A Robust Co-Localisation Measurement Utilising Z-Stack Image Intensity Similarities for Biological Studies

Background: Co-localisation is a widely used measurement in immunohistochemical analysis to determine if fluorescently labelled biological entities, such as cells, proteins or molecules share a same location. However the measurement of co-localisation is challenging due to the complex nature of such fluorescent images, especially when multiple focal planes are captured. The current state-of-art co-localisation measurements of 3-dimensional (3D) image stacks are biased by noise and cross-overs from non-consecutive planes.

Method: In this study, we have developed Co-localisation Intensity Coefficients (CICs) and Co-localisation Binary Coefficients (CBCs), which uses rich z-stack data from neighbouring focal planes to identify similarities between image intensities of two and potentially more fluorescently-labelled biological entities. This was developed using z-stack images from murine organotypic slice cultures from central nervous system tissue, and two sets of pseudo-data. A large amount of non-specific cross-over situations are excluded using this method. This proposed method is also proven to be robust in recognising co-localisations even when images are polluted with a range of noises.

Results: The proposed CBCs and CICs produce robust co-localisation measurements which are easy to interpret, resilient to noise and capable of removing a large amount of false positivity, such as non-specific cross-overs. Performance of this method of measurement is significantly more accurate than existing measurements, as determined statistically using pseudo datasets of known values. This method provides an important and reliable tool for fluorescent 3D neurobiological studies, and will benefit other biological studies which measure fluorescence co-localisation in 3D.

How position, velocity, and temporal information combine in the prospective control of catching:data and model

The cerebral cortex contains circuitry for continuously computing properties of the environment and one's body, as well as relations among those properties. The success of complex perceptuomotor performances requires integrated, simultaneous use of such relational information. Ball catching is a good example as it involves reaching and grasping of visually pursued objects that move relative to the catcher. Although integrated neural control of catching has received sparse attention in the neuroscience literature, behavioral observations have led to the identification of control principles that may be embodied in the involved neural circuits. Here, we report a catching experiment that refines those principles via a novel manipulation. Visual field motion was used to perturb velocity information about balls traveling on various trajectories relative to a seated catcher, with various initial hand positions. The experiment produced evidence for a continuous, prospective catching strategy, in which hand movements are planned based on gaze-centered ball velocity and ball position information. Such a strategy was implemented in a new neural model, which suggests how position, velocity, and temporal information streams combine to shape catching movements. The model accurately reproduces the main and interaction effects found in the behavioral experiment and provides an interpretation of recently observed target motion-related activity in the motor cortex during interceptive reaching by monkeys. It functionally interprets a broad range of neurobiological and behavioral data, and thus contributes to a unified theory of the neural control of reaching to stationary and moving targets.

Do princípio da boa fé nos contratos de seguro

O objetivo deste estudo foi analisar os seguintes tópicos: a possibilidade de interpretação literal do artigo 798 do Código Civil brasileiro, a aplicação das súmulas 61 e 105 do STF, o cabimento de indenização à família do suicida, os entendimentos da neurociência sobre possibilidades que podem interferir na ideação suicida, a visão e, finalmente, posicionamentos do Superior Tribunal de Justiça (STJ) e do Supremo Tribunal Federal do Brasil e quanto ao pagamento da indenização estabelecido no contrato de seguro de vida em caso de suicídio do contratante antes dos dois anos da assinatura do contrato. Buscou-se, também, comparar a doutrina e jurisprudência do Brasil e de Portugal. Na estrutura, iniciou-se por considerações sobre a interpretação jurídica e, em seguida, foram desenvolvidos os capítulos acerca de negócio jurídico, dos contratos, dos contratos de seguro de vida e da boa fé presente e necessária. Como o foco principal eram os contratos de seguro de vida e baseando-se na doutrina e na jurisprudência, de modo geral, mesmo a legislação dos dois países diferindo em pequenos aspectos, concluiu-se que: (1) o seguro é a cobertura de evento futuro e incerto que poderá gerar o dever de indenizar por parte do segurador; (2) a boa-fé - que é presumida - constitui elemento intrínseco do seguro, e é caracterizada pela lealdade nas informações prestadas pelo segurado ao garantidor do risco pactuado; (3) o legislador procurou evitar fraudes contra as seguradoras na hipótese de contratação de seguro de vida por pessoas que já tinham a idéia de suicídio quando firmaram o instrumento contratual; (4) uma coisa é a contratação causada pela premeditação ao suicídio, que pode excluir a indenização. Outra, diferente, é a premeditação para o próprio ato suicida;(5) é possível a interpretação entre os enunciados das Súmulas 105 do STF e 61 da Corte Superior na vigência do Código Civil de 2002; e (6) as regras relativas aos contratos de seguro devem ser interpretadas sempre com base nos princípios da boa fé e da lealdade contratual. Essa premissa é extremamente importante para a hipótese de indenização securitária decorrente de suicídio, pois dela extraise que a presunção de boa fé deverá também prevalecer sobre a exegese literal do art. 798 do Código Civil 2002. O período de 02 anos contido na norma não deve ser examinado isoladamente, mas em conformidade com as demais circunstâncias que envolveram sua elaboração, pois seu objetivo certamente não foi substituir a prova da premeditação do suicídio pelo mero transcurso de um lapso temporal. Há de se distinguir a premeditação que diz respeito ao ato do suicídio daquela que se refere ao ato de contratar o seguro com afinalidade única de favorecer o beneficiário que receberá o capital segurado. Somente a última hipótese permite a exclusão da cobertura contratada, pois configura a má-fé contratual. Em Portugal, salvo em raras exceções, apenas o critério temporal tem sido considerado. Continuando com o objetivo deste estudo, pretendeu-se refletir sobre as pesquisas neurocientíficas acerca do suicídio e, nelas, constam aspectos efetivamente que merecem ser considerados pela ciência jurídica. Suicídio é tema complexo e digno de reflexões por parte de profissionais de várias áreas de atuação. Suas causas ainda são motivo de curiosidade e de investigação. A idéia de uma associação entre disfunção serotoninérgica e suicídio é antiga e bastante consistente, surgindo ainda nos anos 1970 com as primeiras pesquisas. Defende-se que a boa fé necessária nos contratos de seguro, especialmente nos de seguro de vida, prevalece mesmo nos casos em que o contratante se esquece ou deixa de informar algum detalhe que, mais tarde, possa vir a comprometer o recebimento do prêmio por seus beneficiários. Há fortes evidências de que determinantes neurobiológicos, independentes das doenças psiquiátricas, implicam em comportamento suicida, estudados especialmente nos últimos 20 anos. Assim, noções básicas sobre a neurobiologia do suicídio podem finalmente produzir ferramentas clínicas para tratar comportamento suicida e evitar mortes, além de poder nortear seguradoras na análise de propostas de seguros de vida. Textos legais não têm sido elaborados com fundamento na sedimentação existente nos repositórios da psicopatologia forense, psiquiatria, psicanálise e sociologia sobre o suicídio, disponíveis há décadas e de forma reiteradamente confirmados. Na mesma linha, os textos deixaram de lado incontáveis pesquisas sobre o tema, notadamente a respeito de sua etiologia, causas primárias, efeitos, e correlação com outras ciências, como neurociência, psiquiatria e psicanálise. Não buscaram informações sobre o comportamento singular do suicida, nem reconheceram o estado sui generis de desequilíbrio mental em que o ato final foi praticado. Sabe-se que os transtornos psiquiátricos são fundamentais para o entendimento do comportamento suicida, mas também já está comprovada a realidade de problemas comuns, como distúrbios do sono, e sono insuficiente é um problema da sociedade moderna. Dentre os neurotransmissores, a serotonina é considerada como a maior candidata a um vínculo etiológico entre distúrbios do sono e suicídio, pois suas alterações promovem estados de vigília e de início do sono. Como somente 14% de pessoas que tentaram suicídio tiveram pensamentos suicidaprévios à tentativa de suicídio de forma potencialmente impulsiva ou reativa, a insônia foi o fator importante visualizado antes de tentativas de suicídio graves e letais em relação a planosespecíficos de suicídio. Nas pesquisas neurocientíficas revisadas, constatou-se que: (1) a frequência de pesadelos está diretamente associada a maior risco de suicídios na população em geral; (2) sono de má qualidade está associado a suicídios na maturidade e velhice na população em geral; (3) sono curto (menos de cinco horas) está associado a maiores probabilidades de ideação suicida e tentativa de suicídio; (4) pesadelos frequentes são preditores de tentativas de suicídio; e (5) a presença de qualquer problema de sono está associada com maior risco de suicídio na população em geral. A associação entre redução da resposta de hormônio de crescimento e comportamento suicida nos pacientes com depressão só é encontrada quando há simultaneamente uma alteração serotoninérgica. Geneticamente analisados, determinantes neurobiológicos são independentes de transtorno psiquiátrico com o qual estão associados, pois muitos suicídios ocorrem de maneira inesperada. Além disso, quando se considera a depressão como único fator, percebe-se que muitas pessoas depressivas nunca se tornam suicidas e muitos suicídios são cometidos por pessoas consideradas normais.Quanto à colesterolemia, na maior categoria de concentração de colesterol total no soro, o risco relativo ajustado de suicídio violento é mais do que o dobro em comparação com a categoria mais baixa. Nas avaliações eletroencefalográficas em adolescentes suicidas pode-se dizer existir uma hipótese de ativação reduzida esquerda posterior, que não está relacionada à depressão, mas ao comportamento agressivo ou suicida. Essas abordagens da Neurociência servem, portanto, para indicar que um contratante de seguro de vida, mesmo saudável, pode estar vivenciando problemas da vida contemporânea e, mesmo sem jamais ter tido qualquer pensamento ou ideação suicida, vir a cometer esse ato extremo por alterações independentes de sua vontade. Entende-se que, neste foco, a ciência jurídica deve refletir para fazer inserir de maneira obrigatória nos pré-requisitos da apólice, informações sobre exames molecu-lares e sobre algum eventual distúrbio do sono, já que existem achados evidenciados sobre alguns fenômenos não antes considerados. Como abordado neste estudo, já existe uma seguradora portuguesa que solicitam exames moleculares, mas nenhuma no Brasil. Assim, isto indica já ser um início de mudança.

Sex-specific disruption of murine midbrain astrocytic and dopaminergic developmental trajectories following antenatal GC treatment

The mammalian midbrain dopaminergic systems arising in the substantia nigra pars compacta (SNc) and ventral tegmental area (VTA) are critical for coping behaviours and are implicated in neuropsychiatric disorders where early life challenges comprise significant risk factors. Here, we aimed to advance our hypothesis that glucocorticoids (GCs), recognised key players in neurobiological programming, target development within these systems, with a novel focus on the astrocytic population. Mice received antenatal GC treatment (AGT) by including the synthetic GC, dexamethasone, in the mothers' drinking water on gestational days 16-19; controls received normal drinking water. Analyses of regional shapes and volumes of the adult SNc and VTA demonstrated that AGT induced long-term, dose-dependent, structural changes that were accompanied by profound effects on astrocytes (doubling/tripling of numbers and/or density). Additionally, AGT induced long-term changes in the population size and distribution of SNc/VTA dopaminergic neurons, confirming and extending our previous observations made in rats. Furthermore, glial/neuronal structural remodelling was sexually dimorphic and depended on the AGT dose and sub-region of the SNc/VTA. Investigations within the neonatal brain revealed that these long-term organisational effects of AGT depend, at least in part, on targeting perinatal processes that determine astrocyte density and programmed cell death in dopaminergic neurons. Collectively, our characterisation of enduring, AGT-induced, sex-specific cytoarchitectural disturbances suggests novel mechanistic links for the strong association between early environmental challenge (inappropriate exposure to excess GCs) and vulnerability to developing aberrant behaviours in later life, with translational implications for dopamine-associated disorders (such as schizophrenia, ADHD, autism, depression), which typically show a sex bias

Behavioral and synaptic circuit analysis in models of neuropsychiatric disorders: Dissecting the in vivo role of the postsynaptic density proteins nArgBP2 and Shank3 using genetic engineered mice

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Biology

Potential Therapeutic Effects of Physical Exercise for Bipolar Disorder

Cognitive deficits are observed in a variety of domains in patients with bipolar disorder (BD). These deficits are attributed to neurobiological, functional and structural brain factors, particularly in prefrontal cortex. Furthermore, cortical alterations in each phase (mania/hypomania, euthymia and depression) are also present. A growing basis of evidence supports aerobic exercise as an alternative treatment method for BD symptoms. Its benefits for physical health in healthy subjects and some psychiatric disorders are fairly established; however evidence directly addressed to BD is scant. Lack of methodological consistency, mainly related to exercise, makes it difficult accuracy and extrapolation of the results. Nevertheless, mechanisms related to BD physiopathology, such as hormonal and neurotransmitters alterations and mainly related to brain-derived neurotrophic factors (BDNF) can be explored. BDNF, specially, have a large influence on brain ability and its gene expression is highly responsive to aerobic exercise. Moreover, aerobic exercise trough BDNF may induce chronic stress suppression, commonly observed in patients with BD, and reduce deleterious effects caused by allostatic loads. Therefore, it is prudent to propose that aerobic exercise plays an important role in BD physiopathological mechanisms and it is a new way for the treatment for this and others psychiatric disorders.

Long-term citalopram administration reduces responsiveness of HPA axis in patients with major depression: relationship with S-citalopram concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) and clinical response.

RATIONALE: A dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is a well-documented neurobiological finding in major depression. Moreover, clinically effective therapy with antidepressant drugs may normalize the HPA axis activity. OBJECTIVE: The aim of this study was to test whether citalopram (R/S-CIT) affects the function of the HPA axis in patients with major depression (DSM IV). METHODS: Twenty depressed patients (11 women and 9 men) were challenged with a combined dexamethasone (DEX) suppression and corticotropin-releasing hormone (CRH) stimulation test (DEX/CRH test) following a placebo week and after 2, 4, and 16 weeks of 40 mg/day R/S-CIT treatment. RESULTS: The results show a time-dependent reduction of adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and cortisol response during the DEX/CRH test both in treatment responders and nonresponders within 16 weeks. There was a significant relationship between post-DEX baseline cortisol levels (measured before administration of CRH) and severity of depression at pretreatment baseline. Multiple linear regression analyses were performed to identify the impact of psychopathology and hormonal stress responsiveness and R/S-CIT concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF). The magnitude of decrease in cortisol responsivity from pretreatment baseline to week 4 on drug [delta-area under the curve (AUC) cortisol] was a significant predictor (p<0.0001) of the degree of symptom improvement following 16 weeks on drug (i.e., decrease in HAM-D21 total score). The model demonstrated that the interaction of CSF S-CIT concentrations and clinical improvement was the most powerful predictor of AUC cortisol responsiveness. CONCLUSION: The present study shows that decreased AUC cortisol was highly associated with S-CIT concentrations in plasma and CSF. Therefore, our data suggest that the CSF or plasma S-CIT concentrations rather than the R/S-CIT dose should be considered as an indicator of the selective serotonergic reuptake inhibitors (SSRIs) effect on HPA axis responsiveness as measured by AUC cortisol response.

The role of the hypothalamic kisspeptin/GPR54 system in the control of GnRH neurons

Summary : The hypothalamus represents less than 1 % of the total volume of the brain tissue, yet it plays a crucial role in endocrine regulations. Puberty is defined as a process leading to physical, sexual and psychosocial maturation. The hypothalamus is central to this process, via the activation of GnRH neurons. Pulsatile GnRH secretion, minimal during childhood, increases with the onset of puberty. The primary function of GnRH is to regulate the growth, development and function of testes in boys and ovaries in girls, by stimulating the pituitary gland secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH). Several factors contribute to the timing of puberty, including sex and ethnicity, genetics, dietary intake and energy expenditure. Kisspeptins constitute a family of small peptides arising from the proteolytic cleavage of metastin, a peptide with 54 amino acids initially purified from human placenta. These kisspeptins were the subject of much attention following their discovery because of their antimetastatic properties, but it was more recently that their determining role in the reproductive function was demonstrated. It was shown that kisspeptins are ligands of a receptor, GPR54, whose natural inactivating mutation in humans, or knockout in the mouse, lead to infertility. GnRH neurons play a pivotal role in the central regulation of fertility. Kisspeptin greatly increases GnRH release and GnRH neuron firing activity, but the neurobiological mechanisms for these actions are unknown. Gprotein-coupled receptor 54, the receptor for kisspeptin, is expressed by GnRH neurons as well as other hypothalamic neurons, suggesting that both direct and indirect effects are possible. In the first part of my thesis, we investigated a possible connection between the acceleration of sexual development induced by leptin and hypothalamic metastin neurons. However, the data generated by our preliminary experiments confirmed that the commercially available antibodies are non-specific. This finding constituted a major drawback for our studies, which relied heavily upon the neuroanatomical study of the hypothalamic metastinergic pathways to elucidate their sensitivity to exogenous leptin. Therefore, we decided to postpone any further in vivo experiment until a better antibody becomes available, and focused on in vitro studies to better understand the mechanisms of action of kisspeptins in the modulation of the activity of GnRH neurons. We used two GnRH-expressing neuronal cell lines to investigate the cellular and molecular mechanisms of action of metastin in GnRH neurons. We demonstrated that kisspeptin induces an early activation of the MAP kinase intracellular signaling pathway in both cell lines, whereas the SAP/JNK or the Akt pathways were unaffected. Moreover, we found an increase in GnRH mRNA levels after 6h of metastin stimulation. Thus, we can conclude that kisspeptin regulates GnRH neurons both at the secretion and the gene expression levels. The MAPK pathway is the major pathway activated by metastin in GnRH expressing neurons. Taken together, these data provide the first mechanism of action of kisspeptin on GnRH neurons. Résumé : L'hypothalamus est une zone située au centre du cerveau, dont il représente moins de 1 du volume total. La puberté est la période de transition entre l'enfance et l'age adulte, qui s'accompagne de transformations somatiques, psychologiques, métaboliques et hormonales conduisant à la possibilité de procréer. La fonction principale de la GnRH est la régulation de la croissance, du développement et de la fonction des testicules chez les hommes, et des ovaires chez les femmes en stimulant la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH) par la glande hypophysaire. Plusieurs facteurs contribuent au déclanchement de la puberté, y compris le sexe et l'appartenance ethnique, la génétique, l'apport alimentaire et la dépense énergétique. Les Kisspeptines constituent une famille de peptides résultant de la dissociation proteolytique de la métastine, un peptide de 54 acides aminés initialement purifié à partir de placenta humain. Ces kisspeptines ont fait l'objet de beaucoup d'attention à la suite de leur découverte en raison de leurs propriétés anti-metastatiques, et c'est plus récemment que leur rôle déterminant dans la fonction reproductive a été démontré. Les kisspeptines sont des ligands du récepteur GPR54, dont la mutation inactivatrice chez l'homme, ou le knockout chez la souris, conduisent à l'infertilité par hypogonadisme hypogonadotrope. Les neurones à GnRH jouent un rôle central dans le règlement des fonctions reproductrices et la kisspeptine stimule l'activité des neurones à GnRH et la libération de GnRH par ces neurones. Toutefois, les mécanismes neurobiologiques de ces actions ne sont pas connus. Dans la première partie de ma thèse, nous avons étudié le lien potentiel entre l'accélération du développement sexuel induite par la leptine et les neurones hypothalamiques à metastine. Les données générées dans cette première série d'expériences ont malheureusement confirmé que les anticorps anti-metastine disponibles dans le commerce sont aspécifiques. Ceci a constitué un inconvénient majeur pour nos études, qui devaient fortement s'appuyer sur l' étude neuroanatomique des neurones hypothalamiques à metastine pour évaluer leur sensibilité à la leptine exogène. Nous avons donc décidé de focaliser nos travaux sur une étude in vitro des mécanismes d'action de la kisspeptine pour moduler l'activité des neurones à GnRH. Nous avons utilisé deux lignées de cellules neuronales exprimant la GnRH pour étudier les mécanismes d'action cellulaires et moléculaires de la metastine dans des neurones. Nous avons ainsi pu démontrer que la kisspeptine induit une activation précoce de la voie f de signalisation de la MAP kinase dans les deux lignées cellulaires, alors que nous n'avons observé aucune activation de la voie de signalisation de la P13 Kinase et de la SAP/JNK. Nous avons en outre démontré une augmentation de l'expression de la GnRH par la stimulation avec la Kisspeptine. L'ensemble de ces données contribue à élucider le mécanisme d'action avec lequel la kisspeptine agit dans les neurones à GnRH, en démontrant un effet sur l'expression génique de la GnRH. Nous pouvons également conclure que la voie de la MAPK est la voie principale activée par la metastine dans les neurones exprimant la GnRH.

The impact of personality characteristics on the clinical expression in neurodegenerative disorders--a review.

Clinical experience suggests that longstanding personality characteristics as a person's most distinctive features of all are likely to play a role in how someone with dementia copes with his increasing deficiencies. Personality characteristics may have a pathoplastic effect on both behavioral and psychological symptoms (BPS) or on cognition as well as cognitive decline. Cognitive disorders accompanied by BPS are a tremendous burden for both the patient and their proxies. This review suggests that premorbid personality characteristics are co-determinants of BPS in cognitive disorders, but much effort is needed to clarify whether or not specific premorbid personality traits are associated with specific BPS as no strong links have so far emerged. This review further shows that a growing field of research is interested in the links not only between quite short-lived emotional states and cognitive processes, but also between longstanding personality traits and cognition in both healthy individuals and patients with neurodegenerative disorders. Furthermore, a few studies found that specific premorbid personality traits may be risk factors for neurodegenerative diseases. However, research findings in this area remain scarce despite a huge literature on personality and cognitive disorders in general. An important shortcoming that hampers so far the progress of our understanding in these domains is the confusion in the literature between longstanding premorbid personality traits and transient personality changes observed in neurodegenerative diseases. Few studies have based their assessments on accepted personality theories and carefully investigated premorbid personality traits in patients with cognitive disorders, although assessing personality may be complicated in these patients. Studying the impact of personality characteristics in cognitive disorders is an especially promising field of research in particular when concomitantly using neurobiological approaches, in particular structural brain imaging and genetic studies as suggested by as yet rare studies. Improved understanding of premorbid personality characteristics as determinants of both BPS or cognitive capacities or decline is likely to influence our attitudes towards the treatment of demented patients and ultimately to help in alleviating a patient's and their proxies' burden.

Sleep and information processing in individuals who have sustained a traumatic brain injury

Individuals who have sustained a traumatic brain injury (TBI) often complain of t roubl e sleeping and daytime fatigue but little is known about the neurophysiological underpinnings of the s e sleep difficulties. The fragile sleep of thos e with a TBI was predicted to be characterized by impairments in gating, hyperarousal and a breakdown in sleep homeostatic mechanisms. To test these hypotheses, 20 individuals with a TBI (18- 64 years old, 10 men) and 20 age-matched controls (18-61 years old, 9 men) took part in a comprehensive investigation of their sleep. While TBI participants were not recruited based on sleep complaint, the fmal sample was comprised of individuals with a variety of sleep complaints, across a range of injury severities. Rigorous screening procedures were used to reduce potential confounds (e.g., medication). Sleep and waking data were recorded with a 20-channel montage on three consecutive nights. Results showed dysregulation in sleep/wake mechanisms. The sleep of individuals with a TBI was less efficient than that of controls, as measured by sleep architecture variables. There was a clear breakdown in both spontaneous and evoked K-complexes in those with a TBI. Greater injury severities were associated with reductions in spindle density, though sleep spindles in slow wave sleep were longer for individuals with TBI than controls. Quantitative EEG revealed an impairment in sleep homeostatic mechanisms during sleep in the TBI group. As well, results showed the presence of hyper arousal based on quantitative EEG during sleep. In wakefulness, quantitative EEG showed a clear dissociation in arousal level between TBls with complaints of insomnia and TBls with daytime fatigue. In addition, ERPs indicated that the experience of hyper arousal in persons with a TBI was supported by neural evidence, particularly in wakefulness and Stage 2 sleep, and especially for those with insomnia symptoms. ERPs during sleep suggested that individuals with a TBI experienced impairments in information processing and sensory gating. Whereas neuropsychological testing and subjective data confirmed predicted deficits in the waking function of those with a TBI, particularly for those with more severe injuries, there were few group differences on laboratory computer-based tasks. Finally, the use of correlation analyses confirmed distinct sleep-wake relationships for each group. In sum, the mechanisms contributing to sleep disruption in TBI are particular to this condition, and unique neurobiological mechanisms predict the experience of insomnia versus daytime fatigue following a TBI. An understanding of how sleep becomes disrupted after a TBI is important to directing future research and neurorehabilitation.

Vieillissement et réorganisation neurofonctionnelle pour le traitement du sens métaphorique des mots

Compte tenu de l ’importante augmentation de l ’espérance de vie de la population générale observée dans les dernières décennies, les études portant sur les modifications des fonctions cognitives lors du vieillissement normal et pathologique se révèlent d'un grand intérêt. Les résultats rapportés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension de la nature des modifications avec l ’âge du traitement du sens métaphorique des mots et du phénomène de réorganisation fonctionnelle sous-tendant ces processus. Après une revue de littérature (chapitre 1), un premier article définissant la problématique générale du traitement du langage lors du vieillissement normal inaugure la série de travaux présentés dans cette thèse. Cet article, présenté dans le chapitre 2, confirme l ’importance du développement d ’études spécifiques permettant de faire le lien entre les différentes hypothèses portant sur les changements cognitifs propres au vieillissement normal et celles portant sur les changements propres au substrat neurobiologique du langage. Le chapitre 3 présente une étude comportementale ayant pour objectif d ’évaluer la disponibilité des ressources attentionnelles pour le traitement phonologique et sémantique des mots ainsi que son évolution possible avec l ’âge. Les conclusions tirées de cette étude vont dans le sens d ’une restriction des ressources attentionnelles particulièrement pour le traitement du sens métaphorique des mots lors du vieillissement normal. Le chapitre 4 présente une étude en neuroimagerie fonctionnelle. Cette étude a été réalisée afin de comparer les profils d'activation cérébrale des participants jeunes et âgés lors du traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats obtenus soulignent qu ’autant pour les participants jeunes que pour les participants âgés, le traitement du sens métaphorique des mots pourrait imposer au cerveau le partage des ressources attentionnelles. Néanmoins, ils montrent une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés. L ’ensemble des travaux présentés appuie l ’hypothèse d ’une attribution différentielle des ressources attentionnelles ainsi que celle d ’une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés pour le traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats viennent enrichir la compréhension des modèles neurocognitifs du vieillissement en ce qui concerne l ’évolution des bases neurobiologiques du langage.

Facteurs influençant la consolidation et l’apprentissage d’une habileté motrice chez l’humain

La pratique physique a longtemps été perçue comme le déterminant premier de l’apprentissage du mouvement. Souvent exprimée par l’expression « Vingt fois sur le métier remettez votre ouvrage», cette idée se base sur l’observation qu’une grande quantité de pratique est nécessaire pour maîtriser un geste technique complexe. Bien que l’importance de la pratique physique pour l’apprentissage du mouvement demeure indéniable, il a récemment été démontré que les changements neurobiologiques qui constituent les bases de la mémoire prennent place après la pratique. Ces changements, regroupés sous le terme « consolidation », sont essentiels à la mise en mémoire des habiletés motrices. L’objectif de cette thèse est de définir les processus de consolidation en identifiant certains facteurs qui influencent la consolidation d’une habileté motrice. À l’aide d’une tâche d’adaptation visuomotrice comportant deux niveaux de difficulté, nous avons démontré qu’une bonne performance doit être atteinte au cours de la séance de pratique pour enclencher certains processus de consolidation. De plus, nos résultats indiquent que l’évaluation subjective que l’apprenant fait de sa propre performance peut moduler la consolidation. Finalement, nous avons démontré que l’apprentissage par observation peut enclencher certains processus de consolidation, indiquant que la consolidation n’est pas exclusive à la pratique physique. Dans l’ensemble, les résultats des études expérimentales présentées dans cette thèse montrent que la consolidation regroupe plusieurs processus distincts jouant chacun un rôle important pour l’apprentissage du mouvement. Les éducateurs physiques, les entraineurs sportifs et les spécialistes de la réadaptation physique devraient donc planifier des entrainements favorisant non seulement l’acquisition de gestes moteurs mais également leur consolidation.

Étude des corrélats neurobiologiques des effets à long terme des commotions cérébrales liées au sport

L’âge, le génotype et les traumatismes crâniens (TCC) sont trois facteurs de risque majeurs du développement de la maladie d’Alzheimer (MA). Avec une accumulation d’évidences démontrant la persistance d’anomalies cérébrales suite aux plus légers des TCC, qui affichent d’ailleurs la plus haute incidence, il devient impératif de tester l’hypothèse selon laquelle même les commotions cérébrales puissent interagir avec l’âge et les gènes afin de précipiter la neurodégénération. Trente ex-athlètes de haut niveau (âge M = 60 ans), dont la moitié a subi des commotions cérébrales il y a plus de 30 ans, ont été évalués en neuropsychologie, en neuroimagerie multimodale ainsi qu’en génétique. De nombreuses mesures neuroanatomiques, dont l’expansion du volume des ventricules latéraux, se trouvent à corréler avec divers déficits cognitifs (mémoire différée et de reconnaissance) détectés chez les participants commotionnés. D’un intérêt particulier, certains de ces résultats sont modulés par le polymorphisme nucléotidique simple du gène Apolipoprotéine E. Ces résultats appuient l’hypothèse selon laquelle la commotion cérébrale chez de jeunes athlètes serait un facteur de risque de neurodégénération dans le vieillissement normal.

La détermination d’un sous-groupe de contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies à risque élevé de récidive : l’utilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.

Caractérisation du substrat neurologique impliqué dans le traitement de stimuli visuels dynamiques émotionnels : étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle

Malgré l’engouement pour les neurosciences cognitives des émotions et les nombreuses publications des dernières décennies tentant d’élucider les bases neurobiologiques des émotions, nos connaissances sur le domaine restent embryonnaires. Plusieurs questions importantes restent toujours sans réponses incluant s’il existe ou non un système unique pour le traitement de stimuli émotionnels et s’il y a ou non des différences entre les hommes et les femmes pour le traitement de stimuli émotionnels. L’objectif de cette thèse est d’apporter certains éléments de réponses à ces questions à travers une caractérisation du substrat neurobiologique impliqué dans le traitement de stimuli émotionnels visuels et dynamiques. Ce travail a été mené via l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) cérébrale. Le premier chapitre, subdivisé en quatre sections, permet de présenter la perspective dans laquelle s’inscrit la thèse. La première section de ce chapitre sert à établir certaines balises définitionnelles liées aux émotions. La seconde section, basée sur une lecture des textes originaux, retrace les faits historiques saillants de la neurobiologie des émotions allant de Charles Darwin à Joseph Ledoux. La troisième section débute où la seconde s’arrête et continue l’histoire de la neurobiologie des émotions à travers un résumé de toutes les principales méta-analyses d’imagerie fonctionnelle cérébrale des émotions. La dernière section du chapitre permet de présenter la problématique de recherche. La recherche, à proprement parler, qui constitue le corps de la thèse est ensuite présentée sous forme de trois articles. Enfin, les résultats de cette recherche et la manière dont ils s’inscrivent dans la continuité de nos connaissances actuelles font l’objet d’une discussion générale. Le premier article (chapitre II) rapporte, chez les hommes et les femmes, les régions du cerveau qui sont plus activées lors du traitement de films érotiques que lors du traitement de films dits ‘neutres’. Un chevauchement manifeste est observé entre les hommes et les femmes. Par contre, une activation significativement plus grande est observée chez les hommes pour l’hypothalamus, une région importante pour le comportement sexuel à travers la phylogénie. De plus, chez les hommes seulement, l’activation hypothalamique est corrélée à l’excitation sexuelle subjective. Comme la recherche présentée dans le premier article se sert de conditions expérimentales relativement longues pour l’IRMf (i.e. extraits de films de 3 minutes) et que ceci peut induire une nette diminution de signal en lien avec certaines contraintes de l’IRMf, le second article (chapitre III) examine les corrélats du traitement de stimuli sexuels en utilisant, cette fois, un paradigme d’IRMf classique où plusieurs extraits de films de 33 secondes sont présentés à la place. Cette étude démontre que, pour le traitement de stimuli sexuels, ce paradigme classique d’IRMf est beaucoup plus sensible que celui du premier article. De plus, comme ce paradigme mène à une reproduction des résultats du premier papier, ce travail soutient la perspective selon laquelle les paradigmes à époques courtes sont une alternative valide aux longues époques comme méthode d’étude du traitement de stimuli émotionnels. Le troisième article (chapitre IV) capitalise sur le protocole du second article et démontre que les patrons d’activation associés au visionnement de courts extraits de films induisant du dégoût, de l’amusement, ou de l’excitation sexuelle, sont très étendus. Une analyse de conjonction formelle démontre un large chevauchent de ces patrons à travers les différents affects étudiés. Enfin, le cinquième chapitre sert de discussion générale. Les questions des différences entre les hommes et les femmes dans le traitement des émotions, de l’existence ou non d’un système général pour le traitement des émotions, ainsi que de la manière dont un tel système pourrait être conçu, sont des points saillants de la discussion. Ces points sont abordés à la lumières des connaissances actuelles et des résultats des trois articles.