Nonspecific down-regulation of CD8+ T-Cell responses in mice expressing human Papillomavirus Type 16 E7 oncoprotein from the keratin-14 promoter

The E7 oncoprotein of human papillomavirus 16 (HPV16) transforms basal and suprabasal cervical epithelial cells and is a tumor-specific antigen in cervical carcinoma, to which immunotherapeutic strategies aimed at cytotoxic T-lymphocyte (CTL) induction are currently directed. By quantifying major histocompatibility complex class I tetramer-binding T cells and CTL in mice expressing an HPV16 E7 transgene from the keratin-l l (K14) promoter in basal and suprabasal keratinocytes and in thymic cortical epithelium, we show that antigen responsiveness of both E7- and non-E7-specific CD8(+) cells is down-regulation compared to non-E7 transgenic control mice. We show that the effect is specific for E7, and not another transgene, expressed from the K14 promoter, Down-regulation did not involve deletion of CD8(+) T cells of high affinity or high avidity, and T-cell receptor (TCR) VP-chain usage and TCR receptor density were similar in antigen-responsive cells from E7 transgenic and non-E7 transgenic mice. These data indicate that E7 expressed chronically from the K14 promoter nonspecifically down-regulates CD8+ T-cell responses. The in vitro data correlated with the failure of immunized E7 transgenic mice to control the growth of an E7-expressing tumor challenge, We have previously shown that E7-directed CTL down-regulation correlates with E7 expression in peripheral but not thymic epithelium (T, Dean et al., J, Virol. 73:6166-6170, 1999), The findings have implications for the immunological consequences of E7-expressing tumor development and E7-directed immunization strategies. Generically, the findings illustrate a T-cell immunomodulatory function for a virally encoded human oncoprotein.

The number of long-lasting functional memory CD8(+) T cells generated depends on the nature of the initial nonspecific stimulation

The mechanism of generation of memory cytotoxic T cells (CTL) following immunization remains controversial. Using tumor protection and IFN-gamma ELISPOT assays in mice to detect functional CTL, we show that the initial effector CTL burst size after immunization is not directly related to the amount of functional memory CTL formed, suggesting that memory CTL are unlikely to arise stochastically from effector CTL. Induction of MHC class II-restricted T helper cells at the time of immunization by inclusion of a T helper peptide or protein in the immunogen, is necessary to generate memory CTL, although no T helper cell induction is required to generate effector CTL to a strong MHC class I-binding peptide. Host protective T cell memory correlates with the number of CTL epitope responsive IFN-gamma-secreting memory T cells as measured in an ELISPOT assay at the time of tumor challenge. We conclude that a different antigen presenting environment is required to induce long-lasting functional memory CTL, and non-cognate stimulation of the immune system is essential to allow generation of a long-lasting host protective memory CTL response.

Interacting roles of myofibroblasts, apoptosis and fibrogenic growth factors in the pathogenesis of renal tubulo-interstitial fibrosis

The interrelationship between myofibroblasts and fibrogenic growth factors in the pathogenesis of renal fibrosis is poorly defined. A temporal and spatial analysis of myofibroblasts, their proliferation and death, and presence of transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) and platelet-derived growth factor-B (PDGF-B) was carried out in an established rodent model in which chronic renal scarring and fibrosis occurs after healed renal papillary necrosis (RPN), similar to that seen with analgesic nephropathy. Treated and control groups (N = 6 and 4, respectively) were compared at 2, 4, 8 and 12 weeks. A positive relationship was found between presence of tubulo-interstitial myofibroblasts and development of fibrosis. Apoptotic myofibroblasts were identified in the interstitium and their incidence peaked 2 weeks after treatment. Levels of interstitial cell apoptosis and fibrosis were negatively correlated over time (r = -0.57, p < 0.01 ), suggesting that as apoptosis progressively failed to limit myofibroblast numbers, fibrosis increased. In comparison with the diminishing apoptosis in the interstitium, the tubular epithelium had progressively increasing levels of apoptosis over time, indicative of developing atrophy of nephrons. TGF-beta1 protein expression had a close spatial and temporal association with fibrosis and myofibroblasts, whilst PDGF-B appeared to have a closer link with populations of other chronic inflammatory cells such as infiltrating lymphocytes. Peritubular myofibroblasts were often seen near apoptotic cells in the tubular epithelium, suggestive of a paracrine toxic effect of factor/s secreted by the myofibroblasts. In vitro , TGF-beta1 was found to be toxic to renal tubular epithelial cells. These findings suggest an interaction between myofibroblasts, their deletion by apoptosis, and the presence of the fibrogenic growth factor TGF-beta1 in renal fibrosis, whereby apoptotic deletion of myofibroblasts could act as a controlling factor in progression of fibrosis.

Renal pathology of polycystic kidney disease and concurrent hereditary nephritis in Bull Terriers

Objective To describe the renal lesions in Bull Terrier polycystic kidney disease (BTPKD), to confirm that the renal cysts in BTPKD arise from the nephron or collecting tubule, an to identify lesions consistent with concurrent BTPKD and Bull Terrier hereditary nephritis (BTHN). Design Renal tissue from five Bull Terriers with BTPKD and eight control dogs was examined by light and transmission electron microscopy. Clinical data were collected from all dogs, and family history of BTPKD and BTHN for all Bull Terriers. Results In BTPKD the renal cysts were lined by epithelial cells of nephron or collecting duct origin that were usually squamous or cuboidal, with few organelles. They had normal junctional complexes, and basal laminae of varying thicknesses. Glomeruli with small, atrophic tufts and dilated Bowman's capsules, tubular loss and dilation, and interstitial inflammation and fibrosis were common. Whereas the lesions seen in BTHN by light microscope were nonspecific, the presence of characteristic ultrastructural glomerular basement membrane (GMB) lesions and a family history of this disease indicated concurrent BTHN was likely in three of five cases of BTPKD. Conclusion This paper provides evidence that renal cysts in BTPKD are of nephron or collecting duct origin. In addition, GBM lesions are described that strongly suggest that BTPKD and BTHN may occur simultaneously.

Mortalidade por pneumonia em crianças menores de cinco anos de idade em localidade do Estado de Minas Gerais (Brasil), 1979-1985

Foi realizado um estudo descritivo, a partir das informações provenientes de órgãos oficiais e dos atestados de óbito, sobre a mortalidade por pneumonia entre os anos de 1979 e 1985 no Município de Belo Horizonte, MG (Brasil). Os dados revelaram que a taxa de mortalidade chegou a ser 35 vezes superior àquela dos países desenvolvidos e que a redução anual da mortalidade no período em questão foi 2/3 daquela obtida nesses mesmos países. Em 1985, estas disparidades também ocorreram dentro do próprio município pois, nas zonas de maior renda familiar média mensal as taxas foram menos elevadas, embora estatisticamente não significativas. (Z = 1,2, p > 0,05).

Fatores de risco para morte por pneumonia em menores de um ano em uma região metropolitana do sudeste do Brasil: um estudo tipo caso-controle

Através de um estudo tipo caso-controle, foi comparada uma amostra de óbitos pós-neonatais por pneumonia ocorridos na Região Metropolitana do Rio de Janeiro, Brasil (1986-1987) e controles sadios, moradores na vizinhança. Os fatores de risco investigados foram variáveis relacionadas à história gestacional da mãe e ao nascimento da criança, às condições sociais da família e à utilização de serviços de saúde. Na primeira etapa de análise, através de um modelo de regressão logística univariada, foram estimados os coeficientes de cada variável independente, o risco relativo e seus limites de confiança. O peso ao nascer e a idade do desmame mostraram-se das mais fortemente associadas com a variável dependente. Na segunda etapa, foi feito o ajuste pelo modelo de regressão logística múltipla e somente 4 variáveis permaneceram estatisticamente associadas com a mortalidade: idade do desmame, peso ao nascer, número de moradores da casa e aplicação da vacina BCG. Conclui-se que a mortalidade por pneumonia em menores de um ano está fortemente associada às condições sociais da família, em particular da mãe.

Fatores prognósticos de letalidade hospitalar por diarréia ou pneumonia em menores de um ano de idade: estudo de caso e controle

Estudou-se a letalidade hospitalar devido à diarréia ou pneumonia em menores de um ano de idade na Região Metropolitana do Rio de Janeiro cujo óbito ocorreu entre abril/86 e maio/87. Foram investigados possíveis fatores prognósticos de letalidade hospitalar em relação a condições socioeconômicas, biológicas e amamentação aos 30 dias de vida. Foi utilizada metodologia de caso-controle, sendo casos as crianças internadas por diarréia ou por pneumonia que morreram, e controles aquelas que sobreviveram. Referências são feitas aos fenômenos de causalidade reversa e "overmatching" como possíveis viéses neste tipo de estudo. Razão de produtos cruzados (RPC) foi utilizada para estimar os riscos relativos, através de regressão logística não condicional. Os principais fatores prognósticos encontrados foram prematuridade, baixo peso ao nascer, mau estado geral e déficit peso/idade na hospitalização. Nas crianças com pneumonia a duração do aleitamento materno esteve associado com a letalidade (RPC=2,0). As condições biológicas evidenciaram-se como os principais fatores prognósticos de letalidade hospitalar por diarréia ou pneumonia.

Hospitalização por pneumonia: influência de fatores socioeconômicos e gestacionais em uma coorte de crianças no Sul do Brasil

OBJETIVO: Investigar a influência de fatores socioeconômicos e gestacionais sobre a hospitalização por pneumonia no período pós-neonatal. MATERIAL E MÉTODO: Longitudinal. Crianças com idade entre 28 e 364 dias, nascidas na cidade de Pelotas, RS (Brasil), em 1993. A definição de caso foi a permanência em ambiente hospitalar por um período igual ou superior a 24 horas em conseqüência de pneumonia. Foi aplicado delineamento longitudinal. RESULTADOS: Dentre as 5.304 crianças da coorte, 152 (2,9%) foram hospitalizadas por pneumonia no período. O valor preditivo positivo do diagnóstico clínico comparado com o radiológico alcançou 76%. A análise através de regressão logística mostrou que a classe social e a escolaridade materna estiveram forte e inversamente associadas à admissão hospitalar. Filhos de mães adolescentes tiveram risco duplicado à internação; paridade igual ou superior a três representou risco 2,8 vezes maior em relação às mães primíparas; ganho de peso inferior a 10 kg durante a gestação implicou risco cerca de 40% maior à hospitalização. CONCLUSÕES: A classe social e a escolaridade materna foram os principais determinantes da hospitalização. Idade e paridade materna e o ganho de peso durante a gestação foram também fatores de risco importantes.

Poluição atmosférica e atendimentos por pneumonia e gripe em São Paulo, Brasil

OBJETIVO: Investigar os efeitos causados pela poluição atmosférica na morbidade por pneumonia e por gripe em idosos entre 1996 e 1998. MÉTODOS: Foram obtidos dados diários de atendimentos por pneumonia e gripe para idosos em pronto-socorro médico de um hospital-escola de referência no Município de São Paulo, SP, Brasil. Os níveis diários de CO, O3, SO2, NO2 e PM10 foram obtidos na Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental, e os dados diários de temperatura e umidade relativa do ar foram obtidos no Instituto Astronômico e Geofísico da USP. Para verificar a relação existente entre pneumonia e gripe e poluição atmosférica, utilizou-se o modelo aditivo generalizado de regressão de Poisson, tendo como variável dependente o número diário de atendimentos por pneumonia e gripe e como variáveis independentes as concentrações médias diárias dos poluentes atmosféricos. A análise foi ajustada para sazonalidade de longa duração (número de dias transcorridos), sazonalidade de curta duração (dias da semana), temperatura mínima, umidade média, períodos de rodízio e os atendimentos por doenças não-respiratórias em idosos. RESULTADOS: O3 e SO2 estão diretamente associados à pneumonia e à gripe, independentemente das variáveis de controle. Porém, na análise conjunta, eles perdem sua significância estatística. Pôde-se observar que um aumento interquartil (25%-75%) para o O3 (38,80 mig/m³) e SO2 (15,05 mig/m³) levaram a um acréscimo de 8,07% e 14,51%, respectivamente, no número de atendimentos por pneumonia e gripe em idosos. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que a poluição atmosférica promove efeitos adversos para a saúde de idosos.

Pneumonia por Legionella pneumophila: relato do segundo caso brasileiro

Os autores relatam um caso de pneumonia por Legionella pneumophila, diagnosticado pela primeira vez em Porto Alegre, Rio Grande do Sul. A hipótese diagnóstica foi confirmada por imunofluorescência indireta nas amostras de soro do paciente enviadas ao C.D.C. (Atlanta — E.U.A.), com títulos de 1:128 na amostra da fase aguda e 1:512 na amostra da fase de convalescença.

Interstitial pneumonitis in canine visceral leishmaniasis

Forty-one naturally infected dogs with visceral leishmaniasis from an urban area of Corumbá (Mato Grosso do Sul-BRAZIL) were studied and three types of lung involvement due to visceral leishmaniasis were characterized; a cellular, a cellular-fibrotic and a fibrotic type. These types seem to represent a sequential evolutive proce'as. Visceral leishmaniasis frequently causes an interstitial pneu monitis in naturally infected dogs (80.5%) as well as in man and experimentally infected hamsters.

Aerosolised pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with acquired immunodeficiency syndrome

The goal of this study was to evaluate inhaled pentamidine for the treatment of patients with mild and moderate Pneumocystis carinii pneumonitis. Eight adults with AIDS and pneumocystis pneumonia (4 with a first episode and 4 with a repeat pneumocystosis) received daily inhalations of aerosol pentamidine isethionate for 21 days. Six patients were treated with doses of 300 mg of pentamidine and the remaining 2 received 600 mg every day. In the 300 mg treatment group, 2 individuals showed discrete and transient neutropenia. However, both subjects that received 600 mg of aerosol pentamidine daily developed leukopenia. One of them had major toxicity (overall severe intolerance of 12.5%) that required drug discontinuation and did not allow any analysis of the treatment efficacy. Of the 7 evaluable patients, 6 (88%) completed the treatment successfuly. One subject of the 300 mg regimen experienced an early recurrence. In conclusion, inhaled pentamidine is an effective treatment for mild and moderate cases of P. carinii pneumonia. It is less toxic than standard anti-pneumocystis therapy and is suitable for outpatient use.

Etiology and severity of community acquired pneumonia in children from Uruguay: a 4-year study

The 4-year study (1987-1990) covered the major clinical-epidemiological characteristics of pneumonia in children as diagnosed at the emergency service of the Children's Hospital, as well as etiologies, and factors involved in the most severe cases. Etiology was determined in 47.7% of the 541 pneumonia cases, involving 283 pathogens of which 38.6% were viruses and 12.6% bacteria. Viral and mixed etiologies were more frequent in children under 12 months of age. Bacteria predominated in ages between 6 and 23 months. Among the viruses, respiratory syncytial virus predominated (66%). The bacterial pneumonias accounted for 12.2% of the recognized etiologies. The most important bacterial agents were S. pneumoniae (64%) and H. influenzae (19%). H. influenzae and mixed infections had a relevant participation during the 1988 season, pointing to annual variations in the relative participation of pathogens and its possible implication in severity of diseases. Correlation of severity and increased percentage of etiological diagnosis was assessed: patients with respiratory rates over 70 rpm, or pleural effusion and/or extensive pulmonary parenchyma compromise yielded higher positive laboratory results. Various individual and family risk factors were recognized when comparing pneumonia children with healthy controls.