Étude de la négativité de discordance dans l'amusie congénitale

L’amusie congénitale est un trouble neuro-développemental qui s’exprime par un déficit de discrimination tonale fine. Le cerveau des amusiques ne répond pas aux petites différences de hauteur, tel que révélé par l’absence de la composante de potentiel évoqué P3b, qui est associée aux processus de discrimination tonale tardifs et conscients. Peu d’études se sont penchées sur les mécanismes précoces et préconscients de discrimination tonale chez les amusiques, qui peuvent être étudiés par l’entremise d’une composante de potentiel évoqué appelée la négativité de discordance (MMN). Certaines études ont démontré qu’il est possible d’enregistrer la MMN pendant la présentation d’un film avec la trame sonore en simultané aux sons visant à évoquer la composante. Toutefois, une étude a démontré que la présentation de la trame sonore réduisait l’amplitude de la MMN, sans néanmoins clarifier la nature de l’effet d’interférence en cause. Les objectifs du présent projet sont d’abord, d’investiguer les effets à l’origine de la réduction d’amplitude de la MMN observée lors de la présentation d’un film avec la trame sonore, puis d’évaluer cette même composante chez les amusiques. La première étude visait à déterminer si un effet d’interférence attentionnelle ou acoustique était en cause dans la réduction d’amplitude observée sur la MMN lors de la présentation de la trame sonore d’un film. Les résultats ont montré qu’un effet de masquage acoustique, attribuable à la trame sonore, était responsable de la réduction d’amplitude de la MMN, cette dernière augmentant au fur et à mesure que l’intensité sonore de la trame du film était réduite. La seconde étude a été conduite dans le but d’investiguer la MMN chez les amusiques et de vérifier si le complexe d’ondes anormales N2b-P3b, observé en réponse aux grandes différences tonales chez les amusiques, pouvait être attribuable à un effet de saillance des stimuli. Dans un premier temps, nous avons comparé la MMN des amusiques à celle des contrôles, puis nous avons modifié le paradigme expérimental visant à évoquer la N2b-P3b en ajustant les probabilités d’occurrence des sons présentés aux contrôles en fonction des sons perçus par les amusiques. Les résultats ont montré que le cerveau des amusiques parvient à discriminer les différences de hauteur à un niveau précoce et préconscient, tel que révélé par une MMN normale, mais que les réponses cérébrales plus tardives, associées au processus de discrimination des hauteurs conscient, sont anormales chez les amusiques, et ce, uniquement pour les petites différences de hauteur, tel que révélé par l’absence de la P3b. En conclusion, ces résultats démontrent que l’amplitude de la MMN est affectée de manière significative par la présentation de la trame sonore d’un film et que cela est attribuable à un effet d’interférence acoustique. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que les mécanismes précoces et préconscients de discrimination tonale sont préservés chez les amusiques, et que le déficit sous-jacent à l’amusie congénitale est attribuable à une atteinte du processus de discrimination tonale fine associé à un niveau de traitement cérébral tardif et conscient, le complexe d’ondes anormales N2b-P3b étant pour sa part attribuable à un effet de saillance des stimuli.

Incertitude et connaissance de la condition médicale chez les patients avec une cardiopathie congénitale avant le transfert du milieu pédiatrique au milieu adulte spécialisé

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Incertitude et connaissance de la condition médicale chez les patients avec une cardiopathie congénitale avant le transfert du milieu pédiatrique au milieu adulte spécialisé

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation d'IGFBP-2 comme biomarqueur intégrateur de la santé cardiométabolique

La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP)-2 est une protéine circulante fortement associée à la résistance à l’insuline qui module les effets métaboliques d’IGF-I et IGF-II en s’y associant directement, et qui exerce aussi des actions IGF-indépendantes via sa liaison à la matrice extracellulaire et aux intégrines. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à un profil lipidique délétère, ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et de la résistance à l’insuline. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez l’humain et la souris que les niveaux d’IGFBP-2 sont associés de manière indépendante aux composantes du risque cardiométabolique. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à la dyslipidémie athérogène. Une valeur seuil d’IGFBP-2 de 221.5 ng/mL a permis de discriminer entre les sujets métaboliquement sains et ceux répondant aux critères du syndrome métabolique. En plus de son association avec la résistance à l’insuline et les composantes du profil lipidique, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à une fonction cardiaque diminuée chez les patients atteints de sténose aortique, tel qu’évaluée par le volume d’éjection indexé, un indice de fonction global du ventricule gauche qui intègre la fonction pompe et le remodelage du tissu. Chez l’homme, des niveaux d’IGFBP-2 élevés sont associés à un tissu adipeux brun plus volumineux ainsi qu’à une activité métabolique plus importante de ce dernier. Ces observations, telles qu’évaluées par PET/CT, sont aussi validées chez les souris surexprimant la forme humaine d’IGFBP-2. Nos travaux démontrent que les niveaux d’IGFBP-2 sont fortement associés au métabolisme des lipoprotéines et des lipides, à la fonction cardiaque ainsi qu’à l’activité du tissu adipeux brun. L’influence des niveaux d’IGFBP-2 par différentes altérations métaboliques menant à l’augmentation du risque cardiométabolique pourrait faire de ce dernier un biomarqueur précoce et intégrateur. Les travaux exposés dans la présente thèse soulignent aussi un rôle mécanistique potentiel pour IGFBP-2 dans la protection contre certaines altérations du métabolisme.

Studio sulla sclerocronologia e microstruttura delle valve malformate di Pinna nobilis per dimostrarne la capacità rigenerativa

Il presente studio si pone l’obbiettivo di indagare la capacità rigenerativa di P. nobilis, poiché sono stati osservati in natura individui con probabile ricostruzione delle valve a seguito di danneggiamenti, frequenti in questa specie sessile ed infossata solo in parte nel sedimento. La rigenerazione di parte del guscio potrebbe essere resa possibile in questa specie dalla presenza del mantello “fluido”, non fissato ai lobi della valva e di conseguenza notevolmente retrattile. Sono state analizzate le valve di 19 esemplari che presentavano anomalie strutturali. I campioni provengono da individui morti raccolti durante differenti campagne effettuate in tre aree mediterranee: delta dell’Ebro (Spagna), laguna veneta (Italia) e Port de Sète (Francia). L’analisi dei campioni è avvenuta attraverso l’osservazione microscopica delle sezioni dell’impronta del muscolo adduttore posteriore. In tre campioni, provenienti da aree diverse, è stato possibile documentare l’effettiva ricostruzione delle valve, resa evidente dall’intrusione di depositi di calcite all’interno della madreperla, che si inspessiscono gradualmente in direzione posteriore fino alla formazione della nuova conchiglia. Lo spessore sottile del nuovo strato di calcite e l’assenza delle marche annuali, caratteristiche simili della fase giovanile (in cui l’individuo si accresce velocemente), fa supporre che la ricostruzione avvenga molto rapidamente, ciò sarebbe giustificato dalla necessità di riparare velocemente il danno subito. In tre campioni, nonostante l’avvenuta divisione della valva, è assente il deposito di calcite all’interno della madreperla, probabilmente a causa della ricostruzione avvenuta ad un livello più posteriore. I restanti campioni hanno permesso di osservare la riparazione di piccole porzioni di guscio e dell’apice anteriore e la presenza di depositi di calcite più spessi, probabilmente dovuti al maggior apporto di proteine.

Oxidant generation predominates around calcifying foci and enhances progression of aortic valve calcification

Objective - We hypothesized that reactive oxygen species ( ROS) contribute to progression of aortic valve ( AV) calcification/ stenosis. Methods and Results - We investigated ROS production and effects of antioxidants tempol and lipoic acid ( LA) in calcification progression in rabbits given 0.5% cholesterol diet +10(4) IU/d Vit.D-2 for 12 weeks. Superoxide and H2O2 microfluorotopography and 3-nitrotyrosine immunoreactivity showed increased signals not only in macrophages but preferentially around calcifying foci, in cells expressing osteoblast/ osteoclast, but not macrophage markers. Such cells also showed increased expression of NAD(P) H oxidase subunits Nox2, p22phox, and protein disulfide isomerase. Nox4, but not Nox1 mRNA, was increased. Tempol augmented whereas LA decreased H2O2 signals. Importantly, AV calcification, assessed by echocardiography and histomorphometry, decreased 43% to 70% with LA, but increased with tempol (P <= 0.05). Tempol further enhanced apoptosis and Nox4 expression. In human sclerotic or stenotic AV, we found analogous increases in ROS production and NAD(P) H oxidase expression around calcifying foci. An in vitro vascular smooth muscle cell (VSMC) calcification model also exhibited increased, catalase-inhibitable, calcium deposit with tempol, but not with LA. Conclusions - Our data provide evidence that ROS, particularly hydrogen peroxide, potentiate AV calcification progression. However, tempol exhibited a paradoxical effect, exacerbating AV/vascular calcification, likely because of its induced increase in peroxide generation.

Avaliação ecocardiográfica da insuficiência mitral concomitante, na substituição valvular aórtica isolada: é possível prevê-la?

Mestrado em Tecnologia de Diagnóstico e Intervenção Cardiovascular - Ramo de especialização: Ultrassonografia Cardiovascular

Optimisation du transfert de gènes dans la rétine par des vecteurs lentiviraux lors de maladies dégénératives de la rétine

Certaines dégénérescences rétiniennes sont engendrées par des mutations¦génétiques et conduisent à la perte des cellules photosensibles, les¦photorécepteurs (cônes et/ou bâtonnets), et donc à la cécité (Roy et al., 2010).¦La prévalence est de 1/3000 chez les Caucasiens. Les Rétinites Pigmentaires¦(RP) en composent la majorité des cas, suivent l'Amaurose congénitale de¦Leber et la maladie de Stargardt. Il n'y a pas une mutation type associés à une¦maladie mais diverses mutations peuvent aboutir à une dégénérescence de la¦rétine. Tout comme le reste du système nerveux central, la rétine lésée n'a pas¦les capacités de se régénérer. Un objectif du traitement est de ralentir la¦dégénérescence de la rétine dans le but de la stabiliser. La thérapie génique¦constitue actuellement la seule approche thérapeutique à même de traiter les¦dégénérescences rétiniennes d'origine génétique. Elle consiste à utiliser un virus¦modifié, qui n'a plus les capacités de se reproduire, appelé vecteur pour cibler¦certaines cellules afin d'ajouter un gène sain ou d'inhiber un gène malade. Les¦virus associés à l'adénovirus (AAV) et les Lentivirus (LV) sont les 2 principaux¦types de virus utilisés en thérapie génique en ophtalmologie. D'autres vecteurs¦existent, comme les adénovirus et le virus de l'anémie infectieuse équine. Des¦études de thérapie génique effectuées chez l'homme avec le vecteur AAV ont¦démontré une sensible amélioration des fonctions visuelles (acuité visuelle,¦champ visuel, pupillométrie et le déplacement dans un environnement avec une¦lumière tamisée) chez des patients atteints d'Amaurose congénitale de Leber¦(Maguire et al., Ali et al., Hauswirth et al., Bennett et al.). Le vecteur utilisé au¦cours de ce travail est un LV, qui a pour avantage de pouvoir transporter de¦grands gènes. Lorsque ce vecteur est pseudotypé avec une enveloppe VSVG, il¦transduit (transférer un gène qui sera fonctionnel dans la cellule cible) bien¦l'épithélium pigmentaire rétinien (nécessaire à la survie et à la fonction des¦photorécepteurs). Afin de changer le tropisme du vecteur, celui testé dans cette¦étude contient une enveloppe de type Mokola qui cible efficacement les cellules¦gliales du cerveau et donc probablement aussi les cellules de Müller de la rétine.¦Le but à court terme est de transformer génétiquement ces cellules pour leur¦faire sécréter des molécules favorisant la survie des photorécepteurs. Pour¦révéler la cellule ciblée par le vecteur, le gène qui sera exprimé dans les cellules¦transduites code pour la protéine fluorescente verte 2 (GFPII) et n'a pas de¦fonction thérapeutique. Après avoir produit le virus, deux types de souris ont été¦injectées : des souris dépourvues du gène de la rhodopsine appelées Rho -/- et¦des souris sauvages appelées C57BL6. Les souris Rho -/- ont été choisies en¦tant que modèle de dégénérescence rétinienne et les souris C57BL6 en tant que¦comparatif. Les souris Rho -/- et C57BL56 ont été injectées entre le 2ème et le¦3ème mois de vie et sacrifiées 7 jours après. Des coupes histologiques de la rétine¦ont permis de mesurer et comparer pour chaque oeil, les distances de¦transduction du RPE et de la neurorétine (= toute la rétine sauf le RPE). La¦distance sur laquelle le RPE est transduit détermine la taille de la bulle¦d'injection alors que la distance sur laquelle la neurorétine est transduite¦détermine la capacité du vecteur à diffuser dans la rétine. Les résultats montrent¦une expression plus importante de la GFPII dans le RPE que dans la neurorétine¦chez les souris Rho -/- et C57BL6. Les principales cellules transduites au¦niveau de la neurorétine sont, comme attendu, les cellules de Müller. Lorsque¦l'on compare les proportions de neurorétine et de RPE transduites, on constate¦qu'il y a globalement eu une meilleure transduction chez les souris Rho -/-¦que chez les souris C57BL6. Cela signifie que le vecteur est plus efficace pour¦transduire une rétine dégénérée qu'une rétine saine. Pour déterminer quels types¦de cellules exprimaient la GFPII, des anticorps spécifiques de certains types de¦cellules ont été utilisés. Ces résultats sont similaires à ceux d'autres études¦effectuées précédemment, dont celle de Calame et al. en 2011, et tendent à¦prouver que le vecteur lentiviral avec l'enveloppe Mokola et le promoteur EFs¦est idéal pour transduire avec un gène thérapeutique des cellules de Müller dans¦des rétines en dégénérescence.

Les thromboses veineuses mésentériques : facteurs associés à une évolution chronique et prévalence et importance clinique dans la Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort

Ce projet de thèse consiste en deux travaux sur le thème commun des thromboses veineuses mésentériques. Dans le premier travail, préliminaire au deuxième, nous avons décrit les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques. Les signes aigus sont bien connus et bien décrits (défaut de remplissage intra-luminal) contrairement aux signes chroniques dont la description manquait dans la littérature. Nous avons de plus cherché quels étaient les facteurs prédicateurs pour une évolution chronique. Pour se faire, nous avons sélectionné un collectif de patients avec un diagnostic de thromboses veineuses mésentériques aiguës et avons revu tous les scanners abdominaux en phase veineuse de ces patients à la recherche des signes d'évolution des thromboses. Cette étude a permis de mettre en évidence que les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques sont la sténose ou l'obstruction complète de la veine thrombosée et le développement d'un réseau de collatérales permettant de contourner la veine thrombosée. D'autre part, nous avons mis en évidence que la plupart des cas de thrombose veineuse mésentérique présente une évolution chronique, indépendamment de si le patient a reçu un traitement anticoagulant. Les thromboses étendues, situées dans des veines de petit calibre, auquel s'associe une infiltration de la graisse mésentérique au moment du diagnostic sont des facteurs favorisants pour une évolution chronique. La seconde étude a été réalisée grâce et avec la collaboration de la « Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort study » (SIBDCS). Les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) présentent un risque augmenté de complications thromboemboliques, principalement de thrombose veineuse périphérique et d'embolie pulmonaire mais également de thrombose veineuse mésentérique. La littérature à ce sujet est pauvre et la prévalence de cette complication n'est pas connue dans cette population. Les buts de cette étude étaient donc d'évaluer la prévalence des thromboses veineuses mésentériques chez les patients atteints de MICI et de corréler leur survenue avec l'évolution clinique des patients. Parmi les patients inclus dans la SIBDCS, suivis au CHUV, nous avons revu tous les scanners abdominaux réalisés en phase veineuse à la recherche de signes (aigus ou chroniques) de thrombose veineuse mésentérique. Nous avons ainsi créé deux groupes de patients : les patients avec ou sans thrombose veineuse mésentérique. Ces deux collectifs ont ensuite été corrélés à la présence de signes radiologiques d'activité de la maladie inflammatoire de l'intestin et à la survenue aux complications liées à la MICI. Ainsi, nous avons mis en évidence que les thromboses veineuses mésentériques sont fréquentes chez les patients atteints de MICI, soit près de 30% chez les patients atteints de maladie de Crohn et 20% chez les patients atteints de RCUH. D'autre part, dans le groupe de patients atteints de maladie de Crohn, nous avons trouvé une association entre la survenue de thrombose veineuse mésentérique et une évolution de la maladie de Crohn plus sévère (plus de signes d'activité radiologique) et plus compliquée (plus de sténose et de nécessité de recours à la chirurgie). Ces deux articles ont été publiés dans l'American Journal of Roentgenology au mois de juillet 2014 dans la rubrique Gastrointestinal imaging.

Misdeployment of Edwards Sapien Valve in Transfemoral Aortic Valve Implantation Due to Iatrogenic Endarterectomy

Transcatheter aortic valve implantation is an expanding procedure thus far restricted to a target population of old and high-comorbidity patients with symptomatic aortic stenosis. The need for bulky devices (up to 24F) combined with the high prevalence of peripheral vascular disease in these patients explains the increased risk of vascular complications in transfemoral Edwards Sapien (Edwards Lifesciences, Irvine, Calif) transcatheter aortic valve implantation procedures, with a rate of 20% for the transfemoral arm of either the Placement of AoRTic traNscathetER valves in the European Union (PARTNER EU) trial or the SOURCE Registry.1,2

Transcatheter aortic valve replacement for degenerative bioprosthetic surgical valves: Results from the global valve-in-valve registry.

BACKGROUND Transcatheter aortic valve-in-valve implantation is an emerging therapeutic alternative for patients with a failed surgical bioprosthesis and may obviate the need for reoperation. We evaluated the clinical results of this technique using a large, worldwide registry. METHODS AND RESULTS The Global Valve-in-Valve Registry included 202 patients with degenerated bioprosthetic valves (aged 77.7±10.4 years; 52.5% men) from 38 cardiac centers. Bioprosthesis mode of failure was stenosis (n=85; 42%), regurgitation (n=68; 34%), or combined stenosis and regurgitation (n=49; 24%). Implanted devices included CoreValve (n=124) and Edwards SAPIEN (n=78). Procedural success was achieved in 93.1% of cases. Adverse procedural outcomes included initial device malposition in 15.3% of cases and ostial coronary obstruction in 3.5%. After the procedure, valve maximum/mean gradients were 28.4±14.1/15.9±8.6 mm Hg, and 95% of patients had ≤+1 degree of aortic regurgitation. At 30-day follow-up, all-cause mortality was 8.4%, and 84.1% of patients were at New York Heart Association functional class I/II. One-year follow-up was obtained in 87 patients, with 85.8% survival of treated patients. CONCLUSIONS The valve-in-valve procedure is clinically effective in the vast majority of patients with degenerated bioprosthetic valves. Safety and efficacy concerns include device malposition, ostial coronary obstruction, and high gradients after the procedure.

Transcatheter aortic valve implantation in very elderly patients: immediate results and medium term follow-up.

OBJECTIVE To evaluate immediate transcatheter aortic valve implantation (TAVI) results and medium-term follow-up in very elderly patients with severe and symptomatic aortic stenosis (AS). METHODS This multicenter, observational and prospective study was carried out in three hospitals. We included consecutive very elderly (> 85 years) patients with severe AS treated by TAVI. The primary endpoint was to evaluate death rates from any cause at two years. RESULTS The study included 160 consecutive patients with a mean age of 87 ± 2.1 years (range from 85 to 94 years) and a mean logistic EuroSCORE of 18.8% ± 11.2% with 57 (35.6%) patients scoring ≥ 20%. Procedural success rate was 97.5%, with 25 (15.6%) patients experiencing acute complications with major bleeding (the most frequent). Global mortality rate during hospitalization was 8.8% (n = 14) and 30-day mortality rate was 10% (n = 16). Median follow up period was 252.24 ± 232.17 days. During the follow-up period, 28 (17.5%) patients died (17 of them due to cardiac causes). The estimated two year overall and cardiac survival rates using the Kaplan-Meier method were 71% and 86.4%, respectively. Cox proportional hazard regression showed that the variable EuroSCORE ≥ 20 was the unique variable associated with overall mortality. CONCLUSIONS TAVI is safe and effective in a selected population of very elderly patients. Our findings support the adoption of this new procedure in this complex group of patients.

Les indications à une retransplantation pulmonaire : une approche selon la méthode DELPHI

1) Etat des connaissances : Actuellement, les indications à la transplantation pulmonaire sont bien décrites et validées. Par contre, lors d'une retransplantation, les résultats restent encore discutés : la retransplantation pulmonaire reste la seule option thérapeutique dans certains cas de rejet du greffon, de syndrome de bronchiolite oblitérante avancée et aussi lors de graves affections respiratoires, principalement de sténose cicatricielle. Malgré cela, son utilité a été mise en doute en raison de la pénurie de donneurs d'organes et des rapports indiquant des résultats insatisfaisants. 2) But de l'étude : Ce travail est une étude d'évaluation méthodologique dans lequel on utilisera un questionnaire DELPHI auprès de 10 soignants engagés dans le programme Vaud-Genève de transplantation pulmonaire afin de déterminer les critères de sélection qui mèneraient à la pratique d'une retransplantation. 3) Objectifs : Ce projet a pour but d'élaborer un consensus local sur les critères et les contre-indications à une retransplantation pulmonaire, dans le cadre du programme Vaud-Genève et du système d'allocation d'organes en vigueur en Suisse. D'où la question : ''Quelles sont les indications potentielles à une retransplantation pulmonaire ?'' 4) Justification : Dans une situation de pénurie explicite de ressources (manque de donneurs), l'utilisation des greffons doit être basée à la fois sur des critères d'équité et d'efficacité médicale. En l'absence de données claires dans la littérature sur les indications à la retransplantation pulmonaire, la recherche d'une attitude pragmatique au sein du programme local est justifiée. 5) Méthode : Cette étude monocentrique multisite est une étude clinique ouverte où les personnes interrogées restent en insu: un questionnaire DELPHI sera envoyé à 10 soignants spécialisés dans le domaine de la transplantation pulmonaire issus du programme Vaud-Genève. La méthode Delphi a pour but de mettre en évidence des convergences d'opinions afin de trouver des consensus grâce à l'interrogation de différents experts par le biais de questionnaires successifs. L'objectif des études Delphi est d'apporter l'éclairage des experts sur des zones d'incertitude en vue d'une aide à la décision. 6) Sélection des sujets : Les ''sujets'' éligibles sont un groupe de 10 experts anonymes spécialisés dans le domaine de la retransplantation pulmonaire du canton de Vaud et de Genève. 6.1 Critères d'inclusion : Personnel médical et paramédical directement impliqué dans le cadre du programme de transplantation Vaud-Genève. 6.2 Critère d'exclusion : Toute personne qui est elle-même directement impliquée dans l'analyse de l'étude. 7) Déroulement de l'étude et investigations prévues: L'étude aura lieu au CHUV et au HUG pour une durée de 2 ans. Les investigations seront effectuées par le biais de questionnaires envoyés par courrier électronique et seront analysées au CHUV.