Optimisation et évaluation d’un nouveau test PAMPA amélioré pour la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments.

Ce mémoire rapporte l’optimisation et l’évaluation d’une nouvelle version du test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) appelée Néo-PAMPA. Ce test qui permet la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments consiste en l’utilisation d’une membrane modèle de la paroi intestinale composée d’une bicouche lipidique déposée sur un coussin de polydopamine recouvrant un filtre poreux. En effet, nous nous sommes intéressés lors de ce projet à la mise en place d’une membrane artificielle qui serait plus représentative de la paroi intestinale humaine. Nous avons pu déterminer, suite à une étude comparative des propriétés de huit médicaments ainsi que les coefficients de perméabilité obtenus, que les filtres en polycarbonate présentaient le meilleur choix de support solide pour la membrane. Nous avons également vérifié la déposition du coussin de polydopamine qui apporte le caractère fluide à la bicouche lipidique. Les résultats des tests de perméabilité ont démontré que le coussin de polymère n’obstrue pas les pores du filtre après un dépôt de 4h. Nous avons par la suite étudié la déposition de la bicouche lipidique sur le filtre recouvert de polydopamine. Pour ce faire, deux méthodes de préparation de liposomes ainsi que plusieurs tailles de liposomes ont été testées. Aussi, la composition en phospholipides a été sujette à plusieurs changements. Tous ces travaux d’optimisation ont permis d’aboutir à des liposomes préparés selon la méthode du « film lipidique » à partir d’un mélange de dioléoylphosphatidylcholine (DOPC) et de cholestérol. Une dernière étape d’optimisation de la déposition de la bicouche reste à améliorer. Enfin, le test standard Caco-2, qui consiste à évaluer la perméabilité des médicaments à travers une monocouche de cellules cancéreuses du colon humain, a été implémenté avec succès dans le but de comparer des données de perméabilité avec un test de référence.

Validation et conditionnement d'un test PAMPA amélioré pour l'évaluation de la perméabilité membranaire de médicaments.

Les tests PAMPA et les tests Caco-2 sont des essais in vitro de l’évaluation de la perméabilité intestinale des médicaments. Ils sont réalisés lors de la phase de découverte du médicament. Les tests PAMPA ne sont pas biologiquement représentatifs de la paroi intestinale, mais ils sont rapides et peu coûteux. Les tests Caco-2 nécessitent plus de 21 jours pour la culture cellulaire et des installations spécifiques sont requises. Ils sont constitués d’une monocouche d’entérocytes à confluence et donc plus biologiquement représentatifs. Il y a un besoin pour le développement d’un essai qui est biologiquement représentatif de la membrane intestinale humaine, rapide et peu coûteux. Le premier but de ce projet était de développer une méthode analytique qui permettrait l’évaluation simultanée de huit médicaments témoins utilisés pour la validation de l’essai de perméabilité. Le deuxième but de ce projet était donc d’améliorer la membrane des tests PAMPA pour proposer un nouveau test : le néoPAMPA. Contrairement au test PAMPA traditionnel, cette membrane est constituée de trois composantes : (1) un filtre poreux qui agit à titre de support, (2) un coussin polydopamine chargé négativement qui sert d’ancrage et qui assure la fluidité de la bicouche et (3) une bicouche lipidique formée par fusion de vésicules. Une méthode analytique HPLC-MS/MS a été validée selon les spécifications de la FDA et de la EMA. Cette méthode a permis de quantifier simultanément les huit médicaments standards utilisés pour le test néoPAMPA. Le test PAMPA traditionnel a été mis en place à titre d’essai control. Les coefficients de perméabilité mesurés pour les huit médicaments au travers de la membrane PAMPA comparaient favorablement aux résultats de la littérature. Les composantes de la membrane néoPAMPA ont été optimisées. Les conditions optimales retenues étaient les filtres de polycarbonate hydrophile ayant des pores de 15 nm, les plaques Costar 12 puits comme dispositif des tests de perméabilité, une bicouche lipidique composée de 70 % DOPC et de 30 % cholestérol cationique ainsi qu’une déposition des liposomes en présence de 150 mM NaCl suivi d’un équilibre d’1 h en présence d’une solution saturée en DOPC. Les stabilités de la cassette de médicaments et des liposomes sont insuffisantes pour le conditionnement commercial des membranes néoPAMPA. Les différentes optimisations réalisées ont permis d’améliorer la membrane néoPAMPA sans toutefois la rendre fonctionnelle. La membrane néoPAMPA n’est toujours pas en mesure de discriminer des molécules en fonction de leur perméabilité attendue.

Le défi de l’intégration de l’approche par compétences lors de la sélection : conception d’un test de jugement situationnel ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine

Introduction : L’approche par compétences est maintenant bien ancrée dans l’enseignement au niveau de la formation médicale postdoctorale. Dans ce contexte, un système de sélection également axé sur les compétences pourrait être avantageux. L’objectif principal de ce projet était de concevoir un TJS ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine interne (MI) et en médecine familiale (MF). Méthodologie : Des entrevues d’incidents critiques ont été réalisées auprès de résidents juniors en MI ou en MF afin de générer les items du TJS. Trois leaders de l’approche par compétences ont révisé le contenu du test. Les items ont été analysés pour identifier la compétence principale du rôle CanMEDS de collaborateur, le contexte ainsi que les membres de l’équipe interprofessionnelle représentés dans les vignettes. La clé de correction a été déterminée par un panel composé de 11 experts. Cinq méthodes de notation ont été comparées. Résultats : Sept entrevues ont été réalisées. Après révision, 33 items ont été conservés dans le TJS. Les compétences clés du rôle CanMEDS de collaborateur, les contextes et les divers membres de l’équipe interprofessionnelle étaient bien distribués au travers des items. La moyenne des scores des experts variait entre 43,4 et 75,6 % en fonction des différentes méthodes de notation. Le coefficient de corrélation de Pearson entre les cinq méthodes de notation variait entre 0,80 et 0,98. Conclusion : Ce projet démontre la possibilité de concevoir un TJS utilisant le cadre CanMEDS comme trame de fond pour l’élaboration de son contenu. Ce test, couplé à une approche globale de sélection basée sur les compétences, pourrait éventuellement améliorer le pouvoir prédictif du processus de sélection au niveau de la formation médicale postdoctorale.

La problématique de l'effectivité du droit de l'enfant à la santé et à l'éducation dans les situations de conflit armé interne en Afrique: réflexions à la lumière de la crise en Côte d'Ivoire

Avec l’entrée en vigueur de la Convention des droits de l’enfant (CDE) en 1990, la communauté internationale a formellement matérialisé sa volonté de faire des droits de l’enfant, des droits à protéger en tout temps. La CDE vient compléter le dispositif juridique mis en place par le droit international humanitaire (DIH) pour protéger lesdits droits en période de conflit et inspirera la Charte africaine des droits et bien-être de l’enfant. Les Etats s’engagent ainsi à en faire une réalité, quelles que soient les circonstances. Mais l’engagement juridique est confronté aux conflits armés internes qui remettent en cause les droits fondamentaux clairement énoncés, notamment le droit à la santé et à l’éducation et qui favorisent la violation de ces droits. Dans ce mémoire, nous nous sommes interrogés sur les éventuelles causes qui peuvent expliquer que les engagements juridiques ne soient pas politiquement traduits en réalité concrète. Il s’agit de vérifier si le dispositif juridique de protection ne porte pas en lui-même les germes de cette violation. Une autre hypothèse serait que l’absence de reconnaissance formelle de la responsabilité des groupes armés non étatiques impliqués dans ces conflits, en ce qui concerne le respect des droits pourrait être un élément qui favorise les violations. Ainsi, dans la première partie, après avoir retracé l’évolution historique et juridique de la reconnaissance des droits de l’enfant, nous nous sommes inscrits dans le contexte du conflit en Côte d’Ivoire entre 2002 et 2011, pour montrer les impacts des conflits armés internes sur la jouissance des droits de l’enfant, notamment à la santé et à l’éducation. La deuxième partie nous permet de relever d’une part, les insuffisances du dispositif de protection, les lacunes relatives à la non prise en compte formelle des entités armées non étatiques, et de faire des réflexions en termes de perspectives pour une meilleure effectivité du respect des droits de l’enfant en période de conflit armé non international, d’autre part.

Patterns of discrepancy in perceptions of workgroup and organizational cultures and their relationships to well-being, commitment and organizational citizenship behavior

La culture organisationnelle influence la manière dont les organismes relèvent les défis externes auxquels elle fait face et façonnent les comportements normatifs de leurs membres. Des études portant sur le degré d’acceptation et d’adoption d’une culture organisationnelle indiquent une grande variance en fonction de multiples facteurs (p. ex. : l’âge, l’occupation, la hiérarchie, etc.) et leurs liens aux résultats subséquents. Différentes évaluations culturelles considèrent les sondages d’auto-évalulation comme étant des moyens acceptables de créer des liens entre les perceptions et les résultats. En effet, ces instruments mesurent les croyances, les suppositions et les valeurs d’une personne, mais l’un des facteurs pouvant compromettre les réponses est le manque de cadre de référence. Un des objectifs de l’étude est de déterminer la manière dont la mesure des perceptions culturelles est reliée à la contextualisation des questions du sondage. À l’aide de deux orientations, nous tentons de déterminer si les perceptions de la culture en lien avec l’organisation entière sont différentes de celles en lien avec le groupe de travail immédiat. De plus, l’étude explore la manière dont les différences algébriques entre les perceptions des deux référents sont simultanément reliées au bien-être psychologique au travail, à l’engagement et aux comportements de citoyenneté organisationnelle. Comme objectif final, nous déterminons lequel des deux référents prédit le mieux ces résultats. Les cent quatre-vingt-neuf participants de l’étude faisaient partie d’un établissement d’enseignement postsecondaire de langue anglaise du Québec. En premier lieu, les participants recevaient, de façon aléatoire, l’un des deux questionnaires - soit celui orienté sur l’organisation entière, soit celui orienté sur le groupe de travail immédiat -, puis, en deuxième lieu, son référent opposé correspondant. Les résultats indiquent que les perceptions de culture en lien avec l’organisation entière sont significativement différentes de celle en lien avec le groupe de travail immédiat. L’étude démontre que les similitudes entre les perceptions sont directement proportionnelles au bien-être ainsi qu’aux engagements organisationnels et de groupe de travail. De plus grandes différences perceptuelles sont associées à des niveaux plus élevés de bien-être et d’engagement organisationnel normatif. Ces associations sont plus fortes lorsque les perceptions de la culture organisationnelle sont plus positives que les perceptions de la culture du groupe de travail. Les différences algébriques opposées sont liées à des niveaux plus élevés de comportements de citoyenneté organisationnelle ainsi que d’engagements affectifs et de continuité envers le groupe de travail. Les résultats de l’étude suggèrent aussi que les perceptions de la culture du groupe de travail sont plus liées aux résultats pertinents que les perceptions de la culture organisationnelle. Les implications théoriques et pratiques des mesures de perceptions de culture sont examinées.

Are primary and secondary provoked vestibulodynia two different entities? A comparison of pain, psychosocial and sexual characteristics.

Introduction Provoked vestibulodynia (PVD) is suspected to be the most frequent cause of vulvodynia in premenopausal women. Based on the onset of PVD relative to the start of sexual experience, PVD can be divided into primary (PVD1) and secondary PVD (PVD2). Studies comparing these PVD subgroups are inconclusive as to whether differences exist in sexual and psychosocial functioning. Aim The aim of this study was to compare the pain, sexual and psychosocial functioning of a large clinical and community-based sample of premenopausal women with PVD1 and PVD2. Methods A total of 269 women (n = 94 PVD1; n = 175 PVD2) completed measures on sociodemographics, pain, sexual, and psychosocial functioning. Main Outcome Measures Dependent variables were the 0–10 pain numerical rating scale, McGill–Melzack Pain Questionnaire, Female Sexual Function Index, Global Measure of Sexual Satisfaction, Beck Depression Inventory-II, Painful Intercourse Self-Efficacy Scale, Pain Catastrophizing Scale, State-Trait Anxiety Inventory Trait Subscale, Ambivalence over Emotional Expression Questionnaire, Hurlbert Index of Sexual Assertiveness, Experiences in Close Relationships Scale—Revised, and Dyadic Adjustment Scale-Revised. Results At first sexual relationship, women with PVD2 were significantly younger than women with PVD1 (P < 0.01). The average relationship duration was significantly longer in women with PVD2 compared with women with PVD1 (P < 0.01). Although women with PVD1 described a significantly longer duration of pain compared with women with PVD2 (P < 0.01), no significant subtype differences were found in pain intensity during intercourse. When controlling for the sociodemographics mentioned earlier, no significant differences were found in sexual, psychological, and relational functioning between the PVD subgroups. Nevertheless, on average, both groups were in the clinical range of sexual dysfunction and reported impaired psychological functioning. Conclusions The findings show that there are no significant differences in the sexual and psychosocial profiles of women with PVD1 and PVD2. Results suggest that similar psychosocial and sex therapy interventions should be offered to both subgroups of PVD.

Code clones in program test sequence identification

Code clones are portions of source code which are similar to the original program code. The presence of code clones is considered as a bad feature of software as the maintenance of software becomes difficult due to the presence of code clones. Methods for code clone detection have gained immense significance in the last few years as they play a significant role in engineering applications such as analysis of program code, program understanding, plagiarism detection, error detection, code compaction and many more similar tasks. Despite of all these facts, several features of code clones if properly utilized can make software development process easier. In this work, we have pointed out such a feature of code clones which highlight the relevance of code clones in test sequence identification. Here program slicing is used in code clone detection. In addition, a classification of code clones is presented and the benefit of using program slicing in code clone detection is also mentioned in this work.

Test for basis-set errors in relativistic Dirac-Fock-Slater calculations with a numerical AO-DFS-basis

A fully relativistic four-component Dirac-Fock-Slater program for diatomics, with numerically given AO's as basis functions is presented. We discuss the problem of the errors due to the finite basis-set, and due to the influence of the negative energy solutions of the Dirac Hamiltonian. The negative continuum contributions are found to be very small.

Estudio psicométrico del test de Bohem de Conceptos Básicos en la población asturiana.

Realizar un estudio de las propiedades psicométricas del test de Boehm de Conceptos Básicos (BTBC) a partir de las respuestas emitidas por escolares asturianos. 153 alumnos de Preescolar-1, 136 de Preescolar-2 y 205 de primero de EGB del Principado de Asturias, distribuidos en función del sexo y la clase social. Muestreo aleatorio estratificado con afijación proporcional dentro de la población escolar. Cálculo de los coeficientes de fiabilidad, validez e indices de dificultad y discriminación. Baremación de la prueba para la población asturiana. Para cada uno de los análisis se toma individualmente los tres grupos resultantes de los niveles escolares a los que pertenecen los sujetos de la muestra, pretendiendo con ello observar el comportamiento del test en cada grupo de edad. BTBC, WIPPSI, WIC y test de matrices progresivas de colores de Raven. Calificación académica en Lenguaje. La fiabilidad se calculó por tres métodos: dos mitades, alpha de Cronbach y zeta de Carmines. La validez se calculó por medio de correlaciones con otros tests y el análisis de componentes principales. Fiabilidad: para los dos grupos de Preescolar, los coeficientes son relativamente altos en todos los casos, produciéndose una baja significativa en el grupo de primero de EGB; también se observa que los resultados alcanzados son levemente inferiores a los aportados en el manual de la versión castellana. Validez: el test tiene una aceptable relación con las pruebas elegidas como criterio y con la calificación en lenguaje; se corrobora que el BTBC es un test multidimensional. Dificultad y discriminación: en la primera mitad los índices de dificultad son muy altos, de los que se derivan unos niveles de discriminación muy bajos para la mayor parte de los ítems; la segunda parte del test tiene unos índices de dificultad con valores más bajos y la discriminación mejora; al mismo tiempo, los resultados indican que los ítems aun cuando presentan una diferenciación en dificultad entre los correspondientes a la primera y segunda mitad, no mantienen un riguroso orden de dificultad creciente. Baremación: los datos obtenidos indican la necesidad de que se realice una unica baremación para todos los sujetos en los dos cursos de Preescolar y tres baremaciones, según los tres niveles de clase social, para el primer curso de EGB. En términos generales, se concluye que los valores obtenidos en los diferentes análisis caen dentro de niveles 'razonablemente' aceptables, no pudiendo olvidar nunca las especiales características de esta prueba.

Estudio sobre indicadores de validez del Reversal Test.

Comprobar la siguiente hipótesis: si ciertamente el Reversal es un test de madurez, sus resultados pueden constituir un índice predictivo del rendimiento en otras áreas. 740 alumnos de primero de EGB de centros de la región asturiana a través de un procedimiento aleatorio por conjuntos. La población se estratificó según: sexo, hábitat, régimen de enseñanza y asistencia o no de los alumnos a centros preescolares en el curso anterior. Para comprobar la hipótesis planteada, se relacionan los datos obtenidos en este test con los resultados de aquellos otros indicadores del rendimiento de los alumnos de primero de EGB: evaluación o exploración inicial de los alumnos efectuada por el docente al comenzar primero de EGB, los resultados del test de aptitudes cognoscitivas primaria I, y finalmente, la evaluación final al terminar el nivel de primero. Cuestionario 'ad hoc' con respuestas cerradas en escala y paramétrica, destinado a los docentes. Reversal y Test de aptitudes cognoscitivas primaria I. Calificación final en el área de Matemáticas, Lenguaje y global y calificaciones obtenidas por los alumnos en dos pruebas objetivas (Lenguaje y Matemáticas) expresamente preparadas con este fin. Análisis de las relaciones entre el reversal y las puntuaciones obtenidas en los demás indicadores. Cálculo de la validez de este test como instrumento predictivo a través de sus correlaciones con los demás indicadores utilizados.. Diferencias en función del nivel de maduración y el sexo: los alumnos clasificados con bajo nivel de maduración por el Reversal, obtienen las puntuaciones inferiores en todas las variables utilizadas; superioridad de las niñas respecto a los niños, aunque las diferencias no llegan a ser significativas. Interacción de variables en función del grado de madurez y el sexo: las correlaciones más elevadas se dan entre los índices de rendimiento y la madurez cognoscitiva evaluada por los docentes al comenzar el curso; se obtienen coeficientes diferentes con los diversos grupos entre rendimiento y test de aptitudes cognoscitivas, en los índices entre personalización y rendimiento se refleja claramente la influencia del nivel de maduración y el sexo. Relaciones entre el reversal y otros indicadores del rendimiento en función de la preescolarización: las correlaciones más altas se dan entre el Reversal y el Test de inteligencia primaria I; respecto al rendimiento de fin de curso los índices también son claramente representativos; los índices tienden a ser más bajos y desiguales en las relaciones entre el Reversal y la madurez cognoscitiva inicial evaluada por los docentes. Gran utilidad del Reversal como instrumento de diagnóstico y predicción. Se recomienda su utilización en los docentes por su facilidad de aplicación, valoración e interpretación. Este test permite obtener una información sobre el nivel de maduración del niño y 'pistas' de posibles anomalías o retrasos en las áreas perceptiva, espacial, etc..

Aplicación conjunta de la teoría clásica de respuesta al test y la teoría de respuesta al ítem para el diseño de protocolos de evaluación del rendimiento en el área de Matemáticas.

Diseñar y validar un protocolo de evaluación que sirva para estimar la competencia curricular en el área de matemáticas al final de la Educación Primaria o al inicio de la secundaria obligatoria. Es decir, lo que se pretende es construir un test de rendimiento en matemáticas que será baremado, tanto clásicamente como según la más moderna respuesta al ítem. 603 estudiantes de sexto de Educación Primaria en el Sector Educativo del Nalón (Asturias). Se trabaja con un error muestral muy pequeño (1,5 por ciento) y un nivel de confianza del 95 por ciento. Previamente a la aplicación del instrumento se realizó un estudio piloto con el fin de realizar una primera depuración de ítems para construir y validar estadísticamente una prueba que permitiera estimar el nivel curricular del alumnado en el área de matemáticas al final de la Educación Primaria. El trabajo se inicio con el análisis del currículo del área en tercer ciclo: decretos de mínimos y curricular de Educación Primaria. También se revisaron los documentos elaborados por el MEC, libros de texto de la principales editoriales y el material de refuerzo y recuperación disponible en el EOEP-Nalón (Asturias). Estas tareas sirven para diseñar la tabla de especificaciones de la prueba y construir un primera banco de ítems. Se diseña una matriz de especificaciones con un total de 46 entradas organizadas en dos ejes: a) Bloques de contenidos: numeración, operaciones, geometría, medidas y organización de la información; b) Capacidades matemáticas: conocimientos básicos, algoritmos, estrategias intermedias y resolución de problemas. El protocolo de evaluación implementado en la aplicación final consistió en una batería de 41 preguntas. A los 34 ítems seleccionados de la prueba piloto se unieron 7 más. El análisis de los resultados se llevo a cabo del programa SPSS V.8.0. Se calculan estadísticos de posición y dispersión, puntuaciones típicas y transformadas, ajuste a normalidad y descarte de diferencias entre los grupos de corte de la muestra. Buscando definir las características métricas se estiman los índices de fiabilidad y validez externa. a) La batería del estudio presenta buenos índices de fiabilidad, tanto en los coeficientes de test referidos a la norma, como al criterio; b) El valor del índice de fiabilidad es siempre una primera aproximación al estudio de unidimensionalidad de la escala. Un alfa superior a 0,86 parece indicar cierto grado de unidimensionalidad, lo que permitiría intentar el ajuste de los datos a algún modelo derivado de la Teoría de Respuesta al Ítem , y superar de esta forma los rudimentos de la Teoría Clásica de Respuesta a los Test; c) Se pueden establecer puntos de corte a partir del rendimiento en la prueba para identificar, tanto alumnos con dificultades en el área, como a posibles talentos matemáticos.

Quantifying rock fabrics: a test of autocorrelation of the spatial distribution of cristals

A novel test of spatial independence of the distribution of crystals or phases in rocks based on compositional statistics is introduced. It improves and generalizes the common joins-count statistics known from map analysis in geographic information systems. Assigning phases independently to objects in RD is modelled by a single-trial multinomial random function Z(x), where the probabilities of phases add to one and are explicitly modelled as compositions in the K-part simplex SK. Thus, apparent inconsistencies of the tests based on the conventional joins{count statistics and their possibly contradictory interpretations are avoided. In practical applications we assume that the probabilities of phases do not depend on the location but are identical everywhere in the domain of de nition. Thus, the model involves the sum of r independent identical multinomial distributed 1-trial random variables which is an r-trial multinomial distributed random variable. The probabilities of the distribution of the r counts can be considered as a composition in the Q-part simplex SQ. They span the so called Hardy-Weinberg manifold H that is proved to be a K-1-affine subspace of SQ. This is a generalisation of the well-known Hardy-Weinberg law of genetics. If the assignment of phases accounts for some kind of spatial dependence, then the r-trial probabilities do not remain on H. This suggests the use of the Aitchison distance between observed probabilities to H to test dependence. Moreover, when there is a spatial uctuation of the multinomial probabilities, the observed r-trial probabilities move on H. This shift can be used as to check for these uctuations. A practical procedure and an algorithm to perform the test have been developed. Some cases applied to simulated and real data are presented. Key words: Spatial distribution of crystals in rocks, spatial distribution of phases, joins-count statistics, multinomial distribution, Hardy-Weinberg law, Hardy-Weinberg manifold, Aitchison geometry

Intrinsic test of independence in contingency tables

A condition needed for testing nested hypotheses from a Bayesian viewpoint is that the prior for the alternative model concentrates mass around the small, or null, model. For testing independence in contingency tables, the intrinsic priors satisfy this requirement. Further, the degree of concentration of the priors is controlled by a discrete parameter m, the training sample size, which plays an important role in the resulting answer regardless of the sample size. In this paper we study robustness of the tests of independence in contingency tables with respect to the intrinsic priors with different degree of concentration around the null, and compare with other “robust” results by Good and Crook. Consistency of the intrinsic Bayesian tests is established. We also discuss conditioning issues and sampling schemes, and argue that conditioning should be on either one margin or the table total, but not on both margins. Examples using real are simulated data are given