Mammalian neuronal sodium channel Blocker mu-conotoxin BuIIIB has a structured N-terminus that influences potency

Among the mu-conotoxins that block vertebrate voltage-gated sodium channels (VGSCs), some have been shown to be potent analgesics following systemic administration in mice. We have determined the solution structure of a new representative of this family, mu-BuIIIB, and established its disulfide connectivities by direct mass spectrometric collision induced dissociation fragmentation of the peptide with disulfides intact The major oxidative folding product adopts a 1-4/2-5/3-6 pattern with the following disulfide bridges: Cys5-Cys17, Cys6-Cys23, and Cys13-Cys24. The solution structure reveals that the unique N-terminal extension in mu-BuIIIB, which is also present in mu-BuIIIA and mu-BuIIIC but absent in other mu-conotoxins, forms part of a short a-helix encompassing Glu3 to Asn8. This helix is packed against the rest of the toxin and stabilized by the Cys5-Cys17 and Cys6-Cys23 disulfide bonds. As such, the side chain of Val1 is located close to the aromatic rings of Trp16 and His20, which are located on the canonical helix that displays several residues found to be essential for VGSC blockade in related mu-conotoxins. Mutations of residues 2 and 3 in the N-terminal extension enhanced the potency of mu-BuIIIB for Na(v)1.3. One analogue, D-Ala2]BuIIIB, showed a 40-fold increase, making it the most potent peptide blocker of this channel characterized to date and thus a useful new tool with which to characterize this channel. On the basis of previous results for related mu-conotoxins, the dramatic effects of mutations at the N-terminus were unanticipated and suggest that further gains in potency might be achieved by additional modifications of this region.

Preparo e administração de medicamentos intravenosos pela enfermagem: garantindo a segurança junto aos pacientes críticos

O objeto de estudo é o preparo e a administração de medicamentos pela enfermagem por via intravenosa. O objetivo geral foi discutir as consequências, para os pacientes, dos erros encontrados a partir do preparo e da administração de medicações de uso intravenoso pela enfermagem, no ambiente hospitalar. Os objetivos específicos foram determinar os grupos medicamentosos e os medicamentos envolvidos em erros; e identificar o tipo e frequência desses erros que ocorrem no preparo e administração de medicamentos intravenosos pela enfermagem. Trata-se de uma pesquisa com desenho transversal de natureza observacional, sem modelo de intervenção. Foi desenvolvida em um hospital público, da rede sentinela, do Rio de Janeiro onde foram observados técnicos de enfermagem preparando e administrando medicamentos intravenosos, em três setores: Unidade de Terapia Intensiva, Clínica Médica e Clínica Cirúrgica. Foram observadas 367 doses preparadas e 365 doses administradas, totalizado 732 doses, à luz de 14 categorias. Para cada dose observada havia somente duas possibilidades: certo ou errado. Com relação ao perfil das medicações, os grupos prevalentes foram os antimicrobianos com 176 doses (24,04%), seguidos dos antissecretores com 149 doses (20,36%) e analgésicos com 126 doses (17,21%). Anestésicos e anticonvulsivantes foram os menos observados. Todas as categorias foram divididas em dois grupos: os com potencial de dano para o paciente e os com potencial para alterar a resposta terapêutica do medicamento. Na etapa do preparo, no grupo com potencial de dano, as categorias foram: não troca as agulhas com 88,77% de erro; não desinfecção de ampolas (80,27%) e não faz limpeza de bancada (77,26%). Nas categorias não usa máscara e não identifica o medicamento, não foram encontrado erros. Para o grupo com potencial para alterar a resposta terapêutica, as categorias foram: hora errada (57,26%) e dose errada (6,58%). Na etapa da administração, no grupo com potencial de dano ao paciente, as categorias foram: não confere o medicamento com 96,73% de erro, não avalia flebite (87,47%), não avalia a permeabilidade (86,38%) e não confere o paciente (70,57%). Para o grupo com potencial para alterar a resposta terapêutica, a categoria hora errada apresentou 69,75% de erro; em dose errada e via errada não foi evidenciado erro. Percebeu-se que, nas duas etapas, o grupo prevalente foi o com potencial de dano paciente. Porém, no grupo com potencial para alterar o resultado terapêutico do medicamento, a categoria a hora errada foi a que, provavelmente, apresentou maiores prejuízos para o paciente. Considerando-se que o preparo e administração de medicamentos são umas das maiores responsabilidades da enfermagem e que os erros podem causar danos aos pacientes, sugere-se repensar o processo de trabalho da enfermagem e investir mais em questões que envolvam a segurança com a terapia medicamentosa.

Anos de vida perdidos por morte prematura por causas externas: análise da tendência e uma proposta metodológica para redistribuição dos códigos-lixo

A violência é considerada uma questão social, ou ainda, um fenômeno social e histórico, que ocorre nas diversas formas de relações humanas e que pode se manifestar em atos individuais ou institucionais, ou seja, realizados por pessoas, grupos, nações, com o objetivo de provocar algum dano físico ou psicológico em outrem. O termo violência, no presente trabalho, refere-se às mortes por causas externas, que incluem as mortes intencionais e as mortes não intencionais, ou seja, agressões, suicídios e acidentes em geral. O objetivo é analisar a evolução da carga de mortalidade no estado do Rio de Janeiro e propor a realocação dos óbitos cuja intenção é indeterminada através de uma nova metodologia. Os dados utilizados são provenientes do Sistema de Informações sobre Mortalidade. Neste estudo, foi utilizado o indicador YLL (Years of Life Lost Anos de Vida Perdidos) na avaliação do comportamento das causas violentas ao longo do tempo, no período de 1996 a 2009, para as macrorregionais de saúde do estado do Rio de Janeiro, através de modelos de efeitos mistos. Foi aplicada a regressão logística multinomial nos óbitos com causa básica conhecida, utilizando as informações como lesões e características individuais das vítimas, para prever qual seria a causa básica de morte nos registros indeterminados com características semelhantes aos óbitos com causas conhecidas. Os resultados encontrados mostram que a violência aumentou em regiões do interior do estado, com destaque para a macrorregional Norte. Na capital e nas regiões metropolitanas, houve uma estabilização das taxas, com exceção para as mortes por agressão que sofreram queda, porém as taxas de YLL permaneceram elevadas. As duas metodologias de realocação, da Carga de Doença e desta nova proposta, aumentam todas as taxas de mortalidade por grupo de causas, porém o grupo que sofreu maior impacto foi o de quedas. Os resultados encontrados, apesar das limitações, apontam para uma proposta de combinação das duas metodologias. Para os óbitos com causa básica de Y10 (Envenenamento [intoxicação] por e exposição a analgésicos, antipiréticos e anti-reumáticos nãoopiáceos, intenção não determinada) a Y33 (Outros fatos ou eventos especificados, intenção não determinada), seria utilizada a metodologia da Carga de Doenças e, para os óbitos de Y34 (Fatos ou eventos não especificados e intenção não determinada), seria utilizado o método proposto.

Regulamentação e criminalização das drogas: a Comissão Nacional de Fiscalização de Entorpecentes e a internalização do proibicionismo no Brasil (1936-1946)

Este trabalho problematiza um tipo específico de racionalidade que emergiu nos fins do século XIX e avançou no século XX, implicando na constituição de uma política mundial destinada à regulamentação de determinadas substâncias psicoativas. Tais práticas foram possíveis em virtude de uma produção discursiva cujos enunciados médico-sanitários reivindicavam a intervenção dos Estados Nacionais em assegurar a saúde coletiva. No caso do uso de psicoativos, tais discursos fizeram emergir uma série de tratados internacionais, leis nacionais, normas e regulações que modificaram o comércio e os hábitos de consumo de tais substâncias, criminalizando qualquer uso que não estivesse de acordo com a legislação vigente. O recorte que esta dissertação procura fazer tem por foco analisar como esse processo se deu no Brasil, mais especificamente a partir da criação da Comissão Nacional de Fiscalização de Entorpecentes CNFE, organização esta de caráter governamental, que após sua criação passou a centralizar as políticas sociais sobre drogas no país. A CNFE foi constituída por meio do Decreto-Lei n 780em 28 de abril de 1936, vinculada ao Ministério das Relações Exteriores em conjunto com o Departamento Nacional de Saúde, através do Serviço de Fiscalização do Exercício Profissional. Neste caso, utilizando a documentação encontrada no Arquivo Histórico do Itamaraty, na Biblioteca de Saúde Pública da Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisa e Documentação da Fundação Getúlio Vargas, dentre outras. Procurei delimitar esta pesquisa nos primeiros dez anos de atuação da Comissão, isto é, entre 1936 e 1946, para tanto, utilizo como instrumento de análise teórico-metodológico duas noções que serviram às reflexões do pensador francês Michel Foucault; biopolítica e governamentalidade. Desta forma, procuro acionar tais noções para localizar as estratégias de poder que culminaram na governamentalização do Estado voltadas para a gestão da vida das populações, tendo como pano de fundo os interditos das políticas sociais sobre drogas.

Uso seguro de opioides no paciente queimado: proposta de barreiras pela enfermagem

A tese desenvolvida neste estudo é que a depressão respiratória em pacientes queimados que utilizam opiódes como terapeutica farmacológica da dor, pode ser prevenida por meio de ações de enfermagem que identifiquem os fatores predisponentes para a depressão respiratória, que considerem na rotina de aprazamento da terapeutica farmacológica da dor, as características farmacológicas dos medicamentos, para evitar interações medicamentosas e que monitorem adequadamente o paciente queimado para identificar precocemente sinais de depressão respiratória. Para tanto, este estudo teve como objetivo desenvolver barreiras de segurança com foco em ações de enfermagem, para prevenção de depressão respiratória em pacientes queimados em uso de opióides. Trata-se de um estudo restrospectivo, em que foram analisados 272 prontuários de pacientes queimados internados em um Centro de Tratamento de Queimados (CTQ), de um hospital público federal de grande porte, no município do Rio de Janeiro. nos anos de 2011 a 2013. Dentre os 272 prontuários 42 atenderam os critérios de seleção da pesquisa, e destes, em 28,58% (n=12) foi identificada a ocorrência de depressão respiratória. Predominaram pacientes adultos jovens do sexo masculino. O óbito predominou no grupo com DR, assim como, queimaduras de 2 e 3 graus, e superfície corporal queimada com mediana de 50%. Os fatores predominantes para depressão respiratória foram insuficiencia renal, hipoalbuminemia e hipertensão arterial. Na terapia medicamentosa dos pacientes queimados, os analgésicos opióides são os mais utilizados, predominando o tramadol (45,49%) e a metadona (18,45%). Diazepam é o benzodiazepínico de escolha, entre os antidepressivos a imipramina é o mais utilizado, apesar de classificada como anticonvulsivantes a gabapentina, nos queimados é utilizada em dose analgésica. Tanto no grupo de pacientes com ou sem DR, os horários de adiministração de medicamentos que predominaram foram 22h e 06h. Foi evidenciado PIM em 66,6% dos pacientes estudados. A associação entre a ocorrência de PIM e a DR demonstrou-se positiva; os pacientes com que apresentaram PIM têm 2,5 vezes mais risco de apresentar DR. Os pares de medicamentos prevalentes e que apresentaram PIM no grupo com DR foram, metadona com diazepam (n=5), tramadol com fentanil (4), metadona com impramina e metadona com tramadol (n=3). No grupo sem DR foram metadona e tramadol (n=8), tramadol com fentanil (4), e metadona com diazepam (3). As vias oral e intravenosa predominaram nos pacientes com e sem DR, e não houve associação positiva entre a administração por essas vias e a oorrência de DR, constatando-se que a via de administração não é tão relevante para a DR. Nos pacientes com DR, 83,3% apresentaram PIM, principalmente nos horários 22h e 06h, horários próximos aos de ocorrência de DR. Espera-se que este estudo contribua para a segurança medicamentosa no uso de opióides, e na prevenção do eventos adverso grave como a depressão respiratória em pacientes queimados.

The price of pain and the value of suffering.

Estimating the financial value of pain informs issues as diverse as the market price of analgesics, the cost-effectiveness of clinical treatments, compensation for injury, and the response to public hazards. Such valuations are assumed to reflect a stable trade-off between relief of discomfort and money. Here, using an auction-based health-market experiment, we show that the price people pay for relief of pain is strongly determined by the local context of the market, that is, by recent intensities of pain or immediately disposable income (but not overall wealth). The absence of a stable valuation metric suggests that the dynamic behavior of health markets is not predictable from the static behavior of individuals. We conclude that the results follow the dynamics of habit-formation models of economic theory, and thus, this study provides the first scientific basis for this type of preference modeling.

利用电喷雾质谱技术研究复方中药的配伍原则

Traditional Chinese Medicine (TCM) based on natural products is one important part of the Chinese civilization.Owing to the complexity of the composition,the study on medical effective components and curative effects are very difficult;Fuzi (Radix Aconiti Lateralis Praeparata) has been widely used for cardiotonic and analgesics in China,however,the component-aconitine in which is very toxic and may cause some side-effect.This paper reported the application of electrospray iohization mass spectrometric(ESIMS) technique on study of the compound prescriptions containing fuzi,Renshensini concoction and Baweidihuang concoction,to explore the mechanism of synergy between fuzi and other herbs.From chemical point of view,the detoxification mechanism can be attributed to the hydrolysis of the solubility of toxic diester-alkaloids from concoctions of fuzi.Radix Glycyrrhizae Praeparata,Rhizoma Zingiberis,Radix Ginsengp promote the hydrolysis to produce the less toxic monoester-alkaloids and Fructus Corni reduce the solubility of hypaconitine from fuzi.

Farmacocinética do paracetamol

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Neuropathic pain activates the endogenous kappa opioid system in mouse spinal cord and induces opioid receptor tolerance.

Release of endogenous dynorphin opioids within the spinal cord after partial sciatic nerve ligation (pSNL) is known to contribute to the neuropathic pain processes. Using a phosphoselective antibody [kappa opioid receptor (KOR-P)] able to detect the serine 369 phosphorylated form of the KOR, we determined possible sites of dynorphin action within the spinal cord after pSNL. KOR-P immunoreactivity (IR) was markedly increased in the L4-L5 spinal dorsal horn of wild-type C57BL/6 mice (7-21 d) after lesion, but not in mice pretreated with the KOR antagonist nor-binaltorphimine (norBNI). In addition, knock-out mice lacking prodynorphin, KOR, or G-protein receptor kinase 3 (GRK3) did not show significant increases in KOR-P IR after pSNL. KOR-P IR was colocalized in both GABAergic neurons and GFAP-positive astrocytes in both ipsilateral and contralateral spinal dorsal horn. Consistent with sustained opioid release, KOR knock-out mice developed significantly increased tactile allodynia and thermal hyperalgesia in both the early (first week) and late (third week) interval after lesion. Similarly, mice pretreated with norBNI showed enhanced hyperalgesia and allodynia during the 3 weeks after pSNL. Because sustained activation of opioid receptors might induce tolerance, we measured the antinociceptive effect of the kappa agonist U50,488 using radiant heat applied to the ipsilateral hindpaw, and we found that agonist potency was significantly decreased 7 d after pSNL. In contrast, neither prodynorphin nor GRK3 knock-out mice showed U50,488 tolerance after pSNL. These findings suggest that pSNL induced a sustained release of endogenous prodynorphin-derived opioid peptides that activated an anti-nociceptive KOR system in mouse spinal cord. Thus, endogenous dynorphin had both pronociceptive and antinociceptive actions after nerve injury and induced GRK3-mediated opioid tolerance.

Progress in intra-articular therapy.

Diarthrodial joints are well suited to intra-articular injection, and the local delivery of therapeutics in this fashion brings several potential advantages to the treatment of a wide range of arthropathies. Possible benefits over systemic delivery include increased bioavailability, reduced systemic exposure, fewer adverse events, and lower total drug costs. Nevertheless, intra-articular therapy is challenging because of the rapid egress of injected materials from the joint space; this elimination is true of both small molecules, which exit via synovial capillaries, and of macromolecules, which are cleared by the lymphatic system. In general, soluble materials have an intra-articular dwell time measured only in hours. Corticosteroids and hyaluronate preparations constitute the mainstay of FDA-approved intra-articular therapeutics. Recombinant proteins, autologous blood products and analgesics have also found clinical use via intra-articular delivery. Several alternative approaches, such as local delivery of cell and gene therapy, as well as the use of microparticles, liposomes, and modified drugs, are in various stages of preclinical development.

Collective action and individual choice: rethinking how we regulate narcotics and antibiotics.

Governments across the globe have squandered treasure and imprisoned millions of their own citizens by criminalising the use and sale of recreational drugs. But use of these drugs has remained relatively constant, and the primary victims are the users themselves. Meanwhile, antimicrobial drugs that once had the power to cure infections are losing their ability to do so, compromising the health of people around the world. The thesis of this essay is that policymakers should stop wasting resources trying to fight an unwinnable and morally dubious war against recreational drug users, and start shifting their attention to the serious threat posed by our collective misuse of antibiotics.

Reduced length of hospital stay in colorectal surgery after implementation of an enhanced recovery protocol.

BACKGROUND: Enhanced recovery after surgery (ERAS) is a multimodal approach to perioperative care that combines a range of interventions to enable early mobilization and feeding after surgery. We investigated the feasibility, clinical effectiveness, and cost savings of an ERAS program at a major U. S. teaching hospital. METHODS: Data were collected from consecutive patients undergoing open or laparoscopic colorectal surgery during 2 time periods, before and after implementation of an ERAS protocol. Data collected included patient demographics, operative, and perioperative surgical and anesthesia data, need for analgesics, complications, inpatient medical costs, and 30-day readmission rates. RESULTS: There were 99 patients in the traditional care group, and 142 in the ERAS group. The median length of stay (LOS) was 5 days in the ERAS group compared with 7 days in the traditional group (P < 0.001). The reduction in LOS was significant for both open procedures (median 6 vs 7 days, P = 0.01), and laparoscopic procedures (4 vs 6 days, P < 0.0001). ERAS patients had fewer urinary tract infections (13% vs 24%, P = 0.03). Readmission rates were lower in ERAS patients (9.8% vs 20.2%, P = 0.02). DISCUSSION: Implementation of an enhanced recovery protocol for colorectal surgery at a tertiary medical center was associated with a significantly reduced LOS and incidence of urinary tract infection. This is consistent with that of other studies in the literature and suggests that enhanced recovery programs could be implemented successfully and should be considered in U.S. hospitals.

Effect of ritonavir-induced cytochrome P450 3A4 inhibition on plasma fentanyl concentrations during patient-controlled epidural labor analgesia: a pharmacokinetic simulation.

BACKGROUND: Ritonavir inhibition of cytochrome P450 3A4 decreases the elimination clearance of fentanyl by 67%. We used a pharmacokinetic model developed from published data to simulate the effect of sample patient-controlled epidural labor analgesic regimens on plasma fentanyl concentrations in the absence and presence of ritonavir-induced cytochrome P450 3A4 inhibition. METHODS: Fentanyl absorption from the epidural space was modeled using tanks-in-series delay elements. Systemic fentanyl disposition was described using a three-compartment pharmacokinetic model. Parameters for epidural drug absorption were estimated by fitting the model to reported plasma fentanyl concentrations measured after epidural administration. The validity of the model was assessed by comparing predicted plasma concentrations after epidural administration to published data. The effect of ritonavir was modeled as a 67% decrease in fentanyl elimination clearance. Plasma fentanyl concentrations were simulated for six sample patient-controlled epidural labor analgesic regimens over 24 h using ritonavir and control models. Simulated data were analyzed to determine if plasma fentanyl concentrations producing a 50% decrease in minute ventilation (6.1 ng/mL) were achieved. RESULTS: Simulated plasma fentanyl concentrations in the ritonavir group were higher than those in the control group for all sample labor analgesic regimens. Maximum plasma fentanyl concentrations were 1.8 ng/mL and 3.4 ng/mL for the normal and ritonavir simulations, respectively, and did not reach concentrations associated with 50% decrease in minute ventilation. CONCLUSION: Our model predicts that even with maximal clinical dosing regimens of epidural fentanyl over 24 h, ritonavir-induced cytochrome P450 3A4 inhibition is unlikely to produce plasma fentanyl concentrations associated with a decrease in minute ventilation.

An evaluation of remifentanil-sevoflurane response surface models in patients emerging from anesthesia: model improvement using effect-site sevoflurane concentrations.

INTRODUCTION: We previously reported models that characterized the synergistic interaction between remifentanil and sevoflurane in blunting responses to verbal and painful stimuli. This preliminary study evaluated the ability of these models to predict a return of responsiveness during emergence from anesthesia and a response to tibial pressure when patients required analgesics in the recovery room. We hypothesized that model predictions would be consistent with observed responses. We also hypothesized that under non-steady-state conditions, accounting for the lag time between sevoflurane effect-site concentration (Ce) and end-tidal (ET) concentration would improve predictions. METHODS: Twenty patients received a sevoflurane, remifentanil, and fentanyl anesthetic. Two model predictions of responsiveness were recorded at emergence: an ET-based and a Ce-based prediction. Similarly, 2 predictions of a response to noxious stimuli were recorded when patients first required analgesics in the recovery room. Model predictions were compared with observations with graphical and temporal analyses. RESULTS: While patients were anesthetized, model predictions indicated a high likelihood that patients would be unresponsive (> or = 99%). However, after termination of the anesthetic, models exhibited a wide range of predictions at emergence (1%-97%). Although wide, the Ce-based predictions of responsiveness were better distributed over a percentage ranking of observations than the ET-based predictions. For the ET-based model, 45% of the patients awoke within 2 min of the 50% model predicted probability of unresponsiveness and 65% awoke within 4 min. For the Ce-based model, 45% of the patients awoke within 1 min of the 50% model predicted probability of unresponsiveness and 85% awoke within 3.2 min. Predictions of a response to a painful stimulus in the recovery room were similar for the Ce- and ET-based models. DISCUSSION: Results confirmed, in part, our study hypothesis; accounting for the lag time between Ce and ET sevoflurane concentrations improved model predictions of responsiveness but had no effect on predicting a response to a noxious stimulus in the recovery room. These models may be useful in predicting events of clinical interest but large-scale evaluations with numerous patients are needed to better characterize model performance.

Chronic opioid therapy and opioid tolerance: a new hypothesis.

Opioids are efficacious and cost-effective analgesics, but tolerance limits their effectiveness. This paper does not present any new clinical or experimental data but demonstrates that there exist ascending sensory pathways that contain few opioid receptors. These pathways are located by brain PET scans and spinal cord autoradiography. These nonopioid ascending pathways include portions of the ventral spinal thalamic tract originating in Rexed layers VI-VIII, thalamocortical fibers that project to the primary somatosensory cortex (S1), and possibly a midline dorsal column visceral pathway. One hypothesis is that opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia may be caused by homeostatic upregulation during opioid exposure of nonopioid-dependent ascending pain pathways. Upregulation of sensory pathways is not a new concept and has been demonstrated in individuals impaired with deafness or blindness. A second hypothesis is that adjuvant nonopioid therapies may inhibit ascending nonopioid-dependent pathways and support the clinical observations that monotherapy with opioids usually fails. The uniqueness of opioid tolerance compared to tolerance associated with other central nervous system medications and lack of tolerance from excess hormone production is discussed. Experimental work that could prove or disprove the concepts as well as flaws in the concepts is discussed.