L´onconasa com a model per l´estudi de les bases moleculars de la citotoxicitat de les ribonucleases pancreàtiques. Aplicacions a la construcció de ribonucleases amb activitat antimicrobiana

La primera part d'aquest treball s´ha centrat en la caracterització i optimització del procés d'activació de l´onconasa recombinant per tal d'obtenir l´enzim igual a la forma nativa. Per això, les reaccions d'eliminació de la Met-1 i la ciclació de la Glu1, necessàries per generar el piroglutamic han estat seguides per MALDI-TOF MS. La segona part d´aquest treball s´ha centrat en l´estudi de la contribució del pont disulfur 30-75 de l´onconasa a les seves propietats biològiques. Els resultats suggereixen que el potencial redox del citosol cel·lular podria reduir el pont disulfur 30-75 de l´onconasa salvatge afectant la unió onconasa -inhibidor proteic de ribonucleases. La tercera part ha consistit en la construcció de variants de l´HP-RNasa i onconasa amb activitat bactericida. Per això, s´ha introduït el determinant bactericida (YRWR) descrit per la proteïna catiònica d'eosinòfils en els dos enzims. Els resultats obtinguts han evidenciat que les dues ribonucleases amb el determinant bactericida presenten activitat citotòxica contra bacteris gram-negatius preferentment.

Noves aproximacions a la síntesi i caracterització de poliglicols al·lílics, polihidrosiloxans i surfactants copolimèrics. Avaluació d'aquests surfactants en formulacions de poliuretà

Els polímers són una sèrie de compostos que troben un ampli ventall d'aplicacions en la indústria actual. Un exemple són les espumes de poliuretà, estructures de tipus cel·lular obtingudes mitjançant la reacció química entre compostos de tipus isocianat i compostos de tipus poliol (polièters amb diferent nombre de grups hidroxil). És imprescindible l'ús d'additius d'estructura tensioactiva (surfactants de silicona) per estabilitzar el procés d'espumació i per proporcionar una estructura cel·lular ordenada i homogènia en mida i distribució. La síntesis i caracterització de les molècules precursores (polihidrosiloxans i polièters al·lílics), l'estudi de la reacció d'hidrosililació com a via d'obtenció dels diferents surfactants per reacció d'addició entre els polihidrosiloxans i els polièters al·lílics i la caracterització i avaluació en formulacions comercials de poliuretà dels surfactants sintetitzats han constituït els objectius del present treball. MEMÒRIA La Tesi Doctoral ha estat presentada seguint el següent esquema: CAPÍTOL I. INTRODUCCIÓ A LA QUÍMICA DEL POLIURETÀ. Es presenten els principis de la química del poliuretà, fent esment dels recents avenços en la síntesis i caracterització d'aquests compostos polimèrics, així com un apartat concret centrat en els surfactants de silicona. Es presenten les estructures habituals d'aquests compostos comercials i es detallen les reaccions de síntesi i les característiques físiques que aquests compostos proporcionen a les espumes de poliuretà. CAPÍTOL II. OBJECTIUS. 1.- Síntesis y caracterització d'una àmplia gamma de poliglicols al·lílics i de polihidrosiloxans amb grups hidrur reactius, ambdós precursors d'estructures polimèriques de tipus surfactant. 2.- Estudi de la reacció d'hidrosililació com a via de formació d'enllaços Si-C no hidrolitzables, mitjançant la reacció d'addició entre els substrats al·lílics insaturats i els polisiloxans amb grups hidrur reactius. 3.- Caracterització de les estructures polimèriques de tipus surfactant sintetitzades i avaluació d'aquestes en formulacions de poliuretà, a fi de relacionar l'estructura química d'aquests oligómers amb els efectes físics que originen en l'espuma de poliuretà. CAPÍTOL III. SÍNTESI I CARACTERITZACIÓ DE SUBSTRATS AL·LÍLICS INSATURATS DE TIPUS POLIGLICOL. S'han caracteritzat per HPLC-UV una sèrie de polietilenglicols comercials. S'ha estudiat la reacció de derivatització al·lílica sobre els grups hidroxil dels polièters comercials (PEG, PPG i copolímers PEG-PPG) i s'han caracteritzat exhaustivament els productes sintetitzats (1H,13C-RMN, GC, GC-MS, FTIR, ESI-MS, HPLC-UV). S'ha iniciat un estudi de polimerització aniònica sobre nous epòxids amb un punt de diversitat molecular, sintetitzant-se i caracteritzant-se els corresponents nous polièters obtinguts. CAPÍTOL IV. SÍNTESI I CARACTERITZACIÓ DE POLIHIDROSILOXANS REACTIUS. S'estudia la síntesis de polihidrosiloxans amb grups hidrur reactius, mitjançant la reacció de polimerització aniònica d'obertura d'anell ("AROP, anionic ring opening polimerization") i mitjançant la reacció de polimerització per equilibració catiònica. Es presenta una caracterització exhaustiva dels productes sintetitzats i es descriu la naturalesa de la microestructura polimèrica a partir de la distribució bivariant dels copolímers PDMS-co-PHMS (poli(dimetilsiloxà)-co-poli(hidrometilsiloxà)). CAPÍTOL V. ESTUDI SISTEMÀTIC DE LA REACCIÓ D'HIDROSILILACIÓ. S'ha estudiat la reacció d'hidrosililació amb la finalitat de sintetitzar estructures copolimèriques poliglicol-polisiloxà a partir de la reacció de polisiloxans hidrur reactius i polièters al·lílics. S'han provat diferents catalitzadors (Pt/C 5%, cat. de Speier i cat. de Karstedt), s'han sintetitzat diferents estructures tensoactives (lineals i ramificades) i s'ha modelitzat les diferents reaccions secundàries observades, per presentar un estudi mecanístic de la reacció d'hidrosililació aplicada a la síntesis de molècules d'elevat PM a partir de la reacció entre substrats al·lílics insaturats i polihidrosiloxans. CAPÍTOL VI. AVALUACIÓ DELS SURFACTANTS EN FORMULACIONS DE POLIURETÀ. S'ha estudiat la idoneïtat dels surfactants de silicona sintetitzats en diferents formulacions de poliuretà comercials. S'ha relacionat el comportament físic d'aquests surfactants en les espumes de poliuretà amb la seva estructura química a partir de l'anàlisi per microscòpia electrònica de rastreig. CAPÍTOL VII. CONCLUSIONS. S'han esposat les conclusions extretes de cada capítol.

Vesicular systems for delivering conventional small organic molecules and larger macromolecules to and through human skin

The history of using vesicular systems for drug delivery to and through skin started nearly three decades ago with a study utilizing phospholipid liposomes to improve skin deposition and reduce systemic effects of triamcinolone acetonide. Subsequently, many researchers evaluated liposomes with respect to skin delivery, with the majority of them recording localized effects and relatively few studies showing transdermal delivery effects. Shortly after this, Transfersomes were developed with claims about their ability to deliver their payload into and through the skin with efficiencies similar to subcutaneous administration. Since these vesicles are ultradeformable, they were thought to penetrate intact skin deep enough to reach the systemic circulation. Their mechanisms of action remain controversial with diverse processes being reported. Parallel to this development, other classes of vesicles were produced with ethanol being included into the vesicles to provide flexibility (as in ethosomes) and vesicles were constructed from surfactants and cholesterol (as in niosomes). Thee ultradeformable vesicles showed variable efficiency in delivering low molecular weight and macromolecular drugs. This article will critically evaluate vesicular systems for dermal and transdermal delivery of drugs considering both their efficacy and potential mechanisms of action.

First 5f-element complexes with the tetradentate BTBP ligand. Synthesis and crystal structure of uranyl(VI) compounds with CyMe4BTBP

Treatment of [UO2(OTf)(2)] or [UO2I2(thf)(3)] with 1 equiv. of CyMe4BTBP in anhydrous acetonitrile led to the formation of [UO2(CyMe4BTBP)(OTf)(2)] (1) and [UO2(CyMe4BTBP)I-2] (2) which crystallized as the cationic forms [UO2(CyMe4BTBP)(py)][OTf](2) (3) and [UO2I(CyMe4BTBP)][I] (4) in pyridine and acetonitrile, respectively. These compounds are unique examples of structurally characterized actinide complexes with a BTBP molecule; this ligand adopts a planar conformation in the equatorial plane of the {UO2}(2+) ion. In pyridine, 1 is dissociated into [UO2(OTf)(2)(PY)(3)] and free CyMe4BTBP and the thermodynamic parameters (K, Delta H, Delta S) of this equilibrium have been determined by H-1 NMR spectroscopy. The ethoxide derivative [UO2(OEt)(CyMe4BTBP)][OTf] (5) crystallized from a solution of I in a mixture of ethanol and acetone under air, and the dinuclear mu-oxo complex [{UO2(CyMe4BTBP)}(2)(mu-O)][I](2) (6) was obtained from [UO2I(thf)(2.7)] and CyMe4BTBP. The crystal structures of 6 and of the analogous derivatives [{UO2(py)(4)}(2)(mu-O)][I](2)(7) and [{UO2(TPTZ)(py)}(2)(mu-O)][I-3](2)(8) exhibit a flexible [{UO2}-O-{UO2}](2+) moiety.

A case of four-coordinate silver(I) adopting a high energy planar geometry. Experiment and theory

The ligands PhL and MeL are obtained by condensing 2-formylpyridine with benzil dihydrazone and diacetyl dihydrazone, respectively, in 2: 1 molar proportion. With silver( I), PhL yields a double-stranded dinuclear cationic helicate 1 in which the metal is tetrahedral but MeL gives a cationic one-dimensional polymeric complex 2 where silver( I) is distorted square planar and the ligand backbone is nearly planar. In both complexes, metal: ligand ratio is 1: 1. Ab initio calculations on the ligands at the HF/6-31+G* level reveal that while PhL strongly prefers a helical conformation, MeL has a natural inclination to remain in a planar conformation. Density functional theory calculations on model silver( I) complexes show that formation of the linear polymer in the case of MeL is also an important factor in imposing the planar geometry of Ag(I) in 2.

The oxadiazolyldiazenido(1-) ligand: a remarkably versatile platform for the synthesis of heteropolynuclear transition metal complexes

Cyclo-condensation of aroyl hydrazides with the cationic tungsten-dichlorodiazomethane complex [BrW(dppe)(2)(N2CCI2)](+) affords neutral oxadiazolyldiazenido(1-) complexes which react readily with a wide range of transition and non-transition metal species to afford a novel series of crystallographically-characterised heteropolynuclear complexes containing bridging oxadiazolyldiazenido(1-) ligands.

A tungsten complex containing a highly delocalized metal-ligand system

Nucleophilic attack of (triphenylphosphonio) cyclopentadienide on the dichlorodiazomethane-tungsten complex trans[ BrW(dppe)(2)(N2CCl2)]PF6 [dppe is 1,2-bis(diphenylphosphino) ethane] results in C-C bond formation and affords the title compound, trans-[W(C24H18ClN2P)Br(C26H24P2)(2)]PF6 center dot 0.6CH(2)Cl(2). This complex, bis[1,2- bis(diphenylphosphino)ethane] bromido{chloro[3-(triphenylphosphonio) cyclopentadienylidene] diazomethanediido} tungsten hexafluorophosphate dichloromethane 0.6-solvate, contains the previously unknown ligand chloro[3-(triphenylphosphonio) cyclopentadienylidene] diazomethane. Evidence from bond lengths and torsion angles indicates significant through-ligand delocalization of electron density from tungsten to the nominally cationic phosphorus(V) centre. This structural analysis clearly demonstrates that the tungsten-dinitrogen unit is a powerful pi-electron donor with the ability to transfer electron density from the metal to a distant acceptor centre through an extended conjugated ligand system. As a consequence, complexes of this type could have potential applications as nonlinear optical materials and molecular semiconductors.

Structure dependent rearrangement of the cyclopropylmethyl cation - isolation of a bicyclo[3.2.0]heptene

Access to 7-allyl substituted norbornene derivatives for tandem olefin metathesis via cationic rearrangement of cyclopropylmethanol substituted norbornenes is shown to be structure dependent. In some cases products that arise from cationic rearrangement of a cyclopropylmethyl cation are furnished. Thionyl chloride is shown to be superior to silica for inducing the desired rearrangement. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Trinuclear cu(ll) complexes containing peripheral ketonic oxygen bridges and a mu(3)-OH core: Syntheses, crystal structures, spectroscopic and magnetic properties

Four new trinuclear copper(II) complexes, [(CuL1)(3)(mu(3)-OH)](ClO4)(2)center dot H2O (1), [(CuL2)(3)(mu(3)-OH)](CIO4)(2) (2), [(CuL3)(3)-(mu(3)-OH)](ClO4)(4)center dot H2O (3), and [(CuL4)(3)(mu(3)-OH)](ClO4)(2)center dot H2O (4), where HL1 = 8-amino-4,7,7-trimethyl-5-azaoct-3-en-2-one, HL2 = 7-amino-4-methyl-5-azaoct-3-en-2-one, HL3 = 7(ethylamino)-4-methyl-5-azahept-3-en-2-one, and HL4 = 4-methyl-7-(methylamino)-5-azahept-3-en-2-one, have been derived from the four tridentate Schiff bases (HL1, HL2, HL3, and HL4) and structurally characterized by X-ray crystallography. For all compounds, the cationic part is trinuclear with a CU3OH core held by three carbonyl oxygen bridges between each pair of copper(II) atoms. The copper atoms are five-coordinate with a distorted square-pyramidal geometry; the equatorial plane consists of the bridging oxygen atom of the central OH group together with three atoms (N, N, O) from one ligand whereas an oxygen atom of a second ligand occupies the axial position. Magnetic measurements have been performed in the 2-300 K temperature range. The experimental data could be satisfactorily reproduced by using an isotropic exchange model, H = -J(S1S2+S2S3+S1S3) yielding as best-fit parameters: J = -66.7 and g = 2.19 for 1, J = -36.6 and g = 2.20 for 2, J = -24.5 and g = 2.20 for 3, and J = -14.9 and g = 2.05 for 4. EPR spectra at low temperature show the existence of spin frustration in complexes 3 and 4, but it has not been possible to carry out calculations of the antisymmetric exchange parameter, G, from magnetic data. In frozen methanolic solution, at 4 K, hyperfine splitting in all complexes and spin frustration in complex 4 seem to be confirmed. ((c) Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2005)

Anion-templated assembly of pseudorotaxanes: importance of anion template, strength of ion-pair thread association, and macrocycle ring size

A wide range of pseuclorotaxane assemblies containing positively charged pyridinium, pyridinium nicotinamide, imidazolium, benzimidazolium and guanidinium threading components, and macrocyclic isophthalamide polyether ligands have been prepared using a general anion templation procedure. In noncompetitive solvent media, coupling halide anion recognition by a macrocyclic ligand with ion-pairing between the halide anion and a strongly associated cation provides the driving force for interpenetration. Extensive solution H-1 NMR binding studies, thermodynamic investigations, and single-crystal X-ray structure determinations reveal that the nature of the halide anion template, strength of the ion-pairing between the anion template and the cationic threading component, and to a lesser extent favorable second sphere pi-pi aromatic stacking interactions between the positively charged threading component and macrocyclic ligand, together with macrocyclic ring size, affect the efficacy of pseudorotaxane formation.

Trinuclear Cu(II) complexes containing peripheral ketonic oxygen bridges and a mu(3)-OH core: steric influence on their structures and existence

Two tridentate Schiff bases, HL1(6-amino-3-methyl-1-phenyl-4-azahex-2-en-1-one), and HL2 (6-atnino-3,6-dimethyl-1-phenyl-4-azahex-2-en-1-one) on reaction with Cu(II) perchlorate in the presence of triethyl amine yielded two new trinuclear copper(II) complexes, [(CuL1)(3)(mu(3)-OH)](ClO4)(2) (1) and [(CuL2)(3)(mu(3)-OH)](ClO4)(2) center dot 0.75H(2)O (2), whereas another tridentate ligand HL3 (7-amino-3-methyl-1-phenyl-4-azahept-2-en-1-one) underwent hydrolysis under the same reaction conditions to result in the formation of a mononuclear complex, [Cu(bn)(pn)ClO4] (3) [where bn = 1-benzoylacetonate and pn = 1,3-propanediamine]. All three complexes have been characterized by X-ray crystallography. For both 1 and 2 the cationic part is trinuclear with a [Cu3OH] core held by three carbonyl oxygen bridges between each pair of copper(II) atoms. The structure of 3 is a monomer with a chelating 1,3-propanediamine and a benzoyl acetone moiety. Magnetic measurements of I and 2 have been performed in the 2-300 K temperature range. The experimental data could be satisfactorily reproduced by using an isotropic exchange model, H = -J(S1S2 + S2S3 + S1S3), yielding as best fit parameters: J = -25.6 cm(-1), g = 2.21 for 1 and J = 11.2 cm(-1), g = 2.10 for 2. The EPR spectra at low temperature could be indicative of spin frustration in complex 1. (C) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Ligand-centred reactivity of bis(picolyl)amine iridium: sequential deprotonation, oxidation and oxygenation of a "non-innocent" ligand

Treatment of [Ir(bpa)(cod)](+) complex [1](+) with a strong base (e.g., tBuO(-)) led to unexpected double deprotonation to form the anionic [Ir-(bpa-2H)(cod)](-) species [3](-), via the mono-deprotonated neutral amido complex [Ir(bpa-H)(cod)] as an isolable intermediate. A certain degree of aromaticity of the obtained metal-chelate ring may explain the favourable double deprotonation. The rhodium analogue [4](-) was prepared in situ. The new species [M(bpa-2H)(cod)](-) (M = Rh, Ir) are best described as two-electron reduced analogues of the cationic imine complexes [M-I(cod)(Py-CH2-N=CH-Py)](+). One-electron oxidation of [3](-) and [4](-) produced the ligand radical complexes [3]* and [4]*. Oxygenation of [3](-) with O-2 gave the neutral carboxamido complex [Ir(cod)(py-CH2-N-CO-py)] via the ligand radical complex [3]* as a detectable intermediate.

Recovery of gallic acid with colloidal gas aphrons (CGA)

In the present paper the potential application of colloidal gas aphrons (CGA) to the recovery of antioxidants from wine-making waste extracts is investigated. CGA were generated by stirring a buffered solution (400 ml) of a cationic surfactant(cetyltrimethylammonium bromide, CTAB) at 8000 rpm for 10 minutes. Trials were carried out on standard solutions (2 ml) of gallic acid (GA) 200 mg/l with varying volumes of colloidal gas aphrons (20-60 ml) generated with varying concentrations of CTAB (2 and 4 mM). Influence of pH, solvent (buffered aqueous solution and ethanol), CTAB to GA molar ratio on recovery were studied. Best recovery (63%) was achieved from an aqueous solution of GA and at a CTAB to GA molar ratio of 16. Separation is mainly driven by electrostatic interactions but pH conditions are to be optimised to preserve the GA antioxidant power.