans nos études possède aussi la propriété d’agoniste inverse, mais n’a pourtant pas diminué l’activité constitutive des mutants R137C/L, suggérant une conformation active ‘figée’. Seul l’effet chaperon a été observé, entraînant la hausse de récepteurs à la surface cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la production de second messager. Nous avons par contre suggéré l’utilisation d’AVP puisqu’il favorise l’endocytose des récepteurs R137/L sans promouvoir leur activation, diminuant ainsi le nombre de récepteurs actifs à la surface cellulaire. Nous avons identifié la première mutation occasionnant un gain de fonction du V2R qui n’implique pas l’arginine 137. Le mutant F229V a une activité constitutive élevée et, contrairement aux R137C et R137L, il n’est pas sujet à une désensibilisation spontanée accrue. L’observation que des agonistes inverses sont aptes à inhiber l’activité constitutive de ce nouveau mutant est une découverte importante puisque l’insuccès obtenu avec les mutations précédentes suggérait que ces molécules n’étaient pas utiles pour le traitement du NSIAD. Considérés globalement, ces travaux illustrent le caractère particulier des formes mutantes du V2R et l’importance de bien cerner les conséquences fonctionnelles des mutations afin d’apporter aux patients atteints de DINc ou NSIAD une thérapie personnalisée, et de développer de nouveaux agents thérapeutiques adaptés aux besoins.

Étude du mécanisme de régulation de la sénescence et de p53 par la protéine SOCS1

Les mécanismes cellulaires anti-prolifératifs, lesquels comprennent l’apoptose, aussi appelée la mort cellulaire programmée, l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la sénescence, permettent à la cellule de prévenir, en réponse à différents stress, l’accumulation de mutations pouvant conduire à une prolifération incontrôlée et, éventuellement, au développement d’une tumeur. La régulation de ces différents mécanismes requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur, dont le principal est p53. p53 est un facteur de transcription dont la stabilisation et l’activation conduit à une hausse de l’expression de gènes directement impliqués dans l’arrêt de la prolifération. Au cours des dernières années, l’ensemble des travaux sur p53 ont permis de mettre en évidence la complexité de sa fonction, de même que la multitude de voies de signalisation et de protéines avec lesquelles il coopère pour maintenir l’intégrité du génome. De ce fait, l’étude des mécanismes d’activation de p53 est de mise pour la compréhension de sa régulation et, éventuellement, pour la prévention et l’élaboration de nouvelles stratégies de traitement contre le cancer. L’objet de cette thèse est la mise en évidence d’un mécanisme d’activation de p53 et de la sénescence par la protéine SOCS1, un suppresseur de la signalisation par les cytokines. Ce mécanisme implique une interaction directe entre les deux protéines, plus précisément entre le domaine SH2 de SOCS1 et le domaine de transactivation de p53. SOCS1 interagit également, au niveau de son SOCS Box, avec les kinases ATM et ATR de la voie du dommage à l’ADN de façon à faciliter la phosphorylation de p53 en sérine 15. Ainsi, en interagissant à la fois avec p53 et ATM/ATR, SOCS1 contribue à la stabilisation et à l’activation de p53. En accord avec ce modèle, l’inhibition de SOCS1 dans des fibroblastes humains normaux tend à diminuer le nombre de cellules sénescentes suite à l’expression de l’oncogène ca-STAT5A et à réduire l’accumulation nucléaire de p53 dans ces cellules. De la même façon, les lymphocytes T provenant de souris Socs1-/-Ifnγ-/- sont moins susceptibles d’entrer en apoptose que les lymphocytes provenant de souris Socs1+/+Ifnγ+/+, suite à une exposition à des radiations. Dans les deux contextes, on observe une baisse de l’expression des gènes cibles de p53, ce qui démontre que SOCS1 est impliquée dans l’activation de p53 in vivo. Cette thèse a également pour but de mettre en évidence l’implication de SOCS1 dans l’activation d’autres facteurs de transcription et, par le fait même, de démontrer qu’elle peut agir comme un régulateur plus général de la transcription. Une étude approfondie de l’interaction entre SOCS1 et p53 a permis de démontrer que le domaine de transactivation II de p53 (acides aminés 36-67) est suffisant pour l’interaction. Plus précisément, il semble que le tryptophane 53 (W53) et la phénylalanine 54 (F54) sont les principaux résidus impliqués. Une analyse structurale de ce domaine de p53 a conduit à l’identification d’un motif conservé dans plusieurs autres facteurs de transcription pourvus d’un domaine de transactivation acide, dont p63, p73 et E2F1. En accord avec ces résultats, SOCS1 est en mesure d’interagir avec chacune des deux protéines. Ainsi, la capacité de SOCS1 d’interagir et de réguler l’activité de p53 peut s’étendre à d’autres facteurs de transcription. En terminant, le mécanisme présenté dans cette thèse contribue à la compréhension de la régulation de p53, le principal suppresseur de tumeur de la cellule. De plus, il met en évidence une nouvelle fonction de SOCS1, laquelle était jusqu’alors essentiellement connue pour inhiber la voie de signalisation JAK/STAT. Ce nouveau rôle pour SOCS1 permet d’expliquer de quelle manière une activation aberrante de la signalisation par les cytokines peut déclencher la sénescence ou l’apoptose. Enfin, le fait que SOCS1 puisse réguler différents facteurs de transcription permet de la qualifier de régulateur général des facteurs de transcription composés d’un domaine de transactivation acide.

Les déterminants de l’état de faible revenu au Canada : l’effet modérateur du statut d’immigrant

Notre recherche a comme objectif de déterminer si le statut d’immigrant agit comme modérateur de la relation entre l’état de faible revenu et ses déterminants au Canada. Elle est basée sur les données du Recensement de 2006. Notre étude cherche à comprendre s'il existe des différences selon l'appartenance à la population immigrante ou à la population native quant à la probabilité d’être dans un état de faible revenu. Également, nous avons accordé une attention particulière à la région d'origine des immigrants. Nos résultats soutiennent qu'effectivement l'effet des déterminants retenus sur la probabilité de connaître l’état de faible revenu varie entre les immigrants et les natifs ainsi qu’entre les immigrants selon leur région d'origine. C'est surtout chez les immigrants issus des pays non traditionnels que l'écart dans l'effet des variables est le plus marqué et ce, par rapport aux natifs. Les immigrants issus des pays traditionnels se trouvent dans une situation intermédiaire, soit entre les deux groupes. Par exemple, l'éducation a un effet négatif moins important sur la probabilité d’être dans un état de faible revenu chez les immigrants originaires des pays non traditionnels comparativement aux natifs et aux immigrants originaires des pays traditionnels. Par contre, l’appartenance à une minorité visible, le statut d’étudiant et l’intensité de travail produisent un effet plus important sur la probabilité en question chez les immigrants issus des pays non traditionnels comparativement aux autres groupes. La connaissance des langues officielles du Canada produit un effet négatif bien plus important dans le cas des immigrants issus des pays non traditionnels. C’est surtout les immigrants bilingues qui sont les moins exposés à l’état de faible revenu, alors que ceux qui ne parlent aucune langue officielle du Canada sont les plus touchés. Nous retrouvons les mêmes effets chez les immigrants issus des pays traditionnels, mais dans une moindre mesure. En somme, cette étude apporte des nouvelles connaissances dans le domaine et permet d’arriver à une meilleure compréhension de l’état de faible revenu chez les personnes âgées de 15 ans et plus au Canada.

Effet de l’Ocytocine sur les paramètres métaboliques et cardiovasculaires des rats Sprague-Dawley et des rats Spontanément Hypertendus

réalisé avec la codirection de Marek Jankowski