Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

Heuristic solution methods for multi-attribute vehicle routing problems

Le Problème de Tournées de Véhicules (PTV) est une clé importante pour gérér efficacement des systèmes logistiques, ce qui peut entraîner une amélioration du niveau de satisfaction de la clientèle. Ceci est fait en servant plus de clients dans un temps plus court. En terme général, il implique la planification des tournées d'une flotte de véhicules de capacité donnée basée à un ou plusieurs dépôts. Le but est de livrer ou collecter une certain quantité de marchandises à un ensemble des clients géographiquement dispersés, tout en respectant les contraintes de capacité des véhicules. Le PTV, comme classe de problèmes d'optimisation discrète et de grande complexité, a été étudié par de nombreux au cours des dernières décennies. Étant donné son importance pratique, des chercheurs dans les domaines de l'informatique, de la recherche opérationnelle et du génie industrielle ont mis au point des algorithmes très efficaces, de nature exacte ou heuristique, pour faire face aux différents types du PTV. Toutefois, les approches proposées pour le PTV ont souvent été accusées d'être trop concentrées sur des versions simplistes des problèmes de tournées de véhicules rencontrés dans des applications réelles. Par conséquent, les chercheurs sont récemment tournés vers des variantes du PTV qui auparavant étaient considérées trop difficiles à résoudre. Ces variantes incluent les attributs et les contraintes complexes observés dans les cas réels et fournissent des solutions qui sont exécutables dans la pratique. Ces extensions du PTV s'appellent Problème de Tournées de Véhicules Multi-Attributs (PTVMA). Le but principal de cette thèse est d'étudier les différents aspects pratiques de trois types de problèmes de tournées de véhicules multi-attributs qui seront modélisés dans celle-ci. En plus, puisque pour le PTV, comme pour la plupart des problèmes NP-complets, il est difficile de résoudre des instances de grande taille de façon optimale et dans un temps d'exécution raisonnable, nous nous tournons vers des méthodes approcheés à base d’heuristiques.

Optimisation et évaluation d’un nouveau test PAMPA amélioré pour la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments.

Ce mémoire rapporte l’optimisation et l’évaluation d’une nouvelle version du test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) appelée Néo-PAMPA. Ce test qui permet la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments consiste en l’utilisation d’une membrane modèle de la paroi intestinale composée d’une bicouche lipidique déposée sur un coussin de polydopamine recouvrant un filtre poreux. En effet, nous nous sommes intéressés lors de ce projet à la mise en place d’une membrane artificielle qui serait plus représentative de la paroi intestinale humaine. Nous avons pu déterminer, suite à une étude comparative des propriétés de huit médicaments ainsi que les coefficients de perméabilité obtenus, que les filtres en polycarbonate présentaient le meilleur choix de support solide pour la membrane. Nous avons également vérifié la déposition du coussin de polydopamine qui apporte le caractère fluide à la bicouche lipidique. Les résultats des tests de perméabilité ont démontré que le coussin de polymère n’obstrue pas les pores du filtre après un dépôt de 4h. Nous avons par la suite étudié la déposition de la bicouche lipidique sur le filtre recouvert de polydopamine. Pour ce faire, deux méthodes de préparation de liposomes ainsi que plusieurs tailles de liposomes ont été testées. Aussi, la composition en phospholipides a été sujette à plusieurs changements. Tous ces travaux d’optimisation ont permis d’aboutir à des liposomes préparés selon la méthode du « film lipidique » à partir d’un mélange de dioléoylphosphatidylcholine (DOPC) et de cholestérol. Une dernière étape d’optimisation de la déposition de la bicouche reste à améliorer. Enfin, le test standard Caco-2, qui consiste à évaluer la perméabilité des médicaments à travers une monocouche de cellules cancéreuses du colon humain, a été implémenté avec succès dans le but de comparer des données de perméabilité avec un test de référence.

Optimisation des horaires des agents et du routage des appels dans les centres d’appels

Nous étudions la gestion de centres d'appels multi-compétences, ayant plusieurs types d'appels et groupes d'agents. Un centre d'appels est un système de files d'attente très complexe, où il faut généralement utiliser un simulateur pour évaluer ses performances. Tout d'abord, nous développons un simulateur de centres d'appels basé sur la simulation d'une chaîne de Markov en temps continu (CMTC), qui est plus rapide que la simulation conventionnelle par événements discrets. À l'aide d'une méthode d'uniformisation de la CMTC, le simulateur simule la chaîne de Markov en temps discret imbriquée de la CMTC. Nous proposons des stratégies pour utiliser efficacement ce simulateur dans l'optimisation de l'affectation des agents. En particulier, nous étudions l'utilisation des variables aléatoires communes. Deuxièmement, nous optimisons les horaires des agents sur plusieurs périodes en proposant un algorithme basé sur des coupes de sous-gradients et la simulation. Ce problème est généralement trop grand pour être optimisé par la programmation en nombres entiers. Alors, nous relaxons l'intégralité des variables et nous proposons des méthodes pour arrondir les solutions. Nous présentons une recherche locale pour améliorer la solution finale. Ensuite, nous étudions l'optimisation du routage des appels aux agents. Nous proposons une nouvelle politique de routage basé sur des poids, les temps d'attente des appels, et les temps d'inoccupation des agents ou le nombre d'agents libres. Nous développons un algorithme génétique modifié pour optimiser les paramètres de routage. Au lieu d'effectuer des mutations ou des croisements, cet algorithme optimise les paramètres des lois de probabilité qui génèrent la population de solutions. Par la suite, nous développons un algorithme d'affectation des agents basé sur l'agrégation, la théorie des files d'attente et la probabilité de délai. Cet algorithme heuristique est rapide, car il n'emploie pas la simulation. La contrainte sur le niveau de service est convertie en une contrainte sur la probabilité de délai. Par après, nous proposons une variante d'un modèle de CMTC basé sur le temps d'attente du client à la tête de la file. Et finalement, nous présentons une extension d'un algorithme de coupe pour l'optimisation stochastique avec recours de l'affectation des agents dans un centre d'appels multi-compétences.

Energy optimisation studies in trawling operations along the Kerala coast

This study mainly deals with the structure of the motorised and mechanised trawl fishing fleet of Kerala, and assess the availability of resources and its extent of exploitation. The study is conducted by observing the performance of small motorised boats operating trawl nets from selected centers along the Kerala coast. The Study also deals with the type and material of construction of the propellers used in selected crafts and the efficiency of the propeller. The fuel consumption pattern of selected medium sized trawlers economics of operation of selected fishing crafts are analyzed through this study. The thesis also Suggest methods for reducing fuel consumption in trawling

Optimisation of recombinant production of active human cardiac SERCA2a ATPase

Methods for recombinant production of eukaryotic membrane proteins, yielding sufficient quantity and quality of protein for structural biology, remain a challenge. We describe here, expression and purification optimisation of the human SERCA2a cardiac isoform of Ca2+ translocating ATPase, using Saccharomyces cerevisiae as the heterologous expression system of choice. Two different expression vectors were utilised, allowing expression of C-terminal fusion proteins with a biotinylation domain or a GFP- His8 tag. Solubilised membrane fractions containing the protein of interest were purified onto Streptavidin-Sepharose, Ni-NTA or Talon resin, depending on the fusion tag present. Biotinylated protein was detected using specific antibody directed against SERCA2 and, advantageously, GFP-His8 fusion protein was easily traced during the purification steps using in-gel fluorescence. Importantly, talon resin affinity purification proved more specific than Ni-NTA resin for the GFP-His8 tagged protein, providing better separation of oligomers present, during size exclusion chromatography. The optimised method for expression and purification of human cardiac SERCA2a reported herein, yields purified protein (> 90%) that displays a calcium-dependent thapsigargin-sensitive activity and is suitable for further biophysical, structural and physiological studies. This work provides support for the use of Saccharomyces cerevisiae as a suitable expression system for recombinant production of multi-domain eukaryotic membrane proteins.

Towards insightful algorithm selection for optimisation using meta-learning concepts

In this paper we propose a meta-learning inspired framework for analysing the performance of meta-heuristics for optimization problems, and developing insights into the relationships between search space characteristics of the problem instances and algorithm performance. Preliminary results based on several meta-heuristics for well-known instances of the Quadratic Assignment Problem are presented to illustrate the approach using both supervised and unsupervised learning methods.

The optimisation of ultrasonic cleaning procedures for dairy fouled ultrafiltration membranes

Ultrafiltration (UF) of whey is a major membrane based process in the dairy industry. However, commercialization of this application has been limited by membrane fouling, which has a detrimental influence on the permeation rate. There are a number of different chemical and physical cleaning methods currently used for cleaning a fouled membrane. It has been suggested that the cleaning frequency and the severity of such cleaning procedures control the membrane lifetime. The development of an optimal cleaning strategy should therefore have a direct implication on the process economics. Recently, the use of ultrasound has attracted considerable interest as an alternative approach to the conventional methods. In the present study, we have studied the ultrasonic cleaning of polysulfone ultrafiltration membranes fouled with dairy whey solutions. The effects of a number of cleaning process parameters have been examined in the presence of ultrasound and results compared with the conventional operation. Experiments were conducted using a small single sheet membrane unit that was immersed totally within an ultrasonic bath. Results show that ultrasonic cleaning improves the cleaning efficiency under all experimental conditions. The ultrasonic effect is more significant in the absence of surfactant, but is less influenced by temperature and transmembrane pressure. Our results suggest that the ultrasonic energy acts primarily by increasing the turbulence within the cleaning solution.

Construction and optimisation of prediction intervals for neural network models

This thesis makes contributions to basic and fundamental research in the field of prediction interval construction using neural network models. It proposes novel methods for objective assessment, rapid construction, and optimisation of neural network-based prediction intervals for uncertainty quantification.

The whole-body fatty acid balance method : examples of its potential for feed efficiency and product quality optimisation in fish and poultry

Dietary lipids and fatty acids are not only fundamental in determining animal performance, but also determine the eating qualities of animal products. Several methods have been used to quantify fatty acid metabolism but most involve expensive in vitro approaches that are not suitable for most laboratories. Furthermore, there is considerable variation between methods with regard to enzyme activity, which makes comparison of results between studies difficult. The recently developed whole-body fatty acid balance method (WBFABM) is a simple and reliable in vivo method for assessing fatty acid metabolism, including rates of liponeogenesis and de novo fatty acid production, β-oxidation of fatty acids and bioconversion (elongation and desaturation) of fatty acids to long-chain polyunsaturated fatty acids. Initially developed for implementation with a fish model, the WBFABM has proven to be a simple and effective method that can be used in any laboratory equipped with a gas chromatography unit. Since its development, it has been used in several farmed finfish feeding trials and in broiler chicken feeding trials. The WBFABM is currently used at research institutions worldwide and its use is increasing in popularity among animal scientists. With this method, it is possible to track the fate of individual dietary fatty acids within the body. The WBFABM could contribute significantly to information generated by animal feeding trials.

Detecting K-complexes for sleep stage identification using nonsmooth optimisation

The process of sleep stage identification is a labour-intensive task that involves the specialized interpretation of the polysomnographic signals captured from a patient’s overnight sleep session. Automating this task has proven to be challenging for data mining algorithms because of noise, complexity and the extreme size of data. In this paper we apply nonsmooth optimization to extract key features that lead to better accuracy. We develop a specific procedure for identifying K-complexes, a special type of brain wave crucial for distinguishing sleep stages. The procedure contains two steps. We first extract “easily classified” K-complexes, and then apply nonsmooth optimization methods to extract features from the remaining data and refine the results from the first step. Numerical experiments show that this procedure is efficient for detecting K-complexes. It is also found that most classification methods perform significantly better on the extracted features.

A modelling framework for optimisation of commodity production by minimising the impact of climate change

The agricultural sector is vulnerable to the impact of climate change due to decreasing rainfall, increasing temperature, and the frequency of extreme weather events. A modelling framework was developed and applied to identify issues, problems and opportunities arising in regional agricultural systems as a consequence of climate change. This integrated framework blends together land suitability analysis, uncertainty analysis and an optimisation approach to establish optimal agricultural land-use patterns on a regional scale for current and possible future climate scenarios. The framework can also be used to identify (i) regions under threat of productivity decline, and (ii) alternative crops and their locations that can cope better with changing climate. The methods and contents of the framework are presented by means of a case study developed in the South West Region of Victoria, Australia. The results can be used to assess land suitability in support of optimised crop allocations across a local region, and to underpin the development of a regional adaptation policy framework designed to reduce the vulnerability of the agriculture sector to the impacts of climate change.

Understanding response surface optimisation to the modeling of Astaxanthin extraction from a novel strain Thraustochytrium sp. S7

A fast growing, highly orange color pigmented strain of Thraustochytrids was isolated from New Zealand marine waters. This strain showed efficient utilization of glycerol as carbon source and produced significant amount of cell dry biomass (2.08gL-1), TFA (30.15% of dry cell weight), DHA (27.83% of TFA) and astaxanthin (131.56μgg-1). Astaxanthin is the dominant constituent in the carotenoid profile of Thraustochytrium sp. S7 and is an important antioxidant. Different cell disruption methods were applied for efficient astaxanthin extraction. Mechanical disruption of cells via ultrasonication resulted in the highest astaxanthin yield, from 26.78±1.25μgg-1 to 156.07±4.16μgg-1. Optimization of ultrasonication process using response surface methodology resulted into significant decrease in lysis time from 30min to 10min. This strain can be used for concurrent production of lipids and high value co-products such as DHA and astaxanthin.

Performance analysis using subsuming methods: an industrial case study

Large-scale object-oriented applications consist of tens of thousands of methods and exhibit highly complex runtime behaviour that is difficult to analyse for performance. Typical performance analysis approaches that aggregate performance measures in a method-centric manner result in thinly distributed costs and few easily identifiable optimisation opportunities. Subsuming methods analysis is a new approach that aggregates performance costs across repeated patterns of method calls that occur in the application's runtime behaviour. This allows automatic identification of patterns that are expensive and represent practical optimisation opportunities. To evaluate the practicality of this analysis with a real world large-scale object-oriented application we completed a case study with the developers of letterboxd.com - a social network website for movie goers. Using the results of the analysis we were able to rapidly implement changes resulting in a 54.8% reduction in CPU load and an 49.6% reduction in average response time.

Flexible transfer learning framework for bayesian optimisation

Bayesian optimisation is an efficient technique to optimise functions that are expensive to compute. In this paper, we propose a novel framework to transfer knowledge from a completed source optimisation task to a new target task in order to overcome the cold start problem. We model source data as noisy observations of the target function. The level of noise is computed from the data in a Bayesian setting. This enables flexible knowledge transfer across tasks with differing relatedness, addressing a limitation of the existing methods. We evaluate on the task of tuning hyperparameters of two machine learning algorithms. Treating a fraction of the whole training data as source and the whole as the target task, we show that our method finds the best hyperparameters in the least amount of time compared to both the state-of-art and no transfer method.