Le holter implantable: Reveal®

Mise au point sur le hotter implantable (Reveal®). Connaissances actuelles et implications thérapeutiques. La syncope est un problème fréquent touchant environ un tiers des adultes durant leur vie. C'est un motif de consultation habituel aux urgences et ses causes sont souvent multiples et rendent son diagnostic difficile. Malgré des investigations extensives et coûteuses la cause syncopale reste dans environ 30% des cas d'étiologie indéterminée. Les progrès récents dans le monitoring cardiaque à long terme ont permis d'inclure dans le choix des tests diagnostiques un outil très intéressant dans l'investigation de la syncope d'étiologie indéterminée (SOI). Il s'agit du moniteur ECG implantable (MEI) ou Reveal®. Il y a un peu plus de 10 ans un prototype de MEI a été implanté dans un petit collectif de patients souffrants de SOI récidivantes et a permis d'établir un diagnostic chez la plupart d'entre eux. Dès lors le système s'est modernisé avec une diminution importante de la taille et du poids permettant actuellement d'enregistrer le rythme cardiaque sur une durée de 18 à 24 mois. Le système peut stocker dans sa mémoire un tracé ECG soit à l'aide d'un activateur externe déclenché par le patient, soit de façon spontanée en présence d'un rythme cardiaque lent ou rapide. Son implantation se fait en anesthésie locale, en position sous-cutanée pectorale gauche. Les complications et les problèmes infectieux sont rares. Plusieurs études récentes se sont intéressées à l'apport diagnostique du MEI dans la prise en charge de la SOI. La plus grande porte sur un collectif de 206 patients. L'apport diagnostique des différentes études varie de 40% à 64%. Cependant la plupart de ces études ne comportaient pas de prise en charge standardisée ou avaient des critères d'inclusion précis. Nous nous sommes intéressés aux résultats de notre prise en charge de la syncope au cours de ces 6 dernières années. Une consultation spécialisée de la syncope a été mise en place en 1999. La consultation offre l'accès à tout le plateau technique propre à l'investigation de syncopes à savoir un tilt-test avec mesure continue non invasive de la pression artérielle, examens échocardiographiques et test d'effort. Si nécessaire, le bilan peut être complété par une étude électrophysiologique (EEP) et/ou une coronarographie: Tous les patients bénéficient d'une anamnèse ciblée suivi d'un examen clinique et d'un électrocardiogramme. Une échocardiographie n'est effectuée qu'en cas de suspicion de cardiopathie sous-jacente. Un holter ou R-test ne sont réalisés qu'en présence de syncopes ou palpitations fréquentes. Les investigations se poursuivent par un tilt test suivi d'un massage du sinus carotidien en position debout et couchée. Un test d'hyperventilation n'est pratiqué que chez les patients avec traits phobiques, dépressifs ou troubles de type panique. L'EEP n'est pratiquée que chez les patients dont la syncope reste d'étiologie indéterminée après investigations initiales et chez ceux souffrant d'une cardiopathie sous jacente documentée ; elle est aussi indiquée chez ceux dont le coeur est normal mais chez qui la syncope est associée à des traumatismes ou à l'origine d'un accident de voiture. Le MEI est proposé lorsque toutes les investigations initiales restent négatives, généralement chez les sujets ayant souffert de plus d'une syncope ou de complications sérieuses. Notre expérience pratique d'une consultation de la syncope ouverte au tout venant nous montre qu'une prise en charge standardisée non invasive permet d'identifier une cause syncopale chez plus de 60% des patients. Chez les patients souffrant de syncopes récidivantes ou traumatiques d'étiologie indéterminée après investigations conventionnelles, l'apport diagnostique du MEI est élevé (64%) durant un suivi moyen de 9 mois, ce qui permet d'identifier certaines causes syncopales écartées précédemment par des tests ciblés. Parmi ces dernières, retenons plus particulièrement les tachycardies nodales et crises d'épilepsie.

Il dialetto in poesia : studio metrico sulla poesia novecentesca del Nord-Italia

Cette thèse de doctorat a comme sujet la poésie dialectale contemporaine du Nord de l'Italie. Il s'agit d'une étude métrique de poésies écrites dans divers dialectes sélectionnés sur la base d'un système linguistique unitaire tel que le galloitalico que l'on trouve au Piémont, en Lombardie, en Ligurie et en Emilie-Romagne. Plus précisément, le corpus soumis à examen prend en considération les formes poétiques qui, au cours de la deuxième moitié du XXème siècle, confèrent au vers libre une certaine régularité comme les structures « simples » presque archétypiques des quatrains, des huitains et de toutes les formes métriques qui optent pour une strophe unique avec un nombre de vers multiple de quatre. Ces dernières sont particulièrement intéressantes car elles peuvent cacher une structure en quatrain souvent dévoilée par la disposition des rimes, de la syntaxe et parfois également du rythme. Ces choix qui pourraient sembler arbitraires sont en réalité liés aux tentatives des poètes de reprendre des formes de la tradition pour les innover ou simplement pour les reproposer avec ou sans modification. Les liens avec la tradition et la notion de libertà nella chiusura ont été étudiés en fonction des composantes fondamentales de l'organisme métrique, c'est-à-dire la forme, les rimes, la syllabation et le rythme. Pour citer Raboni, il s'agit de comprendre la manière dont "la dissonanza può essere usata per «salvare» l'ipotesi tonale" et la manière dont "la trasgressione metrica finisce col prolungare la vita della regola alla quale, derivandone, si oppone" (Giovanni RABONI, L'opera poetica, a cura di Rodolfo Zucco, Milano, Mondadori, i Meridiani, 2006, p.403). L'objectif de cette recherche est donc d'explorer et d'expliquer l'ambiguïté métrique de la poésie dialectale du XXème siècle tout en se référant à un article fondamental pour ce genre d'étude écrit par Pier Vincenzo Mengaldo et intitulé Questioni metriche novecentesche. L'ambition de cette thèse ne se limite pas à prolonger une réflexion encore à ses débuts dans le cas de la poésie régionale contemporaine, mais elle réalise également un panorama essentiel, bien que sommaire, qui met au premier plan les aspects innovateurs, et parfois conservateurs de la poésie dialectale contemporaine de certaines régions du Nord de l'Italie.

Good outcomes of Lyme arthritis in 24 patients in an endemic area of Switzerland

RESUME : But : Décrire l'évolution après traitement de l'arthrite de Lyme dans une zone d'endémie de l'Ouest de la Suisse, région où certains parmi les premiers cas d'arthrite de Lyme en dehors des Etats-Unis (USA) ont été rapportés. Patients et méthodes : Une évaluation rétrospective a été faite à partir d'un groupe de 24 patients (15 H, 9 F; âge moyen :38,7 ans) qui ont présenté une arthrite monoarticulaire (20 cas) ou oligoarticulaire (4 cas) causée par une infection à Borrelia burgdorferi (Bb). Ces patients ont été recrutés par l'intermédiaire de rhumatologues entre 1994 et 1999. Le genou était touché dans 85 % des cas. Une histoire de piqûre de tique était décrite dans 9 cas et un érythème chronique migrant dans 4 cas. Tous les patients avaient un titre d'anticorps pour Bb élevé, dosé par ELISA.Dans 20 cas, un immunoblot était positif pour Bb, la majorité étant positif pour les 3 sous-types de Bb présents en Suisse ; un seul cas était positif pour Bb sensu stricto. Neuf liquides synoviaux ont été examinés par PCR afin de détecter la présence de BbDNA (6 cas positifs). Résultats : Tous les patients ont reçu des antibiotiques soit oralement (10 cas), soit par voie parentérale (14 cas). Une deuxième cure d'antibiotiques a été administrée à 4 patients en raison de persistance de l'arthrite. On a observé une évolution rapidement favorable chez 13 patients et dans 9 cas, il a fallu, pour obtenir la guérison, réaliser une injection intraarticulaire de glucocorticoïdes ou une synoviorthèse. Après une période d'observation de 40 mois en moyenne (de 6 à 84 mois), aucun patient n'a présenté de signe d'arthrite chronique, mais 2 patients se plaignaient encore de myalgies ou d'arthralgies. Conclusion : Nous n'avons pas trouvé dans notre étude d'arthrite récidivante ou chronique après traitement comme on l'a décrit aux USA. Ceci est peut-être lié au fait que les types de Bb observés en Europe sont différents des USA où on trouve seulement Bb sensu stricto. ABSTRACT: Objective: To describe outcomes of treated Lyme arthritis in an endemic area of western Switzerland, where some of the first cases of Lyme disease outside the United States were reported. Patients and methods: We retrospectively studied 24 patients (15 males and nine females, mean age 38.7 years) managed by rheumatologists between 1994 and 1999 for Borrelia burgdotferi arthritis manifesting as monoarthritis (a = 20), oligoarthritis (a = 3), or polyarthritis (a = 1). The knee was affected in 20 (85%) patients. Nine patients reported a history of tick bite and four of erythema chronicum migrans. All the patients but one had a high titer of antibodies to B. burgdoiferi by ELISA and all but two had a positive immunoblot test (22 positive for all three types of B. burgdorferi found in Switzerland and one positive only for B. burgdoiferi sensu stricto). Joint fluid PCR for B. burgdorferi was done in nine patients and was positive in six. Results: All 24 patients received antibiotic therapy, orally (a= 10) or parenterally (n= 14). A second course of antibiotic therapy was used in four patients with persistent arthritis. A rapid response was noted in 13 patients. IntraarticUlar glucocorticoid therapy or a synoviorthesis was required in nine patients. After a mean follow-up of 40 months (range, 6-84 months), none of the patients had chronic arthritis but two reported persistent muscle or joint pain. Conclusion: Recurrent or chronic arthritis, which has been reported in treated patients in the United States, did not occur in our series. This may be ascribable to differences in B. burgdolferi subtypes, as in the United States only B. burgdoiferi sensu stricto is found.

Role of CLOCK and circadian rhythms in calcium homeostasis

Le maintien d'une concentration sanguine constante de calcium est d'une importance cruciale et trois organes participent à la balance calcique normale : les reins, les intestins et les os. La concentration plasmatique de calcium est strictement régulée par l'hormone parathyroïdienne (PTH) et par la vitamine D. Des variations circadiennes de la PTH, de la vitamine D ainsi que du calcium plasmatique ont été décrites précédemment chez l'humain ainsi que chez le rat. Ces rythmes de PTH dans le sérum sont importants pour la régulation du remodelage de l'os. En effet, il a été montré chez les souris C57BL/6J que des injections de PTH une fois par jour mènent à une augmentation de la densité minérale de l'os alors que l'infusion en continu de PTH est associée à une diminution de cette densité. La vitamine D joue également un rôle fondamental dans la physiologie osseuse, car un déficit en vitamine D peut conduire à une ostéomalacie. Cependant la fonction des oscillations de vitamine D au niveau de l'homéostasie osseuse reste inconnue. L'horloge circadienne est un système interne de contrôle biologique du temps générant des rythmes de 24 heures dans l'expression des gènes, ainsi que dans la physiologie et le comportement. Ce contrôle s'opère par des boucles rétroactives positives et négatives de l'expression de gènes circadiens tels que CLOCK, BMAL1, CRY1 et 2 ou PERI et 2. Dans ce travail, nous avons émis l'hypothèse que l'homéostasie calcique est sous le contrôle de l'horloge circadienne. Dans un premier temps, nous avons montré chez les souris C57BL/6J des variations journalières des concentrations de calcium, de PTH et de vitamine D dans le sang, ainsi que de calcium dans les urines. Nous avons également démontré des changements au niveau de l'expression rénale des gènes importants dans l'homéostasie du calcium, tant au niveau de l'ARN messager que des protéines. Ensuite, pour analyser le rôle du système de l'horloge circadienne dans l'homéostasie du calcium, nous avons étudié des souris dans lesquelles a été supprimé le gène CLOCK crucial pour la fonction de l'horloge et nous avons comparé ces souris à des souris de type sauvage de même portée. Les souris CLOCK-I- étaient hypercalciuriques à chaque moment de la journée. Cependant le rythme circadien de l'excrétion de calcium était préservé. Le taux de calcium plasmatique ne différait pas entre les génotypes, mais les souris CLOCK -/- ne montraient pas de variations journalières de ce paramètre. Une perte du rythme journalier était également observée pour les niveaux de vitamine D, perte qui pourrait être une cause de l'altération de la micro-architecture osseuse révélée chez les souris CLOCK-/-. En effet, ces souris montrent une diminution du nombre de trabécules, de leur volume ainsi que de leur surface, ce qui suggère la présence d'ostéoporose. Nous avons également trouvé que le rythme de l'expression de l'ARN messager de CYP27B1 était aboli dans les reins des souris CLOCK -/-, ce qui peut expliquer l'altération du rythme de la vitamine D. Les taux sanguins de PTH étaient comparables entre les souris CLOCK -/- et de type sauvage. Dans les reins, une augmentation de l'expression de l'ARN messager de TRPV5 et NCX1 a été constatée, ce qui suggérerait une augmentation de la réabsorption de calcium dans le tubule convoluté distal et dans le tubule connecteur. Dans les intestins, la réabsorption calcique était diminuée, chez les souris CLOCK-I-, fait confirmé par une diminution des niveaux d'ARN messager de TRPV6 et PMCAL. En résumé, la suppression du gène CLOCK chez les souris a conduit à une hypercalciurie, une altération du rythme des taux plasmatiques de calcium et de vitamine D et à une détérioration de l'architecture osseuse. Pour conclure, ces résultats montrent que l'horloge circadienne est essentielle à l'homéostasie calcique ainsi qu'à la physiologie des os. - L'ostéoporose affecte environ 22 millions de femmes et 5.5 millions d'hommes en Europe, réduisant significativement leur qualité de vie et a causé 3.5 millions de nouvelles fractures en 2010. Les dépenses totales liées à ces fractures ont atteint 37 milliards d'euro et ce coût devrait augmenter de 25% d'ici à 2025. Le nombre de nouvelles fractures dues à l'ostéoporose à travers le monde est estimé à environ 1000 par heure. Parmi les causes de l'ostéoporose, le déficit én calcium et/ou en vitamine D joue un rôle important, mais il existe également des causes génétiques ou liées à des facteurs comme les hormones sexuelles (estrogènes, testostérone), l'âge, le tabac, le poids corporel, certains médicaments,... La vie est rythmique : ceci est dû à l'alternance naturelle du jour et de la nuit et de ses effets sur le corps. La prise alimentaire, par exemple, est un processus qui a lieu pendant la phase active, qui est prévisible (il se produit toujours au même moment) et qui peut être anticipé par le corps. Pour cela, une horloge interne est présente dans chaque cellule du corps et est synchronisée par la lumière du jour, entre autres stimuli. Cette horloge indique la phase du jour et régule l'expression de gènes impliqués dans les différents processus qui nécessitent une anticipation. Pendant mon travail de thèse, je me suis demandé si des îythmes circadiens (c'est-à-dire d'une durée d'environ 24 heures et indépendants des stimuli externes) étaient observables'pour les gènes régulant les flux de calcium dans le corps et si l'interruption de ces rythmes pouvait mener à des altérations de la qualité de l'os. J'ai d'abord travaillé avec des souris normales et j'ai pu montrer la présence de rythmes au niveau du calcium sanguin et urinaire, mais également au niveau des hormones et gènes qui contrôlent le métabolisme du calcium dans le corps, comme la vitamine D et l'hormone parathyroidienne. De manière intéressante, j'ai observé que la plupart de ces gènes ont un rythme synchronisé. J'ai ensuite utilisé un modèle de souris dans lequel l'horloge interne a été génétiquement invalidée et j'ai montré que ces souris présentent une augmentation de leur excrétion urinaire de calcium et un rythme circadien altéré de la vitamine D dans le sang. Ces souris absorbent aussi moins bien le calcium intestinal et présentent une ostéoporose marquée. Ce travail montre donc que l'horloge interne est nécessaire pour établir un rythme circadiens de certains facteurs influant les flux de calcium dans l'organisme, comme la vitamine D, et que la perturbation de ces rythmes mène à une dérégulation du métabolisme osseux. Ainsi, la perturbation de l'horloge interne peut causer une ostéoporose et une hypercalciurie qui pourraient aboutir à la formation de fractures et de calculs rénaux. L'extrapolation de ces observations chez l'homme ou à des changements plus subtiles des rythmes circadiens, comme le décalage horaire, restent à montrer. Cette recherche a démontré que les rythmes circadiens des mécanismes de régulation des flux de calcium dans l'organisme sont essentiels au maintien d'un squelette normal et suggère que les perturbations des rythmes circadiens pourraient être une nouvelle cause de l'ostéoporose. - Maintaining constant calcium concentration in the plasma is of a crucial importance and three organs participate in normal calcium balance - kidney, gut and bone. Plasma calcium concentration is strictly regulated by parathyroid hormone (PTH) and vitamin D. Circadian variations of PTH, vitamin D and plasma calcium were previously described in humans, as well as in rats. Rhythms in serum PTH are important for balanced bone remodelling. Indeed in C57BL/6J mice, PTH injection once per day leads to an increase in bone mineral density (BMD), whilst continuous infusion is associated with decreased BMD. Vitamin D also plays a crucial role in bone physiology, since the deficiency in vitamin D can lead to rickets/osteomalacia. However, the role of vitamin D rhythms in bone homeostasis remains unknown. The circadian clock is an. internal time-keeping system generating rhythms in gene expression with 24h periodicity, in physiology and in behaviour. It is operated by positive- and negative-feedback loops of circadian genes, such as CLOCK, BMAL1, CRY1 and 2 or PERI and 2. In this work, we hypothesized, that calcium homeostasis is under the control of the circadian clock. First, we showed daily variations in urinary calcium and serum calcium, PTH and l,25(OH)2 vitamin D, together with renal mRNA and protein levels of genes involved in calcium homeostasis in C57BL/6J mice. Second, and to investigate the role of the circadian clock system in calcium handling, we studied mice lacking the gene CLOCK crucial for fonction of the clock system and compared them to the WT littermates. CLOCK-/- mice were hypercalciuric at all timepoints of the day. However, the circadian rhythm of calcium excretion was preserved. Serum calcium levels did not differ between the genotypes, but CLOCK-/- mice did not exhibit daily variation for this parameter. Loss of rhythm was observed also for serum l,25(OH)2 vitamin D levels, which may be one of the causes of altered bone microarchitecture that was revealed in CLOCK-/- mice. They displayed increased trabecular separation and decreased trabecular number, trabecular bone volume and trabecular bone surface, suggestive of osteoporosis. We found that the rhythm of the mRNA expression of CYP27B1 was abolished in the kidney of CLOCK-/- mice, which could induce the altered rhythm of l,25(OH)2 vitamin. Serum PTH levels were comparable between CLOCK-/- and WT mice. In the kidney, increased mRNA expression of TRPV5 and NCX1 suggests increased calcium reabsorption in the distal convoluted and connecting tubule. In the gut, intestinal calcium absorption was decreased in CLOCK¬/- mice, confirmed by decreased mRNA levels of TRPV6 and PMCA1. In summary, deletion of the CLOCK gene in mice conducts to hypercalciuria, alteration of the rhythm in serum calcium and l,25(OH)2D levels, and impainnent of their bone microarchitecture. In conclusion, these data show that the circadian clock system is essential in calcium homeostasis and bone physiology.

The JAK2/STAT3 pathway in the embryonic chick heart submitted to anoxia, reoxygenation and oxidant stress

SUMMARYAim: The embryonic/fetal heart is highly sensitive to oxygenation level and a transient uteroplacental hypoperfusion can lead to oxyradicals overproduction. Information about the molecular mechanisms underlying ischemia-reperfusion (I-R) injury in the developing heart is lacking. The Janus Kinase 2 / Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (JAK2/STAT3) pathway, required for cardiogenesis and involved in protection of the adult heart against I-R, could also play a key role in the response of the fetal myocardium to transient oxygen deprivation. The aim of the study was to characterize the involvement of JAK2/STAT3 pathway and its interaction with other signalling pathways in the developing heart transiently submitted to anoxia. Furthermore, the response of the embryonic heart to an exogenous oxidant stress (H2O2) in comparison to reoxygenation-induced endogenous oxyradicals has been investigated.Methods: Hearts isolated from 4-day-old chick embryos were submitted to anoxia (30min) and reoxygenation (80min) with or without the antioxidant MPG, the JAK2/STAT3 inhibitor AG490 or exposed to H202 (50|iM-lmM). The time course of phosphorylation of STAT3atyr0Sine7 and Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK) proteins (PI3K, Akt, GSK3B, Glycogen Synthase and ERK2) was determined in homogenate" and in enriched nuclear and cytoplasmic fractions. The STAT3 DNA-binding was determined by EMSA and the expression of STAT3 specific target genes by RT-PCR. The chrono-, dromo- and inotropic disturbances were also investigated by ECG and mechanical recordings.Results: Phosphorylation of STATSaP (P-Tyr STAT3a) was increased by reoxygenation and reduced by MPG or AG490. STAT3 and GSK36 were detected both in nuclear and cytoplasmic fractions while PI3K, Akt, GS and ERK2 were restricted to cytoplasm. Reoxygenation led to nuclear accumulation of STAT3 but unexpectedly without DNA- binding. AG490 decreased the reoxygenation-induced phosphorylation of STABa^, Akt, GS and ERK2 and phosphorylation/inhibition of GSK3B in the nucleus, exclusively. Inhibition of JAK2/STAT3 delayed recovery of atrial rate, worsened RR. variability and prolonged arrhythmias compared to control hearts. Cardiac activity was altered only at concentrations >500μΜ of H2O2. Moreover, ImM of H2O2 suppressed atrial activity in 45% of the hearts, atrioventricular conduction in 66% and augmented P-Tyr STAT3awhich led to an increase in the DNA-binding but no change in the expression of three STAT3 specific target genes (iNOS, MnSOD, Cox-2).Conclusion: In the developing heart, besides its nuclear translocation without transcriptional activity, ROS-activated STAT3a can rapidly interact with RISK proteins present in nucleus and cytoplasm and reduce the anoxia-reoxygenation-induced arrhythmias. Moreover, the embryonic heart is highly resistant to H2O2 and the atrial region is the less affected. The role of JAK2/STAT3 in the response to reoxygenation-induced oxyradicals is different from the response to strong exogenous oxidant stress where STAT3 DNA-binding activity is increased. Such findings provide a first step in understanding the modulation of signalling cascades in the fetal heart submitted to transient intrauterine oxygen deprivation.RESUMEIntroduction: Le coeur embryonnaire et foetal est très sensible au manque d'oxygène et une hypoperfusion utéroplacentaire transitoire peut conduire à une surproduction d'espèces radicalaires (ROS). Dans le coeur en développement les mécanismes moléculaires impliqués en situation d'ischémie-reperfusion (I-R) ne sont pas connus. La voie de signalisation JAK2/STAT3 (Janus Kinase 2 / Signal Transducer and Activator of Transcription 3), impliquée aussi bien dans la cardiogenèse précoce que dans la protection du coeur adulte contre l'I-R, pourrait jouer un rôle clé dans la réponse du myocarde foetal à un déficit en oxygène. Cette étude a permis d'étudier le rôle de la voie JAK2/STAT3 et son interaction avec d'autres voies de signalisation dans un modèle de coeur embryonnaire soumis à un épisode anoxique. En outre, les effets du stress oxydant endogène provoqué par la réoxygénation ont été comparés à ceux du stress oxydatif exogène induit par du peroxyde d'hydrogène (H2O2).Méthodes: Des coeurs isolés d'embryons de poulet âgés de 4 jours ont été soumis à une anoxie (30min) suivie d'une réoxygénation (80min) en présence ou non de l'antioxydant MPG et de l'inhibiteur de JAK2/STAT3 AG490 ou exposés à de 1Ή202 (50μΜ-1πιΜ). L'évolution temporelle de la phosphorylation de 8ΤΑΤ3α*ΓΟδίη6705 (P-Tyr STAT3a) et celle de la phosphorylation des protéines de la voie RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase: PI3K, Akt, GSK3B, glycogène synthase GS et ERK2) ont été déterminés dans l'homogénat et dans les fractions nucléaire et cytopiasmique du myocarde. La liaison de STAT3 à l'ADN a été déterminée par EMSA et l'expression de gènes cibles de STAT3 (iNOS, MnSOD, Cox2) par RT-PCR. Les effets chrono-, dromo- et inotropes ont été déterminés par les enregistrements de l'ECG et de l'activité contractile ventriculaire.Résultats: STAT3 et GSK3B étaient présents dans les fractions nucléaire et cytopiasmique tandis que PI3K, Akt, GS et ERK2 n'étaient détectées que dans la fraction cytopiasmique. L'augmentation de P-Tyr STAT3a provoquée par la réoxygénation était significativement réduite par le MPG ou PAG490. La réoxygénation entraînait l'accumulation nucléaire de STAT3, mais étonnamment sans liaison avec l'ADN. A la réoxygénation TAG490 diminuait la phosphorylation d'Akt, GS et ERK2 ainsi que celle de GSK36 mais exclusivement dans la fraction nucléaire. L'inhibition de JAK2/STAT3 retardait également la récupération du rythme cardiaque et prolongeait la durée des arythmies. L'activité cardiaque n'était perturbée par de ΓΗ2Ο2 qu'à des concentrations >500μΜ. A ImM, ΓΗ2Ο2 supprimait l'activité auriculaire dans 45% des coeurs et la conduction auriculo-ventriculaire dans 66% et augmentait la formation de P-Tyr STAT3a et sa liaison à l'ADN sans modifier l'expression des gènes cibles.Conclusion: Les ROS produits par l'anoxie-réoxygénation activent STAT3a qui subit une translocation dans le noyau sans se lier à l'ADN et interagit rapidement avec des protéines de la voie RISK dans les compartiments nucléaire et cytopiasmique du coeur embryonnaire. Ce dernier, en particulier au niveau des oreillettes, se révèle très résistant au puissant stress oxydatif de l'H202 qui se différencie du stress lié à la réoxygénation en favorisant la liaison de STAT3 à l'ADN. Ces résultats originaux permettent une meilleure compréhension des mécanismes qui peuvent améliorer la récupération du coeur en développement après un épisode hypoxique intra-utérin.

Growth mechanisms and timing of emplacement of a vertically layered mafic intrusion in the feeder zone of an ocean island volcano (Fuerteventura, Canary islands)

Résumé pour le grand public L'île de Fuerteventura (Canaries) offre l'occasion rare d'observer les racines d'un volcan océanique édifié il y a 25 à 30 millions d'années et complètement érodé. On y voit de nombreux petits plutons de forme et composition variées, témoignant d'autant d'épisodes de l'activité magmatique. L'un de ces plutons, appelé PX1, présente une structure inhabituelle formée d'une alternance de bandes verticales d'épaisseur métrique à hectométrique de roches sombres de composition pyroxénilique ou gabbroïque. Les pyroxénites résultent clairement de l'accumulation de cristaux de pyroxènes et non de la simple solidification d'un magma? Se pose dès lors la question de la nature du processus qui a conduit à l'accumulation verticale de niveaux concentrés en pyroxènes. En effet, les litages pyroxénitiques classiques sont subhorizontaux, car ils résultent de l'accumulation gravitaire des cristaux séparés du magma dont ils cristalli¬sent par sédimentation. Cette étude vise à identifier et comprendre les mécanismes qui ont engendré ce Iitage minéralogique vertical et l'im¬portant volume de ces faciès cumulatifs. Nous nous sommes également intéressés aux conditions de pression et de température régnant au moment de la mise en place du pluton, ainsi qu'à sa durée de vie et à sa vitesse de refroidis¬sement. Enfin une approche géochimique nous a permis de préciser la nature de la source mantellique des magmas liés à cette activité magmatique. PX1 est en réalité un complexe filonien formé à des conditions de pression et de température de 1-2 kbar et 1050- 1100°C; sa construction a nécessité au moins 150 km3 de magma. L'alternance d'horizons gabbroïques et pyroxéniti¬ques représente des injections successives de magma sous la forme de filons verticaux, mis en place dans un contexte régional en extension. L'étude des orientations des minéraux dans ces faciès révèle que les horizons gabbroïques enregistrent l'extension régionale, alors que les pyroxénites sont générées par une compaction au sein du pluton. Ceci suggère que le régime des contraintes, qui était extensif lors de l'initiation de la mise en place de PX1, est pério¬diquement devenu compressif au sein même du pluton. Cette compression serait liée à des cycles de mise en place où la vitesse de croissance du pluton dépassait celle de l'extension régionale. La différenciation observée au sein de chaque horizon, depuis des pyroxénites riches en olivine jusqu'à des pyroxé¬nites à plagioclase interstitiel et des gabbros, ainsi que la composition géochimique des minéraux qui les constituent suggèrent que chaque filon vertical s'est mis en place à partir d'un magma de composition identique, puis a évolué indépendamment des autres en fonction du régime thermique et du régime des contraintes local. Lorsque le magma en train de cristalliser s'est trouvé en compression, le liquide résiduel a été séparé des cristaux déjà formés et extrait du système, laissant derrière lui une accumulation de cristaux dont la nature et les proportions dépendaient du stade de cristallisation atteint par le magma au moment de l'extraction. Ainsi, les niveaux de pyroxénites à olivine (premier minéral à cristalliser) ont été formés lorsque le magma correspondant était encore peu cristallisé; à l'inverse, les py¬roxénites riches en plagioclase (minéral plus tardif dans la séquence de cristallisation) et certains gabbros à caractère cumulatif résultent d'une compression tardive dans le processus de cristallisation du filon concerné. Les liquides résiduels extraits des niveaux pyroxénitiques sont rarement observés dans PX1, certaines poches et filonets de com¬position anorthositique pourraient en être les témoins. L'essentiel de ces liquides a probablement gagné des niveaux supérieurs du pluton, voire la surface du volcan. L'origine du régime compressif périodique affectant les filons en voie de cristallisation est attribuée aux injections suivantes de magma au sein du pluton, qui se sont succédées à un rythme plus rapide que la vitesse de consolidation des filons. Des datations U/Pb de haute précision sur des cristaux de zircon et de baddeleyite ainsi que40Ar/39Ar sur des cris¬taux d'amphibole révèlent une initiation de la mise en place de PX1 il y a 22.1 ± 0,7 Ma; celle-ci a duré quelque 0,48 ± 0,22 à 0,52 ± 0,29 Ma. Ce laps de temps est compatible avec celui nécessaire à la cristallisation des filons individuels, qui va de moins d'une année lors de l'initiation du magmatisme à 5 ans lors du maximum d'activité de PX1. La présence de cristaux résorbés enregistrant une cristallisation complexe suggère l'existence d'une chambre mag¬matique convective sous-jacente à PX1 et périodiquement rechargée. Les compositions isotopiques des roches étu¬diées révèlent une source mantellique profonde de type point chaud avec une contribution du manteau lithosphéri- que métasomatisé présent sous les îles Canaries. Résumé L'intrusion mafique Miocène PX1 fait partie du soubassement superficiel (0.15-0.2 GPa, 1100 °Q d'un volcan d'île océanique. La particularité de ce pluton est l'existence d'alternances d'unités de gabbros et de pyroxénites qui met¬tent en évidence un litage magmatique vertical (NNE-SSW). Les horizons gabbroiques et pyroxénitiques sont constitués d'unités de différenciation métriques qui suggèrent tine mise en place par injections périodiques de filons verticaux de magma formant un complexe filonien. Chaque filon vertical a subi une différenciation parallèle à un front de solidification sub-vertical parallèle aux bords du filon. Les pyroxénites résultent du fractionnement et de l'accumulation d'olivine ± clinopyroxene ± plagioclase à partir d'un magma basaltique faiblement alcalin et sont interprétées comme étant des imités de différenciation tronquées dont le liquide interstitiel a été extrait par compaction. L'orientation préférentielle des clinopyroxènes dans ces pyroxe- nites (obtenues par analyse EBSD et micro-tomographique) révèle une composante de cisaillement simple dans la genèse de ces roches, ce qui confirme cette interprétation. La compaction des pyroxénites est probablement causée par a mise en place de filons de magma suivants. Le liquide interstitiel expulsé est probablement par ces derniers. Les clinopyroxènes des gabbros, montrent une composante de cisaillement pure suggérant qu'ils sont affectés par une déformation syn-magmatique parallèle aux zones de cisaillement NNE-SSW observées autour de PX1 et liées au contexte tectonique Miocène d'extension régionale. Ceci suggère que les gabbros sont liés à des taux de mise en place faibles à la fin de cycles d'activité magmatique et sont peu ou pas affectés par la compaction. L'initiation et la géométrie de PX1 sont donc contrôlées par le contexte tectonique régional d'extension alors que les taux et les volumes de magma dépendent de facteurs liés à la source. Des taux d'injection élevés résultent probable¬ment en une croissance du pluton supérieure à la place crée par cette extension. Dans ce cas de figure, la propagation des nouveaux dykes et l'inaptitude du magma à circuler à travers les anciens dykes cristallisés pourrait causer une augmentation de la pression non-lithostatique sur ces derniers, exprimée par un cisaillement simple et l'expulsion du liquide interstitiel qu'ils contiennent (documenté par les zones de collecte anorthositiques). Les compositions en éléments majeurs et traces des gabbros et pyroxenites de PX1 sont globalement homogènes et dépendent de la nature cumulative des échantillons. Cependant, de petites variations des concentrations en éléments traces ainsi que les teneurs en éléments traces des bordures de clinopyroxenes suggèrent que ces derniers ont subi un processus de rééquilibrage et de cristallisation in situ. L'homogénéité des compositions chimiques des échantillons, ainsi que la présence de grains de clinopyroxene résorbés suggère que le complexe filonien PX1 s'est mis en place au dessus d'une chambre magmatique périodiquement rechargée dans laquelle la convection est efficace. Chaque filon est donc issu d'un même magma, mais a subi une différenciation par cristallisation in situ (jusqu'à 70% de fraction¬nement) indépendamment des autres. Dans ces filons cristallisés, les minéraux cumulatifs subissent un rééquilibrage partiel avec les liquide interstitiel avant que ce dernier ne soit expulsé lors de la compaction (mettant ainsi un terme à la différenciation). Ce modèle de mise en place signifie qu'un minimum de 150Km3 de magma est nécessaire à la genèse de PX1, une partie de ce volume ayant été émis par le 'Central Volcanic Complex' de Fuerteventura. Les rapports isotopiques radiogéniques mesurés révèlent la contribution de trois pôles mantelliques dans la genèse du magma formant PX1. Le mélange de ces pôles HIMU, DMM et EM1 refléterai l'interaction du point chaud Cana¬rien avec un manteau lithosphérique hétérogène métasomatisé. Les petites variations de ces rapports et des teneurs en éléments traces au sein des faciès pourrait refléter des taux de fusion partielle variable de la source, résultant en un échantillonnage variable du manteau lithosphérique métasomatisé lors de son interaction avec le point chaud. Des datations U/Pb de haute précision (TIMS) sur des cristaux de zircon et de baddeleyite extraits de gabbros de PX1 révèlent que l'initiation de la cristallisation du magma a eu lieu il y a 22.10±0.07 Ma et que l'activité magmatique a duré un minimum de 0.48 à 0.52 Ma. Des âges 40Ar/39Ar obtenus sur amphibole sont de 21.9 ± 0.6 à 21.8 ± 0.3 Ma, identiques aux âges U/Pb. La combinaison de ces méthodes de datations, suggère que le temps maximum nécessaire à PX1 pour se refroidir en dessous de la température de fermeture de l'amphibole est de 0.8Ma. Ceci signifie que la durée de vie de PX1 est de 520 000 à 800 000 ans. La coexistence de cristaux de baddeleyite et de zircon dans un gabbro est attribuée à son interaction avec un fluide riche en C02 relâché par les carbonatites encaissantes lors du métamorphisme de contact généré par la mise en place de PX1 environ 160 000 ans après le début de sa mise en place. Les durées de vie obtenue sont en accord avec le modèle de mise en place suggérant une durée de cristallisation poux chaque filon allant de 1 an à 5 ans. Abstract The Miocene PX1 gabbro-pyroxenite intrusion (Fuerteventura, Canary Islands), is interpreted as the shallow-level feeder-zone (0.15-0.2 GPa and 1100-1120°C), to an ocean island volcano. The particularity of PX1 is that it displays a NNE-SSW trending vertical magmatic banding expressed by alternating gabbro and pyroxeriite sequences. The gabbro and pyroxenite sequences consist of metre-thick differentiation units, which suggest emplacement by pe¬riodic injection of magma pulses as vertical dykes that amalgamated, similarly to a sub-volcanic sheeted dyke com¬plex. Individual dykes underwent internal differentiation following a solidification front (favoured by a significant lateral/horizontal thermal gradient) parallel to the dyke edges. Pyroxenitic layers result from the fractionation and accumulation of clinopyroxene ± olivine ± plagioclase crystals from a mildly alkaline basaltic liquid and are interpre¬ted as truncated differentiation sequences, from which residual melts were extracted by compaction. Clinopyroxene mineral orientation in pyroxenites (evidenced by EBSD and micro X-ray tomography analysis) display a marked pure shear component, supporting this interpretation. Compaction and squeezing of the crystal mush is ascribed to the incoming and inflating magma pulses. The resulting expelled interstitial liquid was likely collected and erupted along with the magma flowing through the newly injected dykes. Gabbro sequences represent crystallised coalesced magma batches, emplaced at lower rates at the end of eruptive cycles, and underwent minor melt extraction as evi¬denced by clinopyroxene orientations that record a simple shear component suggesting syn-magmatic deformation parallel to observed NNF.-SSW trending shear-zones induced by the regional tensional Miocene stress-field. The initiation and geometry of PX1 is controlled by the regional extensional tectonic regime whereas rates and vo¬lumes of magma depend on source-related factors. High injection rates are likely to induce intrusion growth rates larger than could be accommodated by the regional extension. In this case, dyke tip geometry and the inability of magma to circulate through previously emplaced and crystallised dykes could result in an increase of non-lithostatic pressure on previously emplaced mushy dyke walls; generating strong pure-shear compaction and interstitial melt expulsion within the feeder-zone as recorded by the cumulitic pyroxenite bands and anorthositic collection zones. The whole-rock major and trace-element chemistry of PX1 gabbros and pyroxenites is globally homogeneous and controlled by the cumulate nature of the samples (i.e. on the modal proportions of olivine, pyroxene, plagioclase and oxides). However, small variations of whole-rock trace-element contents as well as trace-element contents of clinopyroxene rims suggest that in-situ re-equilibration and crystallisation has occurred. Additionally, the global homogeneity and presence of complex zoning of rare resorbed clinopyroxene crystals suggest that the PX1 feeder- zone overlies a periodically replenished and efficiently mixed magma chamber. Each individual dyke of magma thus originated from a compositionally constant mildly alkaline magma and differentiated independently from the others reaching up to 70% fractionation. Following dyke arrest these are affected by interaction with the trapped interstitial liquid prior to its compaction-linked expulsion (thus stopping the differentiation process). This emplacement model implies that minimum amount of approximately 150 km3 of magma is needed to generate PX1, part of it having been erupted through the overlying Central Volcanic Complex of Fuerteventura. The radiogenic isotope ratios of PX1 samples reveal the contribution on three end-members during magma genesis. This mixing of the H1MU, EMI and DMM end-members could reflect the interaction of the deep-seated Canarian mantle plume with a heterogeneous metasomatic and sepentininsed lithospheric mantle. Additionally, the observed trace-element and isotopic variations within the same fades groups could reflect varying degrees of partial melting of the source region, thus tapping more or less large areas of the metasomatised lithospheric mantle during interac¬tion with the plume. High precision ID-TIMS U/Pb zircon and baddeleyite ages from the PX1 gabbro samples, indicate initiation of magma crystallisation at 22.10 ± 0.07 Ma. The magmatic activity lasted a minimum of 0.48 to 0.52 Ma. 40Ar/39Ar amphibole ages are of 21.9 ± 0.6 to 21.8 ± 0.3, identical within errors to the U/Pb ages. The combination of the 40Ar/39Ar and U/Pb datasets imply that the maximum amount of time PX1 took to cool below amphibole Tc is 0.8 Ma, suggesting PX1 lifetime of 520 000 to 800 000 years. On top of this, the coexistence of baddeleyite and zircon in a single sample is ascribed to the interaction of PX1 with C02-rich carbonatite-derived fluids released from the host-rock carbonatites during contact metamorphism 160 000 years after PX1 initiation. These ages are in agreement with the emplacement model, implying a crystallisation time of less than 1 to 5 years for individual dykes.

Identification of the pathological alterations underlying respiratory failure in myotonic dystrophy transgenic mice

AbstractMyotonic dystrophy type 1 (DM1), also known as Steinert's disease, is an inherited autosomal dominant disease. DM1 is characterized by myotonia, muscular weakness and atrophy, but it has a multisystemic phenotype. The genetic basis of the disease is the abnormal expansion of CTG repeats in the 3' untranslated region of the DM protein kinase (DMPK) gene on chromosome 19. The size of the expansion correlates to the severity of the disease and the age of onset.Respiratory problems have long been recognized to be a major feature of the disease and are the main factor contributing to mortality ; however the mechanisms are only partly known. The aim of our study is to investigate whether respiratory failure results only from the involvement of the dystrophic process at the level of the respiratory muscles or comes also from abnormalities in the neuronal network that generates and controls the respiratory rhythm. The generation of valid transgenic mice displaying the human DM1 phenotype by the group of Dr. Gourdon provided us a useful tool to analyze the brain stem respiratory neurons, spinal phrenic motoneurons and phrenic nerves. We examined therefore these structures in transgenic mice carrying 350-500 CTGs and displaying a mild form of the disease (DM1 mice). The morphological and morphometric analysis of diaphragm muscle sections revealed a denervation of the end-plates (EPs), characterized by a decrease in size and shape complexity of EPs and a reduction in the density of acetylcholine receptors (AChRs). Also a strong and significant reduction in the number of phrenic unmyelinated fibers was detected, but not in the myelinated fibers. In addition, no pathological changes were detected in the cervical motoneurons and medullary respiratory centers (Panaite et al., 2008). These results suggest that the breathing rhythm is probably not affected in mice expressing a mild form of DM1, but rather the transmission of action potentials at the level of diaphragm NMJs is deficient.Because size of the mutation increases over generations, new transgenic mice were obtained from the mice with 350-500 CTGs, resulting from a large increase of CTG repeat in successive generations, these mice carry more than 1300 CTGs (DMSXL) and display a severe DM1 phenotype (Gomes-Pereira et al., 2007). Before we study the mechanism underlying the respiratory failure in DMSXL mice, we analyzed the peripheral nervous system (PNS) in these mice by electrophysiological, histological and morphometric methods. Our results provide strong evidence that DMSXL mice have motor neuropathy (Panaite et al., 2010, submitted). Therefore the DMSXL mice expressing severe DM1 features represent for us a good tool to investigate, in the future, the physiological, structural and molecular alterations underlying respiratory failure in DM1. Understanding the mechanism of respiratory deficiency will help to better target the therapy of these problems in DM1 patients. In addition our results may, in the future, orientate pharmaceutical and clinical research towards possible development of therapy against respiratory deficits associated with the DM1.RésuméLa dystrophic myotonique type 1 (DM1), aussi dénommée maladie de Steinert, est une maladie héréditaire autosomique dominante. Elle est caractérisée par une myotonie, une faiblesse musculaire avec atrophie et se manifeste aussi par un phénotype multisystémique. La base génétique de la maladie est une expansion anormale de répétitions CTG dans une région non traduite en 3' du gène de la DM protéine kinase (DMPK) sur le chromosome 19. La taille de l'expansion est corrélée avec la sévérité et l'âge d'apparition de DM1.Bien que les problèmes respiratoires soient reconnus depuis longtemps comme une complication de la maladie et soient le principal facteur contribuant à la mortalité, les mécanismes en sont partiellement connus. Le but de notre étude est d'examiner si l'insuffisance respiratoire de la DM1 est dû au processus dystrophique au niveau des muscles respiratoires ou si elle est entraînée aussi par des anomalies dans le réseau neuronal qui génère et contrôle le rythme respiratoire. La production par le groupe du Dr. Gourdon de souris transgéniques de DM1, manifestant le phénotype de DM1 humaine, nous a fourni un outil pour analyser les nerfs phréniques, les neurones des centres respiratoires du tronc cérébral et les motoneurones phréniques. Par conséquence, nous avons examiné ces structures chez des souris transgéniques portant 350-500 CTG et affichant une forme légère de la maladie (souris DM1). L'analyse morphologique et morphométrique des sections du diaphragme a révélé une dénervation des plaques motrices et une diminution de la taille et de la complexité de la membrane postsynaptîque, ainsi qu'une réduction de la densité des récepteurs à l'acétylcholine. Nous avons aussi détecté une réduction significative du nombre de fibres nerveuses non myélinisées mais pas des fibres myélinisées. Par ailleurs, aucun changement pathologique n'a été détecté pour les neurones moteurs médullaires cervicaux et centres respiratoires du tronc cérébral (Panaite et al., 2008). Ces résultats suggèrent que le iythme respiratoire n'est probablement pas affecté chez les souris manifestant une forme légère du DM1, mais plutôt que la transmission des potentiels d'action au niveau des plaques motrices du diaphragme est déficiente.Comme la taille du mutation augmente au fil des générations, de nouvelles souris transgéniques ont été générés par le groupe Gourdon; ces souris ont plus de 1300 CTG (DMSXL) et manifestent un phénotype sévère du DM1 (Gomes-Pereira et al., 2007). Avant d'étudier le mécanisme sous-jacent de l'insuffisance respiratoire chez les souris DMSXL, nous avons analysé le système nerveux périphérique chez ces souris par des méthodes électrophysiologiques, histologiques et morphométriques. Nos résultats fournissent des preuves solides que les souris DMSXL manifestent une neuropathie motrice (Panaite et al., 2010, soumis). Par conséquent, les souris DMSXL représentent pour nous un bon outil pour étudier, à l'avenir, les modifications physiologiques, morphologiques et moléculaires qui sous-tendent l'insuffisance respiratoire du DM1. La connaissance du mécanisme de déficience respiratoire en DM1 aidera à mieux cibler le traitement de ces problèmes aux patients. De plus, nos résultats pourront, à l'avenir, orienter la recherche pharmaceutique et clinique vers le développement de thérapie contre le déficit respiratoire associé à DM1.

Les temps de la démocratie

« Le temps des humains ne connaît pas de repos, il épouse le rythme des événements mais aussi de la pensée et des discours. Et il faut, pour l'apprécier, saisir dans un même mouvement ce qu'en dit la théorie et ce qu'en fait l'histoire. En somme considérer à la fois la pensée et le réel. Faire un détour par les grands auteurs pour mieux comprendre ce qu'a de spécifique le temps de la démocratie, ce qu'il a de changeant et d'inaccompli. C'est dans ce genre que s'inscrit, et de la meilleure manière, l'essai que l'on va lire, à la fois novateur par son approche et stimulant dans ses conclusions. [...] Antoine Chollet observe un temps qui change, et il montre que cela a une influence décisive sur la nature de notre régime. Quelle place la démocratie laisse-t-elle à l'événement ? La réhabilitation du présent condamne-t-elle l'utopie du futur et de la révolution ? Y a-t-il encore un temps pour le vouloir, et que pourrait être exactement un vouloir de la démocratie ? Ces questions, parmi tant d'autres, soulignent assez l'importance de l'objet et la qualité de la démonstration. » Marc Sadoun

D'une langue l'autre : l'écriture de C.F. Ramuz à travers le prisme de sa réception germanophone

Résumé de thèseC.F. Ramuz (1878-1947) compte parmi les auteurs de Suisse française les plus traduits au cours du XXe siècle. Ses romans, nouvelles, poèmes et essais ont circulé à travers le monde entier dans une trentaine de langues, totalisant plus de trois cents documents traduits. Malgré cette très large diffusion, aucune étude détaillée n'a permis à ce jour de présenter les enjeux de sa réception en dehors de l'aire francophone. Cette recherche vise à combler en partie cette lacune, en s'attachant à l'analyse de la réception germanophone de Ramuz. Comme celle-ci se concentre essentiellement sur un espace de production, de circulation et de discussion alémanique, ce travail aborde aussi une histoire des échanges littéraires en Suisse. Les aspects développés dans ce travail permettent d'identifier les facteurs qui ont conféré à Ramuz, dans le contexte spécifiquement suisse, la stature d'un écrivain national.C'est en 1921 que paraissent les premières traductions allemandes en volume, sous l'égide du traducteur bâlois Albert Baur. Werner Johannes Guggenheim, un homme de théâtre très engagé dans la vie culturelle suisse, lui emboîte le pas pour devenir dès 1927 le traducteur attitré de Ramuz. Entre 1927 et 1945, il signe vingt et une traductions qui feront l'objet de nombreuses rééditions. Durant cette large période, la lecture des textes de Ramuz est placée sous le sceau de la Défense spirituelle et le travail du traducteur contribue à renforcer les valeurs fondatrices du pays, par-delà les barrières linguistiques. Mais les textes de Ramuz prêtent aussi le flanc à un autre type de lecture idéologique : l'attachement de l'auteur au sol qui l'a vu naître fournit un terreau propice aux thèses du IIIe Reich et plusieurs travaux universitaires allemands investiguent la mystique paysanne de Ramuz pour le rattacher au canon de la littérature « Blut-und-Boden ». Il faut attendre les années 1970 pour qu'un vaste projet éditorial s'engage dans une réévaluation de l'oeuvre ramuzienne : entre 1972 et 1978, la maison Huber Verlag à Frauenfeld confie à différents traducteurs le soin de traduire les grands romans et les principaux essais de Ramuz sous le titre des Werke in sechs Bänden. La modernité de son écriture, son rythme et sa narration polyphonique ressortent alors à travers ces retraductions. Parallèlement, la réception germanophone de Ramuz est animée à la fin des années 1970 par une série de traductions en dialecte bernois réalisées par Hans Ulrich Schwaar. Depuis le début des années 1980, l'oeuvre de Ramuz se trouve toujours au catalogue des éditeurs de langue allemande, mais principalement en réédition. Pastorale, un recueil de nouvelles traduit par Peter Sidler en 1994 chez Limmat Verlag, représente toutefois une exception et semble ranimer dans l'aire germanophone la discussion autour des oeuvres de Ramuz.La recherche souligne ainsi les dynamiques particulières qui ont conditionné le transfert des textes de Ramuz en langue allemande. Elle révèle comment les traductions peuvent être le miroir des différentes politiques culturelles qui ont régi les échanges littéraires au sein de la Suisse durant tout le siècle passé. Cette étude permet aussi d'explorer la façon dont les instances littéraires suisses ont négocié le passage vers l'Allemagne, notamment sous le régime nazi. Enfin, sur le plan littéraire, l'analyse des textes traduits invite à une relecture des explorations stylistiques de l'écrivain romand : le regard transversal des traducteurs éclaire sous un jour différent les débats qui animent la réception de Ramuz en langue française, en même temps qu'il y apporte des réponses nouvelles et parfois inattendues.

Vincenzo Monti traduttore di Voltaire : lingua e stile della "Pulcella d'Orléans"

RESUME : Cette étude est une analyse métrique et stylistique de La Pulcella d'Orléans de Vincenzo Monti - traduction-réécriture de l'homonyme poème de Voltaire, La Pucelle d'Orléans - commencée à Milan en 1798 et terminée à Chambéry, en Savoie, en 1799. Le texte italien a été considéré comme une version autonome par rapport au texte français, étant donné le particulier choix de réduire la composante philosophique et idéologique d'origine, et de mettre en relation le modèle avec une littérature italienne spécifique, principalement par l'adoption d'une grille strophique fortement marquée. La Pulcella est traduite en octaves, un mètre chevaleresque qui possède au moins depuis trois siècles sa propre "grammaire" ainsi qu'une formidable tradition de référence. De plus, avec sa traduction, l'auteur a voulu mettre l'accent sur les aspects de l'histoire les plus amusantes et provocatrices de Jeanne d'Arc - déjà narrée par Voltaire avec un ton ironique et irrévérencieux - dans le but d'une grande expérimentation au niveau de la langue, de la métrique et de la syntaxe. La traduction de la Pucelle est en effet liée à une dimension hédonistique et livresque: elle n'est pas un prétexte pour connaitre une oeuvre étrangère, ni un texte conçu pour être publiée; il s'agit plutôt d'un exercice personnel, un divertissement privé, demeuré dans le tiroir de l'auteur. Alors que pour Voltaire le but principal du poème est la polémique idéologique du fond, exprimée par un registre fort satirique, pour Monti la réécriture est un jeu stylistique, une complaisance littéraire, qui repose autant sur les composantes désacralisantes et provocatrices que sur les éléments poétiques et idylliques. Le modèle français est donc retravaillé, en premier lieu, au niveau du ton: d'un côté la traduction réduit l'horizon idéologique et la perspective historique des événements; de l'autre elle accroît les aspects les plus hédonistiques et ludiques de Voltaire, par la mise en évidence de l'élément comique, plus coloré et ouvert. En raison de la dimension intime de cette traduction, de nos jours la tradition de la Pulcella italienne se fonde sur trois témoins manuscrits seulement, dont un retrouvé en 1984 et qui a rouvert le débat philologique. Pour ma thèse j'ai utilisé l'édition critique qu'on possède à présent, imprimée en 1982 sous la direction de M. Mari et G. Barbarisi, qui se fonde seulement sur deux témoins du texte; de toute façon mon travail a essayé de considérer aussi en compte le nouvel autographe découvert. Ce travail de thèse sur la Pulcella est organisé en plusieurs chapitres qui reflètent la structure de l'analyse, basée sur les différents niveaux d'élaboration du texte. Au début il y a une introduction générale, où j'ai encadré les deux versions, la française et l'italienne, dans l'histoire littéraire, tout en donnant des indications sur la question philologique relative au texte de Monti. Ensuite, les chapitres analysent quatre aspects différents de la traduction: d'abord, les hendécasyllabes du poème: c'est à dire le rythme des vers, la prosodie et la distribution des différents modules rythmiques par rapport aux positions de l'octave. La Pucelle de Voltaire est en effet écrite en décasyllabes, un vers traditionnellement assez rigide à cause de son rythme coupé par la césure; dans la traduction le vers français est rendu par la plus célèbre mesure de la tradition littéraire italienne, l'endécasyllabe, un vers qui correspond au décasyllabe seulement pour le nombre de syllabes, mais qui présente une majeure liberté rythmique pour la disposition des accents. Le deuxième chapitre considère le mètre de l'octave, en mettant l'accent sur l'organisation syntaxique interne des strophes et sur les liens entre elles ; il résulte que les strophes sont traitées de manière différente par rapport à Voltaire. En effet, au contraire des octaves de Monti, la narration française se développe dans chaque chant en une succession ininterrompue de vers, sans solutions de continuité, en délinéant donc des structures textuelles très unitaires et linéaires. Le troisième chapitre analyse les enjambements de la Pulcella dans le but de dévoiler les liaisons syntactiques entre les verses et les octaves, liaisons presque toujours absentes en Voltaire. Pour finir, j'ai étudié le vocabulaire du poème, en observant de près les mots les plus expressives quant à leur côté comique et parodique. En effet, Monti semble exaspérer le texte français en utilisant un vocabulaire très varié, qui embrasse tous les registres de la langue italienne: de la dimension la plus basse, triviale, populaire, jusqu'au niveau (moins exploité par Voltaire) lyrique et littéraire, en vue d'effets de pastiche comique et burlesque. D'après cette analyse stylistique de la traduction, surgit un aspect très intéressant et unique de la réécriture de Monti, qui concerne l'utilisation soit de l'endécasyllabe, soit de l'octave, soit du vocabulaire du texte. Il s'agit d'un jeu constant sur la voix - ou bien sur une variation continue des différents plans intonatives - et sur la parole, qui devient plus expressive, plus dense. En effet, la lecture du texte suppose une variation mélodique incessante entre la voix de l'auteur (sous forme de la narration et du commentaire) et la voix de personnages, qu'on entend dans les nombreux dialogues; mais aussi une variation de ton entre la dimension lexical littéraire et les registres les plus baissés de la langue populaire. Du point de vue de la syntaxe, par rapport au modèle français (qui est assez monotone et linéaire, basé sur un ordre syntactique normal, sur le rythme régulier du decasyllabe et sur un langage plutôt ordinaire), Monti varie et ennoblit le ton du discours à travers des mouvements syntaxiques raffinés, des constructions de la période plus ou moins réguliers et l'introduction de propositions à cheval des vers. Le discours italien est en effet compliquée par des interruptions continues (qui ne se réalisent pas dans des lieux canoniques, mais plutôt dans la première partie du vers ou en proximité de la pointe) qui marquent des changements de vitesse dans le texte (dialogues, narration, commentaires): ils se vérifient, en somme, des accélérations et des décélérations continues du récit ainsi qu'un jeu sur les ouvertures et fermetures de chaque verse. Tout se fait à travers une recherche d'expressivité qui, en travaillant sur la combinaison et le choc des différents niveaux, déstabilise la parole et rend l'écriture imprévisible.

The Paleozoic magmatic history of the Maggia and Sambuco nappes, Lower Penninic, Central Lepontine Alps

Résumé : Les corps magmatiques sont des indicateurs essentiels dans toute reconstitution paléogéographique et/ou géodynamique d'un cycle orogénique, en particulier en contexte polycyclique, où la plupart des autres indices ont été oblitérés. Ils sont aisément datables et leurs caractéristiques géochimiques permettent de contraindre leur contexte tectonique de mise en place. Cette approche a été appliquée aux socles pré-mésozoïques des nappes penniques inférieures de Sambuco et de la Maggia, dans les Alpes centrales lepontines. Plusieurs événements magmatiques ont été identifiés dans le socle de Sambuco et datés par la méthode U-Pb sur zircon couplée à la technique LA-ICPMS. La suite calco-alcaline mafique rubanée de Scheggia est datée du Cambrien inférieur à 540-530 Ma ; le métagranite alumineux oeillé de Sasso Nero a un âge de 480-470 Ma, tout comme bien d'autres «older orthogneisses» des socles alpins. Il contient des zircons hérités d'âge panafricain à 630-610 Ma, indicateur d'une affiliation gondwanienne de ces terrains. Le pluton calco-alcalin du Matorello est daté à environ 300-310 Ma, et les filons lamprophyriques qu'il abrite à 300 Ma. La granodiorite de Cocco et le leucogranite de Ruscada, tous deux intrudés dans le socle de la nappe adjacente de la Maggia, ont des âges similaires à celui du Matorello. Ceci ajouté aux similitudes magmatiques observées entre Cocco et Matorello suggère une proximité paléogéographique des deux nappes au Permien-Carbonifère. Or ces dernières sont actuellement considérées appartenir à deux domaines paléogéographiques mésozoïques distincts : helvétique pour Sambuco et briançonnais pour Maggia, séparés par un bassin océanique. Si tel fut le cas, aucun mouvement décrochant ne doit avoir décalé les marges continentales de l'océan, retrouvées en parfaite coïncidence lors de sa fermeture. Le Matorello est un pluton recristallisé en faciès amphibolite et plissé par cinq phases successives de déformation non-coaxiales, qui ont conduit à son renversement complet, attesté par des indicateurs de paléogravité. Il préserve de spectaculaires phénomènes de coexistence liquide de magmas (essaims d'enclaves et Bills composites). Ce pluton était originellement tabulaire, construit par l'accumulation de multiples injections de magma en feuillets d'épaisseur métrique à décamétrique. Suivant le rythme de mise en place, les injections successives ont rapidement cristallisé avec des contours nets et bien définis (Bills composites) ou se sont mélangées avec les précédentes pour former une couche non consolidée de plusieurs dizaines de mètres d'épaisseur (granodiorite principale). Les injections individuelles sont délimitées par de subtils contrastes en granulométrie, proportions modales ou ségrégation de minéraux (schlieren), ou par des phénomènes d'érosion le long des surfaces de contact. Deux couches métriques à contour sinueux consistent en une accumulation compacte d'enclaves mafiques arrondies dans une matrice granodioritique fine. Le granoclassement des enclaves, la présence de figures de charge et de phénomènes érosifs en base de couche, ainsi que des schlieren de biotite entrecroisés évoquent l'injection de coulées de magma chargé d'enclaves et de faible viscosité en régime hydrodynamique turbulent dans un encaissant granodioritique encore largement liquide. La nature hybride des roches implique une chambre magmatique sous-jacente, en cours de différenciation et périodiquement réalimentée. Les magmas sont des liquides mafiques dérivés du manteau et des liquides anatectiques d'origine crustale, comme l'indique la gamme mesurée des rapports isotopiques initiaux du Sr (0.704 à 0.709) et des valeurs epsilon Nd (-2.1 à -4.7). Ces données montrent également que la contribution crustale est dominante, en accord avec les isotopes du plomb. Les phénomènes d'hybridation ont vraisemblablement eu lieu en base de croûte et dans la chambre magmatique sous-jacente au laccolite du Matorello. Les indicateurs de paléogravité du Matorello contribuent accessoirement à la compréhension de l'architecture actuelle de la nappe de Sambuco. Des plis isoclinaux à surface axiale verticale peuvent être mis en évidence par le contact entre les faciès dioritique et granodioritique. L'antiforme dont le Matorello forme le coeur est un synclinal, ce qui le positionne dans le Flanc inverse du grand pli couché que forme la nappe de Sambuco. Par ailleurs, des blocs de gneiss retrouvés dans le wildflysch sommital de la couverture de la nappe d'Antigorio ont été affiliés dans cette étude au pluton du Matorello. Ceci implique que le front de la nappe de Sambuco chevauchait déjà la partie est du bassin d'Antigorio au moment de sa fermeture. Par conséquent, ce n'est qu'en position externe que la nappe du Lebendun chevauche directement la nappe d'Antigorio. Abstract Magmatic bodies are important markers in paleo-geographic or geodynamic reconstructions of orogenic cycles, even more so in the case of polycyclic events where many of the other markers have been overwritten or destroyed. Plutons are relatively easy to date and their geochemical properties help constrain the tectonic context in which they were emplaced. This study focuses on the pre-mesozoic basement in the Sambuco and Maggia lower Penninic nappes located in the central Lepontine domain of the Alps. A number of magmatic events have been identified in the Sambuco basement. These events were dated using LA-ICPMS U/Pb on zircon grains. The mafic calc-alkaline banded Scheggia suite is dated as lower Cambrian, 540-530 Ma. The Al-rich Sasso-Nero lenticular gneiss is 480-470 Ma old (similarly to many older orfhogneisses of the Alpine basement) and contains 630-610 Ma old pan-African inherited zircons that illustrate the Gondwanian origin of these terranes.The calc-alkaline Matorello pluton is dated as 310-300 Ma whereas the lamprophyric bodies it contains are of 300 Ma. The Cocco granodiorite and the Ruscada leucogranite both intrude the basement of the adjacent Maggia nappe and are of similar ages to the Matorello. The ages as well as the geochemical similarities between the Cocco, Rucada and Matorello plutons suggest their paleo-geographic proximity at the Permian-Carboniferous boundary. However, these nappes are currently considered as belonging to two different Mesozoic paleo-geographic domains. Indeed, the Sambuco is considered as Helvetic whereas the Maggia is said to be Briançonnais, both separated by an oceanic basin. If this is the case, then it is essential that nostrike-slip movement has misaligned both continental margins since these coincide perfectly now that the oceanic domain closed. The Matorello pluton was originally a tabular intrusion, built up by the accumulation of multiple, several meter-thick, subhorizontal sheet-like injections of magma. Depending on their emplacement rate, the successive magma injections either solidified rapidly with sharp and rather well-defined boundaries (like the composite sills) or mingled with previous injections generating a thick molten layer up to several tens to hundred meters thick, like in the main granodioritic facies. These coalesced injections are hardly distinguishable, however subtle contrasts in granulometry, mineral modal proportions or mineral sorting (cross-bedded biotite-rich schlieren), as well as erosional features and/or crystal entrapment along contact surfaces allow to distinguish between the different injections. Two exceptional meter-thick layers display sinuous boundaries with the host granodiorite and consist of a densely packed accumulation of mafic enclaves in a granodioritic matrix. Gravitational sorting of the enclaves with load cast features at the base of the layers and sinuous biotite schlieren point to injection of low viscosity turbulent composite magma flows in the still largely molten granodiorite host. The hybrid nature of these rocks implies the existence of á periodically replenished and differentiated underlying magma chamber. Magmas are mafic liquids derived from the mantle and anatectic liquids of crustal origin, as shown by the (87Sr/86Sr), and epsilon Nd values (0.704-0.709 and -2.1 to -4.7 respectively. These data show that the crustal contribution is important, as confirmed by the Pb isotopes. The hybridisation processes seem to have occurred in the lower crust in magma chambers underlying the Matorello laccolith. The paleo-gravity markers in the Matorello help understand the architecture of the Sambuco nappe. Isoclinal folds with a vertical axial plane can be seen at the contact between dioritic and granodioritic facies. The antiform structure of which the Matorello is the heart is in fact a syncline. This places it in the inverse flanc of the large recumbent fold that constitutes the Sambuco nappe. The gneiss blocs found in the summital wildflysh cover of the Antigorio nappe have been linked to the Matorello pluton. This means that the front of the Sambuco nappe already overlapped the Antigorio basin when it closed. This implies that the Lebendun nappe can only overlap the Antigorio nappe in it's external position. Résumé grand public La chaîne alpine est la conséquence de la collision tertiaire entre deux masses continentales, l'Europe au nord et la péninsule apulienne africaine au sud, originellement séparées par l'océan mésozoïque téthysien. Cette collision a fermé un espace large de plusieurs centaines de km avec pour résultat l'écaillage de la croûte terrestre en unités tectoniques de dimensions variables, qui se sont empilées, imbriquées, éventuellement replissées en nappes de géométrie complexe. Cet amoncellement de 40 km d'épaisseur a vu sa température et sa pression lithostatique internes augmenter jusqu'à des valeurs de l'ordre de 680 °C et 6000 bars, induisant une recristallisation métamorphique des roches. L'un des objectifs de la géologie alpine est de reconstituer la géographie de la région aux temps mésozoïques de l'océan téthysien, en d'autres termes, de replacer chacune des unités tectoniques identifiées au sein de l'empilement alpin dans sa position originelle. Le défi est de taille et peut être comparé à celui de la reconstitution d'un vaste puzzle, dont certaines pièces seraient endommagées au niveau de leur contour ou leurs couleurs (métamorphisme), dissimulées par d'autres (enfouissement), voire tombées de la table de jeu (subduction, échappement latéral). Plusieurs approches ont été mises en oeuvre au cours du siècle écoulé. On citera en particulier la stratigraphie, la tectonique et le paléomagnétisme. Dans ce travail, nous avons essentiellement utilisé des techniques de datation isotopique absolue des roches (U/Pb sur zircon) qui, sur la base des connaissances acquises par l'ensemble des autres disciplines géologiques, nous ont permis de mieux contraindre ta paléogéographie mésozoïque du domaine «pennique inférieur » des Alpes centrales lépontines. Et au-delà? Nous savons tous que la disposition des continents à la surface de la Terre évolue constamment. Il est donc tentant d'essayer de remonter plus loin encore dans le temps et de reconstituer la physionomie de la marge sud européenne, tout au moins certains éléments de son histoire, au cours de l'ère paléozoïque. Les traces de ces événements très anciens sont naturellement ténues et dans ce contexte, les techniques de datation mentionnées ci-dessus deviennent les outils les plus performants. Ainsi, des datations u/Pb sur zircon nous ont permis de recenser plusieurs intrusions magmatiques, attribuées à quatre événements orogéniques anté-alpins. Des âges néoprotérozoïques (630-610 millions d'années ou Ma), cambrien inférieur (540-530 Ma), ordovicien inférieur (480-470 Ma) et carbonifère supérieur-permien inférieur (310-285 Ma) ont été obtenus dans le socle de la nappe de Sambuco. Des âges similaires à 300 Ma ont été obtenus dans la nappe voisine de la Maggia, qui permettent de relier ces deux unités. Aujourd'hui côte à côte, ces deux nappes devaient également se trouver proches l'une de l'autre il y a 300 Ma, lors de l'extension post-varisque. Les structures magmatiques spectaculaires préservées dans le pluton du Matorello (300 Ma) contraignent la géométrie actuelle de la nappe de Sambuco dans laquelle l'intrusion s'est mise en place. La forme originelle du pluton, aujourd'hui retourné et replissé plusieurs fois, s'avère être tabulaire, faite d'intrusions de faible épaisseur (1-300 m) s'étalant en forme de disque (30m à 2 km de diamètre). Les injections successives de magma se sont accumulées sous un toit dioritique précoce; elles sont issues, par le refais de fractures, d'une chambre magmatique plus profonde, périodiquement réalimentée par des magmas calco-alcalins d'origine mantellique contaminés parla croûte continentale profonde (εNd = -2.1 à -4.7). Des accumulations d'enclaves magmatiques arrondies et granoclassées dans des paléo-chenaux à fond érosif témoignent de conditions de mise en place hydrodynamiques à haute énergie. Ces enclaves sont emmenées de la chambre magmatique sous-jacente à la faveur d'épisodes de fracturation hydraulique liés à l'injection de magmas matelliques chauds dans des liquides différenciés riches en eau. Cette hypothèse est étayée par l'existence de filons composites. Une paléohorizontale a pu être déduite au sein du pluton, indiquant que cette partie de la nappe de Sambuco est verticalisée et isoclinalement replissée par la déformation alpine. Finalement, des blocs érodés du socle Sambuco ont été retrouvés dans le wildflysch sommital de la couverture sédimentaire mésozoïque de la nappe d'Antigorio sous-jacente. Ceci suggère que les blocs ont été fournis parle front de la nappe de Sambuco en train de chevaucher sur la nappe d'Antigorio au moment de la fermeture du bassin sédimentaire de cette dernière.

Epidémiologie des traumatismes sportifs de l'enfant et de l'adolescent

Résumé Introduction: Les accidents sont la première cause de mortalité et de morbidité chez les enfants et les adolescents des deux sexes dès le premier mois de vie. Ils ne sont pas le fruit du hasard et ne devraient plus être considérés comme une fatalité. Leur nombre peut être réduit de façon substantielle par une bonne compréhension des processus accidentels et une information adéquate des intervenants. Cependant, les stratégies de prévention doivent se fonder sur une analyse locale de la situation. C'est pourquoi nous avons développé en 1990 un programme d'enregistrement prospectif des accidents d'enfants et d'adolescents. Le présent travail a pour but d'analyser l'épidémiologie de la traumatologie sportive de l'enfant et de l'adolescent. Matériel et méthode: Nous disposons d'un programme d'enregistrement prospectif des accidents d'enfants et d'adolescents de 0 à 16 ans survenus dans le canton de Vaud, Suisse. De 1990 à 2000, nous avons enregistré 24'900 traumatismes aux urgences du Service de chirurgie pédiatrique du CHUV de Lausanne, dont 6'890 (28%) étaient des traumatismes sportifs. Les informations collectées dans cette étude concernent la date de l'accident, l'âge du patient, le sport pratiqué, le type de lésion(s) et le type de suivi (traitement ambulatoire, hospitalisation, etc) et permettent une analyse de l'épidémiologie de la traumatologie sportive de l'enfant sur 11 ans. Résultats: Nette prédominance masculine (1.6 :1). Plus de 50% des enfants ont entre 12 et 15 ans. Vélo, gymnastique et football dominent, représentant à eux seuls 45% des cas. La fréquence des accidents obéit, selon le sport concerné, à un rythme saisonnier et dépendant des vacances. Certaines activités comme la trottinette ou le snowboard apparaissent soudain à la faveur d'une mode. Le ski occasionne 48% de lésions des membres inférieurs, le roller 56% de lésions des membres supérieurs, le basket-ball 57% de lésions de la main, la natation et le plongeon 53% de lésions de la tête ou de la colonne cervicale. Les contusions représentent 27% des consultations. La fracture la plus courante est celle de l'avant-bras, représentant 34% des fractures de membres. Les fractures de la main représentent 69% des fractures de membres au basket-ball, contre 3% dans l'équitation où les fractures de l'humérus prédominent (42%). 10% des patients sont hospitalisés, et 55% seront revus ambulatoirement. Discussion: Chaque sport occasionne des lésions dont le type et la localisation lui sont propres et qui permettent dans la plupart des cas de reconnaître le mécanisme lésionnel et de déterminer des stéréotypes. Conclusion: Une meilleure connaissance des lésions occasionnées par chaque sport devrait permettre le développement de programmes de prévention mieux adaptés. Ils doivent associer le plus grand nombre de partenaires possibles, issus de tous les milieux et passant par une information de ceux-ci.

Development of cardiovascular magnetic resonance imaging techniques for improved characterization of atherosclerotic disease

Atherosclerosis is a chronic cardiovascular disease that involves the thicken¬ing of the artery walls as well as the formation of plaques (lesions) causing the narrowing of the lumens, in vessels such as the aorta, the coronary and the carotid arteries. Magnetic resonance imaging (MRI) is a promising modality for the assessment of atherosclerosis, as it is a non-invasive and patient-friendly procedure that does not use ionizing radiation. MRI offers high soft tissue con¬trast already without the need of intravenous contrast media; while modifica¬tion of the MR pulse sequences allows for further adjustment of the contrast for specific diagnostic needs. As such, MRI can create angiographic images of the vessel lumens to assess stenoses at the late stage of the disease, as well as blood flow-suppressed images for the early investigation of the vessel wall and the characterization of the atherosclerotic plaques. However, despite the great technical progress that occurred over the past two decades, MRI is intrinsically a low sensitive technique and some limitations still exist in terms of accuracy and performance. A major challenge for coronary artery imaging is respiratory motion. State- of-the-art diaphragmatic navigators rely on an indirect measure of motion, per¬form a ID correction, and have long and unpredictable scan time. In response, self-navigation (SM) strategies have recently been introduced that offer 100% scan efficiency and increased ease of use. SN detects respiratory motion di¬rectly from the image data obtained at the level of the heart, and retrospectively corrects the same data before final image reconstruction. Thus, SN holds po-tential for multi-dimensional motion compensation. To this regard, this thesis presents novel SN methods that estimate 2D and 3D motion parameters from aliased sub-images that are obtained from the same raw data composing the final image. Combination of all corrected sub-images produces a final image with reduced motion artifacts for the visualization of the coronaries. The first study (section 2.2, 2D Self-Navigation with Compressed Sensing) consists of a method for 2D translational motion compensation. Here, the use of com- pressed sensing (CS) reconstruction is proposed and investigated to support motion detection by reducing aliasing artifacts. In healthy human subjects, CS demonstrated an improvement in motion detection accuracy with simula¬tions on in vivo data, while improved coronary artery visualization was demon¬strated on in vivo free-breathing acquisitions. However, the motion of the heart induced by respiration has been shown to occur in three dimensions and to be more complex than a simple translation. Therefore, the second study (section 2.3,3D Self-Navigation) consists of a method for 3D affine motion correction rather than 2D only. Here, different techniques were adopted to reduce background signal contribution in respiratory motion tracking, as this can be adversely affected by the static tissue that surrounds the heart. The proposed method demonstrated to improve conspicuity and vi¬sualization of coronary arteries in healthy and cardiovascular disease patient cohorts in comparison to a conventional ID SN method. In the third study (section 2.4, 3D Self-Navigation with Compressed Sensing), the same tracking methods were used to obtain sub-images sorted according to the respiratory position. Then, instead of motion correction, a compressed sensing reconstruction was performed on all sorted sub-image data. This process ex¬ploits the consistency of the sorted data to reduce aliasing artifacts such that the sub-image corresponding to the end-expiratory phase can directly be used to visualize the coronaries. In a healthy volunteer cohort, this strategy improved conspicuity and visualization of the coronary arteries when compared to a con¬ventional ID SN method. For the visualization of the vessel wall and atherosclerotic plaques, the state- of-the-art dual inversion recovery (DIR) technique is able to suppress the signal coming from flowing blood and provide positive wall-lumen contrast. How¬ever, optimal contrast may be difficult to obtain and is subject to RR variability. Furthermore, DIR imaging is time-inefficient and multislice acquisitions may lead to prolonged scanning times. In response and as a fourth study of this thesis (chapter 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), a phase-sensitive DIR method has been implemented and tested in the carotid arteries of a healthy volunteer cohort. By exploiting the phase information of images acquired after DIR, the proposed phase-sensitive method enhances wall-lumen contrast while widens the window of opportunity for image acquisition. As a result, a 3-fold increase in volumetric coverage is obtained at no extra cost in scanning time, while image quality is improved. In conclusion, this thesis presented novel methods to address some of the main challenges for MRI of atherosclerosis: the suppression of motion and flow artifacts for improved visualization of vessel lumens, walls and plaques. Such methods showed to significantly improve image quality in human healthy sub¬jects, as well as scan efficiency and ease-of-use of MRI. Extensive validation is now warranted in patient populations to ascertain their diagnostic perfor¬mance. Eventually, these methods may bring the use of atherosclerosis MRI closer to the clinical practice. Résumé L'athérosclérose est une maladie cardiovasculaire chronique qui implique le épaississement de la paroi des artères, ainsi que la formation de plaques (lé¬sions) provoquant le rétrécissement des lumières, dans des vaisseaux tels que l'aorte, les coronaires et les artères carotides. L'imagerie par résonance magné¬tique (IRM) est une modalité prometteuse pour l'évaluation de l'athérosclérose, car il s'agit d'une procédure non-invasive et conviviale pour les patients, qui n'utilise pas des rayonnements ionisants. L'IRM offre un contraste des tissus mous très élevé sans avoir besoin de médias de contraste intraveineux, tan¬dis que la modification des séquences d'impulsions de RM permet en outre le réglage du contraste pour des besoins diagnostiques spécifiques. À ce titre, l'IRM peut créer des images angiographiques des lumières des vaisseaux pour évaluer les sténoses à la fin du stade de la maladie, ainsi que des images avec suppression du flux sanguin pour une première enquête des parois des vais¬seaux et une caractérisation des plaques d'athérosclérose. Cependant, malgré les grands progrès techniques qui ont eu lieu au cours des deux dernières dé¬cennies, l'IRM est une technique peu sensible et certaines limitations existent encore en termes de précision et de performance. Un des principaux défis pour l'imagerie de l'artère coronaire est le mou¬vement respiratoire. Les navigateurs diaphragmatiques de pointe comptent sur une mesure indirecte de mouvement, effectuent une correction 1D, et ont un temps d'acquisition long et imprévisible. En réponse, les stratégies d'auto- navigation (self-navigation: SN) ont été introduites récemment et offrent 100% d'efficacité d'acquisition et une meilleure facilité d'utilisation. Les SN détectent le mouvement respiratoire directement à partir des données brutes de l'image obtenue au niveau du coeur, et rétrospectivement corrigent ces mêmes données avant la reconstruction finale de l'image. Ainsi, les SN détiennent un poten¬tiel pour une compensation multidimensionnelle du mouvement. A cet égard, cette thèse présente de nouvelles méthodes SN qui estiment les paramètres de mouvement 2D et 3D à partir de sous-images qui sont obtenues à partir des mêmes données brutes qui composent l'image finale. La combinaison de toutes les sous-images corrigées produit une image finale pour la visualisation des coronaires ou les artefacts du mouvement sont réduits. La première étude (section 2.2,2D Self-Navigation with Compressed Sensing) traite d'une méthode pour une compensation 2D de mouvement de translation. Ici, on étudie l'utilisation de la reconstruction d'acquisition comprimée (compressed sensing: CS) pour soutenir la détection de mouvement en réduisant les artefacts de sous-échantillonnage. Chez des sujets humains sains, CS a démontré une amélioration de la précision de la détection de mouvement avec des simula¬tions sur des données in vivo, tandis que la visualisation de l'artère coronaire sur des acquisitions de respiration libre in vivo a aussi été améliorée. Pourtant, le mouvement du coeur induite par la respiration se produit en trois dimensions et il est plus complexe qu'un simple déplacement. Par conséquent, la deuxième étude (section 2.3, 3D Self-Navigation) traite d'une méthode de cor¬rection du mouvement 3D plutôt que 2D uniquement. Ici, différentes tech¬niques ont été adoptées pour réduire la contribution du signal du fond dans le suivi de mouvement respiratoire, qui peut être influencé négativement par le tissu statique qui entoure le coeur. La méthode proposée a démontré une amélioration, par rapport à la procédure classique SN de correction 1D, de la visualisation des artères coronaires dans le groupe de sujets sains et des pa¬tients avec maladies cardio-vasculaires. Dans la troisième étude (section 2.4,3D Self-Navigation with Compressed Sensing), les mêmes méthodes de suivi ont été utilisées pour obtenir des sous-images triées selon la position respiratoire. Au lieu de la correction du mouvement, une reconstruction de CS a été réalisée sur toutes les sous-images triées. Cette procédure exploite la cohérence des données pour réduire les artefacts de sous- échantillonnage de telle sorte que la sous-image correspondant à la phase de fin d'expiration peut directement être utilisée pour visualiser les coronaires. Dans un échantillon de volontaires en bonne santé, cette stratégie a amélioré la netteté et la visualisation des artères coronaires par rapport à une méthode classique SN ID. Pour la visualisation des parois des vaisseaux et de plaques d'athérosclérose, la technique de pointe avec double récupération d'inversion (DIR) est capa¬ble de supprimer le signal provenant du sang et de fournir un contraste posi¬tif entre la paroi et la lumière. Pourtant, il est difficile d'obtenir un contraste optimal car cela est soumis à la variabilité du rythme cardiaque. Par ailleurs, l'imagerie DIR est inefficace du point de vue du temps et les acquisitions "mul- tislice" peuvent conduire à des temps de scan prolongés. En réponse à ce prob¬lème et comme quatrième étude de cette thèse (chapitre 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), une méthode de DIR phase-sensitive a été implémenté et testé

Post-transcriptional regulation of circadian gene expression by miRNAs

La grande majorité des organismes vivants ont développé un système d'horloges biologiques internes, appelées aussi horloges circadiennes, contrôlant l'expression de gênes impliqués dans de nombreux processus moléculaires et comportementaux. Au cours de la dernière décennie, des analyses « microarray » et séquençages à haut débit sur divers tissus de mammifères, indiquent que jusqu'à 20% du transcriptome serait sous contrôle circadien. Il était jusqu'à présent admis que la majorité des ARNm ayant une accumulation rythmique était générée par une transcription qui était elle-même rythmique. Toutefois, de récentes études ont suggéré qu'une proportion considérable des ARNm cycliques serait en fait générée par des mécanismes post-transcriptionnelles, incluant une régulation par micro-ARN (miARN). Lorsque j'ai débuté mon travail de thèse, l'influence des miARN sur l'expression des gènes circadiens, au niveau pangénomique, était encore méconnue. Par l'utilisation d'un modèle murin, dont la biogenèse des miARN a été spécifiquement désactivée au niveau des cellules hépatiques (knockout conditionnel pour Dicer), je me suis donc intéressée au rôle que jouaient ces molécules régulatrices sur la rythmicité de l'expression génique dans le foie. Des séquençages sur l'ensemble du transcriptome révèlent que l'horloge interne du foie est étonnement résistante à la perte totale des miARN. Nous avons cependant trouvé que les miARN agissent de façon importante sur la régulation de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge moléculaire. La corégulation par les miARN, affectant jusqu'à 30% des gènes transcrits de façon rythmiques, conduit ainsi à une modulation de phase et d'amplitude du rythme de l'abondance des ARNm. En revanche, seuls peu de transcrits dépendent uniquement des miARN pour la rythmicité de leur accumulation. Enfin, mon travail met en évidence plusieurs miARN spécifiques, qui semblent préférentiellement moduler l'expression des gènes cycliques et permet l'identification de voies hépatiques particulièrement sujettes à une double régulation par les miARN et l'horloge biologique interne. La première masse d'analyses a essentiellement porté sur le rôle que jouent les miARN au niveau de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge interne. Dans deux études de suivi, je me suis penchée sur deux aspects supplémentaires et complémentaires de la manière dont les miARN et l'oscillation de l'expression des gènes interagissent. Dans les hépatocytes murins, spécifiquement privés de Dicer, je me suis demandée si un phénotype horloge avait pu être masqué, dû à un entraînement stable de l'horloge du foie par l'horloge maîtresse du cerveau. J'ai donc commencé une série d'expériences ambitieuses (impliquant la mesure de la rythmicité du foie in vivo, chez l'animal vivant) afin de déséquilibrer l'entrainement de l'horloge hépatique via l'utilisation d'un protocole nutritionnel spécifique. Les premiers résultats suggèrent que dans des conditions où l'animal subit une restriction alimentaire pendant la journée, les miARN sont importants dans la cinétique d'adaptation des organes périphériques à un nouvel horaire de sustentation. Dans une deuxième ligne de recherche, j'ai plus profondément étudié quels seraient les miARN responsables des rythmes post-transcriptionnels des ARNm, en utilisant le séquençage de « small » ARN sur 24h. L'analyse est en cours et se poursuivra après l'obtention de mon diplôme. De façon générale, mon travail révèle d'importants et nouveaux rôles des miARN dans la modulation de l'expression circadienne des gènes hépatiques. De plus, le set de données générées dans l'étude déjà publiée, peut dorénavant servir de ressource valable pour de prochaines investigations sur le rôle physiologique que les miARN jouent au niveau du foie. -- Most living organisms have developed internal timing systems, called circadian clocks, to drive the rhythmic expression of genes involved in many molecular and behavioral processes. Over the last decade, microarray analyses and high- throughput sequencing from various mammalian tissues have indicated that up to 20% of the transcriptome are under circadian control. It was generally assumed that the majority of rhythmic mRNA accumulation is generated by rhythmic transcription. However, recent studies have suggested that a considerable proportion of mRNA cycling may actually be generated by post-transcriptional mechanisms, including by microRNAs. When I started my thesis work, it was still unknown how miRNAs influence circadian gene expression in a genome-wide fashion. Using a mouse model in which miRNA biogenesis can be inactivated in hepatocytes (conditional Dicer knockout mouse), I have thus addressed the role that these regulatory molecules play in rhythmic gene expression in the liver. Whole transcriptome sequencing revealed that the hepatic core clock was surprisingly resilient to total miRNA loss. However, we found that miRNAs acted as important regulators of clock-controlled gene expression. Co- regulation by miRNAs, which affected up to 30% of rhythmically transcribed genes, thus led to the modulation of phases and amplitudes of mRNA abundance rhythms. By contrast, only very few transcripts were strictly dependent on miRNAs for their rhythmic accumulation. Finally, my work highlights several specific miRNAs that appear to preferentially modulate cyclic gene expression, and identifies pathways in the liver that are particularly prone to dual regulation through miRNAs and the clock. The first bulk of analyses mainly dealt with the role that miRNAs play at the level of rhythmic clock output gene expression. In two follow-up studies I further delved into two additional, complementary aspects of how miRNAs and gene expression oscillations interact. First, I addressed whether a core clock phenotype in the hepatocyte-specific Dicer knockout could have been masked due to the stable entrainment of the liver clock by the animals' master clock in the brain. I thus started a series of ambitious experiments (involving the in vivo recording of liver rhythms in live animals) to bring the stable entrainment of the liver clock out of equilibrium using specific feeding protocols. My first results suggest that under conditions when animals are challenged by food restriction to daytime, miRNAs are important for the kinetics of adapting to unusual mealtime in peripheral tissue. In a second line of research, I have more carefully investigated which miRNAs are responsible for post- transcriptional mRNA rhythms using small RNA sequencing around-the-clock. The analyses are ongoing and will be continued after my graduation. Overall, my work uncovered important and novel roles of miRNA activity in shaping hepatic circadian gene expression; moreover, the datasets collect in the published studies can serve as a valuable resource for further investigations into the physiological roles that miRNAs play in liver. -- L'alternance du jour et de la nuit dirige depuis longtemps la vie quotidienne des êtres humains et de la plupart des organismes sur terre. Ce cycle de 24 heures façonne beaucoup de changements comportementaux et physiologiques tels que la vigilance, la température corporelle et le sommeil. Les rythmes journaliers, appelés rythmes circadiens, sont dirigés par des horloges biologiques tournant dans presque chaque cellule du corps. Une structure dans le cerveau agit en tant qu'horloge maitresse pour synchroniser les horloges internes entre elles et en fonction des signaux de jour/nuit extérieurs. Dans les cellules "les gènes de l'horloge" sont activés et désactivés une fois par jour ce qui déclenche des cycles dans lesquels des protéines sont produites de manière circadienne. Ces rythmes protéiques sont spécialisés pour chaque tissu ou organe et peuvent les aider à réaliser leurs tâches quotidiennes. Les rythmes circadiens peuvent être générés d'autres manières n'impliquant pas directement les composants des gènes de l'horloge. Les ARN messagers (ARNm) sont des molécules intermédiaires dans la production de protéines à partir d'ADN. Dans le foie des souris jusqu'à 20% des molécules d'ARNm sont produites suivant des rythmes circadiens. Le foie réalise des tâches essentielles dans le contrôle du métabolisme incluant celui des hydrates de carbone, des graisses et du cholestérol. Un timing précis est important afin de traiter les substances nutritives correctement lors des repas il en résulte une variation des quantités de certains ARNm et protéines coïncidant avec les repas. Les microARNs constituent une autre classe de molécules ARN de très petite taille qui régulent l'efficacité de traduction des ARNm en protéines et la stabilité des ARNm. Lors de mon travail de thèse, j'ai exploré de manière approfondie l'influence de ces petits régulateurs sur les rythmes circadiens du foie de souris. Ces expériences qui impliquaient le "Knock-out" d'un gène essentiel à la production de microARNs montrent qu'au lieu de générer les rythmes des ARNm, les microARNs les ajustent pour répondre aux besoins spécifiques du foie comme assurer leur pic au bon moment de la journée. Le ciblage de microARNs spécifiques peut révéler de nouvelles stratégies pour rectifier ces rythmes lorsque par exemple les fonctions métaboliques ne fonctionnent plus normalement. -- The rising and setting of the sun have long driven the daily schedules of humans and most organisms on the earth. This 24-hr cycle shapes many behavioural and physiological changes, such as alertness, body temperature, and sleep. These daily rhythms, which are called circadian rhythms, are dictated by biological clocks that are ticking in almost every single cell of the body. A region in the brain acts as a master clock to synchronize the internal clocks with each other and with the outside light/dark cycles. In cells, "core clock genes" are turned on and off once per day, which triggers cycles that cause some proteins to be produced in a circadian manner. The protein rhythms are specialized to a particular tissue or organ, and may help them to carry out their designated daily tasks. However, circadian rhythms might also be produced by other ways that do not involve these core clock components. Messenger RNAs (mRNAs) are intermediate molecules in the production of proteins from DNA. In the mouse liver, up to 20% of mRNA molecules are produced in circadian cycles. The liver performs essential tasks that control metabolism-including that of carbohydrates, fats, and cholesterol. Precisely timing when certain mRNAs and proteins reach peaks and troughs in their activities to coincide with mealtimes is important for nutrients to be properly processed. Other RNA molecules called microRNAs, i.e. RNAs of very small size, regulate at which rate mRNA molecules are translated into proteins. In my thesis work, I have explored at the influence of these small regulators on circadian rhythms in the mouse liver in greater detail. These experiments, which involved "knocking out" a gene that is essential for the production of microRNAs, show that rather than generating the mRNA rhythms, the microRNAs appear to adjust them to meet the specific needs of the liver, such as ensuring that they peak at the right time-of-day. Targeting specific microRNA molecules may reveal new strategies to tweak these rhythms, which could help to improve conditions when metabolic functions go wrong.

Vestibular schwannoma : the evolution of hearing and tumor size in natural course and after treatment by Linac stereotactic radiosurgery

Objectif : D'analyser l'évolution naturelle de la taille de la tumeur et de l'audition chez 151 patients avec schwannome vestibulaire (VS) en suivi et d'évaluer les mêmes paramètres pour une partie du group traité par Radiochirurgie Stéréotaxique Linac (SRS). Méthodes: Etude prospective des patients bilantés par IRM et tests audio-vestibulaires à l'inclusion, pendant la période du suivi et après SRS. L'audition a été gradé selon l'échelle de Gardner-Robertson (GR) et la taille tumorale selon l'échelle de Koos. L'analyse statistique inclut l'analyse de survie de Kaplan-Meier, analyse multivariée avec régression linéaire et logistique. Les patients avec une audition utile ont étés spécifiquement analysés. Résultats: Pendant la période du suivi (moyenne 24 mois, déviation 6-96), le risqué annuel de dégradation de la classe GR était 6% pour les patients GRI et 15% pour les GRII. La perte auditive comme symptôme initial était un facteur signifïcativement prédictif pour une aggravation auditive ultérieure (p=0.003). La croissance tumorale était de 25% à la dernière observation pendant le suivi. Pour les patients traités par Linac, la préservation d'une audition utile était 51% à 1 an et 36% à 3 ans. Le contrôle tumoral était 94 % and 91% respectivement. Conclusion: Chez les patients avec VS, la perte auditive déjà présente au diagnostique est un facteur prédictif négatif pour l'évolution de l'audition. La Radiochirurgie Stéréotaxique Linac est efficace pour le contrôle tumoral. Les patients ayant préservés leur status auditif prétraitement présentent un rythme annuel de perte auditive diminué après SRS compare à celle-ci avant le traitement. Cette constatation suggère un effet protectif potentiel de la SRS, à condition que la fonction cochléaire soit préservée.