Role of BDNF secretion and signaling in the activity-dependent refinement of synaptic connections

Neuronal networks exhibit diverse types of plasticity, including the activity-dependent regulation of synaptic functions and refinement of synaptic connections. In addition, continuous generation of new neurons in the “adult” brain (adult neurogenesis) represents a powerful form of structural plasticity establishing new connections and possibly implementing pre-existing neuronal circuits (Kempermann et al, 2000; Ming and Song, 2005). Neurotrophins, a family of neuronal growth factors, are crucially involved in the modulation of activity-dependent neuronal plasticity. The first evidence for the physiological importance of this role evolved from the observations that the local administration of neurotrophins has dramatic effects on the activity-dependent refinement of synaptic connections in the visual cortex (McAllister et al, 1999; Berardi et al, 2000; Thoenen, 1995). Moreover, the local availability of critical amounts of neurotrophins appears to be relevant for the ability of hippocampal neurons to undergo long-term potentiation (LTP) of the synaptic transmission (Lu, 2004; Aicardi et al, 2004). To achieve a comprehensive understanding of the modulatory role of neurotrophins in integrated neuronal systems, informations on the mechanisms about local neurotrophins synthesis and secretion as well as ditribution of their cognate receptors are of crucial importance. In the first part of this doctoral thesis I have used electrophysiological approaches and real-time imaging tecniques to investigate additional features about the regulation of neurotrophins secretion, namely the capability of the neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) to undergo synaptic recycling. In cortical and hippocampal slices as well as in dissociated cell cultures, neuronal activity rapidly enhances the neuronal expression and secretion of BDNF which is subsequently taken up by neurons themselves but also by perineuronal astrocytes, through the selective activation of BDNF receptors. Moreover, internalized BDNF becomes part of the releasable source of the neurotrophin, which is promptly recruited for activity-dependent recycling. Thus, we described for the first time that neurons and astrocytes contain an endocytic compartment competent for BDNF recycling, suggesting a specialized form of bidirectional communication between neurons and glia. The mechanism of BDNF recycling is reminiscent of that for neurotransmitters and identifies BDNF as a new modulator implicated in neuro- and glio-transmission. In the second part of this doctoral thesis I addressed the role of BDNF signaling in adult hippocampal neurogenesis. I have generated a transgenic mouse model to specifically investigate the influence of BDNF signaling on the generation, differentiation, survival and connectivity of newborn neurons into the adult hippocampal network. I demonstrated that the survival of newborn neurons critically depends on the activation of the BDNF receptor TrkB. The TrkB-dependent decision regarding life or death in these newborn neurons takes place right at the transition point of their morphological and functional maturation Before newborn neurons start to die, they exhibit a drastic reduction in dendritic complexity and spine density compared to wild-type newborn neurons, indicating that this receptor is required for the connectivity of newborn neurons. Both the failure to become integrated and subsequent dying lead to impaired LTP. Finally, mice lacking a functional TrkB in the restricted population of newborn neurons show behavioral deficits, namely increased anxiety-like behavior. These data suggest that the integration and establishment of proper connections by newly generated neurons into the pre-existing network are relevant features for regulating the emotional state of the animal.

Die kutane murine Mastzelle als Initiator angeborener und adaptiver Immunreaktionen der Haut

Für lange Zeit wurde die Mastzelle nur als Effektorzelle im Rahmen von Erkrankungen des atopischen Formenkreises gesehen. Erst lange Zeit nach ihrer ersten Beschreibung konnte gezeigt werden, dass die Mastzelle einen wichtigen Beitrag zur Abwehr von Pathogenen leistet. Dies wird vor allem durch Wege der alternativen Mastzellaktivierung, z.B. über Toll- like Rezeptoren, ermöglicht. In dieser Arbeit sollte daher zunächst die mögliche Funktion der Mastzelle bei der durch den synthetischen TLR7- Liganden Imiquimod induzierten Entzündungsreaktion der Haut und der Auswanderung von Langerhans Zellen in einem Mausmodell untersucht werden. Beide Reaktion waren dabei von Mastzellen abhängig sind. Für die frühe und schnelle Induktion der Entzündungsreaktion zeigten sich vor allem die Mastzellcytokine IL-1 und TNF-α verantwortlich. Bei der Auswanderung der Langerhans Zellen hingegen spielt das Mastzell-IL1 eine entscheidende Rolle. Imiquimod wurde in Form der Creme Aldara bereits erfolgreich zur transkutanen Immunisierung (TCI) in Mausversuchen verwendet. Da die oben beschriebenen Reaktionen, welche durch Imiquimod vermittelt werden, eine deutliche Abhängigkeit von Mastzellen zeigten, sollte nun auch die Funktion der Mastzelle bei der Entstehung einer adaptiven Immunantwort am Modell der transkutanen Immunisierung untersucht werden. Der Immunisierungserfolg und damit die Entstehung einer adaptiven Immunantwort konnte auch hier auf die Anwesenheit von Mastzellen zurückgeführt werden. Mastzellen können somit als ein weiteres wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und erworbener Immunität gesehen werden und können so einen entscheidenden Einfluß auf die Entstehung einer adaptiven Immunantwort nehmen.

La legislazione speciale per Venezia e per la sua laguna

La tesi studia le problematiche inerenti la legislazione speciale di Venezia dal 1973 ad oggi. Affronta lo studio degli strumenti giuridici addottati in relazione alle competenze degli enti amministrativi. Analizza altresì le principali proposte di riforma della legge.

Essays in policy evaluation

This dissertation consists of three empirical studies that aim at providing new evidence in the field of public policy evaluation. In particular, the first two chapters focus on the effects of the European cohesion policy, while the third chapter assesses the effectiveness of Italian labour market incentives in reducing long-term unemployment. The first study analyses the effect of EU funds on life satisfaction across European regions , under the assumption that projects financed by structural funds in the fields of employment, education, health and environment may affect the overall quality of life in recipient regions. Using regional data from the European Social Survey in 2002-2006, it resorts to a regression discontinuity design, where the discontinuity is provided by the institutional framework of the policy. The second study aims at estimating the impact of large transfers from a centralized authority to a local administration on the incidence of white collar crimes. It merges a unique dataset on crimes committed in Italian municipalities between 2007 and 2011 with information on the disbursement of EU structural funds in 2007-2013 programming period, employing an instrumental variable estimation strategy that exploits the variation in the electoral cycle at local level. The third study analyses the impact of an Italian labour market policy that allowed firms to cut their labour costs on open-ended job contracts when hiring long-term unemployed workers. It takes advantage of a unique dataset that draws information from the unemployment lists in Veneto region and it resorts to a regression discontinuity approach to estimate the effect of the policy on the job finding rate of long-term unemployed workers.

Gene therapy with adenovirus-mediated VEGF enhances skin flap prefabrication

We investigated the feasibility in rats of enhancing skin-flap prefabrication with subdermal injections of adenovirus-encoding vascular endothelial growth factor (Ad-VEGF). The left saphenous vascular pedicle was used as a source for vascular induction. A peninsular abdominal flap (8 x 8 cm) was elevated as distally based, keeping the epigastric vessels intact on both sides. After the vascular pedicle was tacked underneath the abdominal flap, 34 rats were randomly divided into three groups according to treatment protocol. The implantation site around the pedicle was injected with Ad-VEGF in group I (n = 10), with adenovirus-encoding green fluorescent protein (Ad-GFP) in control group I (n = 14), and with saline in control group II (n = 10). All injections were given subdermally at four points around the implanted vessel by an individual blinded to the treatment protocol. The peninsular flap was sutured in its place, and 4 weeks later, an abdominal island flap based solely on the implanted vessels was elevated. The prefabricated island flap was sutured back, and flap viability was evaluated on day 7. Skin specimens were stained with hematoxylin and eosin for histological evaluation. In two rats from each group, microangiography was performed to visualize the vascularity of the prefabricated flaps. There was a significant increase in survival of prefabricated flaps in the Ad-VEGF group compared to the control groups: Ad-VEGF, 88.9 +/- 6.1% vs. Ad-GFP, 65.6 +/- 9.4% (P < 0.05) and saline, 56.0 +/- 3.4% (P < 0.05). Sections from four prefabricated flaps treated with Ad-GFP revealed multiple sites of shiny deposits of green fluorescent protein around the area of local administration 1 day and 3 weeks after gene therapy. Histological examination done under high-power magnification (x400) with a light microscope revealed increased vascularity and mild inflammation surrounding the implanted vessel in all groups. However, we were unable to demonstrate any significant quantitative difference with respect to vascularity and inflammatory infiltrates in prefabricated flaps treated with Ad-VEGF compared with controls. Microangiographic studies showed increased vascularity around the implanted pedicle, which was similar in all groups. However, vascularization was distributed in a larger area in the prefabricated flaps treated with Ad-VEGF. In this study, the authors demonstrated that adenovirus-mediated VEGF gene therapy increased the survival of prefabricated flaps, suggesting that it may allow prefabrication of larger flaps and have the potential to reduce the time required for flap maturation.

Effect of phrenic nerve palsy on early postoperative lung function after pneumonectomy: a prospective study

BACKGROUND The issue of phrenic nerve preservation during pneumonectomy is still an unanswered question. So far, its direct effect on immediate postoperative pulmonary lung function has never been evaluated in a prospective trial. METHODS We conducted a prospective crossover study including 10 patients undergoing pneumonectomy for lung cancer between July 2011 and July 2012. After written informed consent, all consecutive patients who agreed to take part in the study and in whom preservation of the phrenic nerve during operation was possible, were included in the study. Upon completion of lung resection, a catheter was placed in the proximal paraphrenic tissue on the pericardial surface. After an initial phase of recovery of 5 days all patients underwent ultrasonographic assessment of diaphragmatic motion followed by lung function testing with and without induced phrenic nerve palsy. The controlled, temporary paralysis of the ipsilateral hemidiaphragm was achieved by local administration of lidocaine 1% at a rate of 3 mL/h (30 mg/h) via the above-mentioned catheter. RESULTS Temporary phrenic nerve palsy was accomplished in all but 1 patient with suspected catheter dislocation. Spirometry showed a significant decrease in dynamic lung volumes (forced expiratory volume in 1 second and forced vital capacity; p < 0.05) with the paralyzed hemidiaphragm. Blood oxygen saturation levels did not change significantly. CONCLUSIONS Our results show that phrenic nerve palsy causes a significant impairment of dynamic lung volumes during the early postoperative period after pneumonectomy. Therefore, in these already compromised patients, intraoperative phrenic nerve injury should be avoided whenever possible.

Amadir: Livelihood and Resource Management in an Eritrean Highland Community: A development baseline

This publication presents the results of a study conducted in 2003 in Amadir, a village in the Central Highlands of Eritrea. It gives an overview of the natural resource base, livelihoods, farm management, and institutions that are important to the local community. The report concludes with a chapter on options for development as discussed with the village community and local administration. This report supports Eritrea's efforts to promote rural development. It contains an extensive summary in Tigrinya, as well as a large-scale satellite image and a large-scale land use map of the study area. The appendix presents a summary of the methods used in the study.

Los territorios de planificación en los planes de desarrollo de comunas rurales : Quillón – Chile

En la elaboración de los Planes de Desarrollo Comunal en Chile (PLADECOS), resulta vital la incorporación de la dimensión territorial, específicamente la identificación de territorios de planificación intracomunales en unidades que ostentan un alto grado de ruralidad, que aporten a la imagen objetivo nuevos elementos de juicio, considerándolo como fundamento básico del desarrollo y del ordenamiento de dicho espacio de administración local. Todo estudio de una Comuna debiera implicar una propuesta del ordenamiento del territorio, orientando a la vez, una posibilidad de acción. De allí que se insista en la necesidad de conocer el territorio que habitamos para ordenarlo y usarlo racionalmente, siendo en esta acción donde el sentido aplicado de la Geografía se manifiesta con claridad, orientando a los planificadores y autoridades políticas en la planificación que, en el caso chileno estuvo ausente por muchas décadas. Se indican los fundamentos metodológicos para establecer los territorios de Planificación a nivel comunal y algunos resultados preliminares, tomando como ejemplo la Comuna de Quillón, en la VIII Región del país, provincia chilena de Ñuble. Para analizar el Territorio de cada comuna, en la complejidad de sus variables y sistemas se utilizará una adaptación de la metodología propuesta por Domingo Gómez Orea, en sus enfoques teóricos del Ordenamiento Territorial y de la Planificación rural, además de la metodología colombiana para elaborar los Planes en ese país. Se desarrollaron pasos y elementos como diagnóstico integral del territorio, evaluación del mismo, propuestas Territorios de Planificación y validación de las mismas por los actores sociales, para finalmente establecer los lineamientos estratégicos para los Territorios. Si se realizan acciones para superar la falta de integración de los sectores públicos y privados en el desarrollo comunal, Quillón se proyecta como una comuna de pequeña producción familiar campesina, asociada a un turismo rural que integre cultural, social y espacialmente la ciudad de Quillón con el resto del territorio comunal, asociando sus demandas con los diferentes territorios de planificación en conjunto.

El impacto de un nuevo puerto : La construcción de su hinterland y de su foreland. Puerto Quequén, provincia de Buenos Aires entre 1921 y 1932

En el presente trabajo proponemos el análisis del impacto de la apertura de un puerto de ultramar sobre su región adyacente en la construcción de un hinterland. También, el del proceso simultáneo de edificación de un mercado de destino o foreland, alcanzado por los buques que arribaron a él. El caso estudiado es el de Puerto Quequén, un puerto sobre el océano Atlántico de la provincia de Buenos Aires, construido entre 1911 y 1922 pero que recién en 1929 estuvo en condiciones operativas para la exportación directa al exterior. Las fuentes utilizadas provienen de los registros de la autoridad de control portuario, de la administración local del puerto y de estadísticas oficiales.

El impacto de un nuevo puerto : La construcción de su hinterland y de su foreland. Puerto Quequén, provincia de Buenos Aires entre 1921 y 1932

En el presente trabajo proponemos el análisis del impacto de la apertura de un puerto de ultramar sobre su región adyacente en la construcción de un hinterland. También, el del proceso simultáneo de edificación de un mercado de destino o foreland, alcanzado por los buques que arribaron a él. El caso estudiado es el de Puerto Quequén, un puerto sobre el océano Atlántico de la provincia de Buenos Aires, construido entre 1911 y 1922 pero que recién en 1929 estuvo en condiciones operativas para la exportación directa al exterior. Las fuentes utilizadas provienen de los registros de la autoridad de control portuario, de la administración local del puerto y de estadísticas oficiales.

El impacto de un nuevo puerto : La construcción de su hinterland y de su foreland. Puerto Quequén, provincia de Buenos Aires entre 1921 y 1932

En el presente trabajo proponemos el análisis del impacto de la apertura de un puerto de ultramar sobre su región adyacente en la construcción de un hinterland. También, el del proceso simultáneo de edificación de un mercado de destino o foreland, alcanzado por los buques que arribaron a él. El caso estudiado es el de Puerto Quequén, un puerto sobre el océano Atlántico de la provincia de Buenos Aires, construido entre 1911 y 1922 pero que recién en 1929 estuvo en condiciones operativas para la exportación directa al exterior. Las fuentes utilizadas provienen de los registros de la autoridad de control portuario, de la administración local del puerto y de estadísticas oficiales.

Decentralization in Nation State Building of Indonesia

Introduction：Today, many countries, regardless of developed or developing, are trying to promote decentralization. According to Manor, as his quoting of Nickson’s argument, decentralization stems from the necessity to strengthen local governments as proxy of civil society to fill the yawning gap between the state and civil society (Manor [1999]: 30). With the end to the Cold War following the collapse of the Soviet Union rendering the cause of the “leadership of the central government to counter communism” meaningless, Manor points out, it has become increasingly difficult to respond flexibly to changes in society under the centralized system. Then, what benefits can be expected from the effectuation of decentralization? Litvack-Ahmad-Bird cited the four points: attainment of allocative efficiency in the face of different local preferences for local public goods; improvement to government competitiveness; realization of good governance; and enhancement of the legitimacy and sustainability of heterogeneous national states (Litvack, Ahmad & Bird [1998]: 5). They all contribute to reducing the economic and social costs of a central government unable to respond to changes in society and enhancing the efficiency of state administration through the delegation of authority to local governments. Why did Indonesia have a go at decentralization? As Maryanov recognizes, reasons for the implementation of decentralization in Indonesia have never been explicitly presented (Maryanov [1958]: 17). But there was strong momentum toward building a democratic state in Indonesia at the time of independence, and as indicated by provisions of Article 18 of the 1945 Constitution, there was the tendency in Indonesia from the beginning to debate decentralization in association with democratization. That said debate about democratization was fairly abstract and the main points are to ease the tensions, quiet the complaints, satisfy the political forces and thus stabilize the process of government (Maryanov [1958]: 26-27). 　　　What triggered decentralization in Indonesia in earnest, of course, was the collapse of the Soeharto regime in May 1998. The Soeharto regime, regarded as the epitome of the centralization of power, became incapable of effectively dealing with problems in administration of the state and development administration. Besides, the post-Soeharto era of “reform (reformasi)” demanded the complete wipeout of the Soeharto image. In contraposition to the centralization of power was decentralization. The Soeharto regime that ruled Indonesia for 32 years was established in 1966 under the banner of “anti-communism.” The end of the Cold War structure in the late 1980s undermined the legitimate reason the centralization of power to counter communism claimed by the Soeharto regime. The factor for decentralization cited by Manor is applicable here. 　　　Decentralization can be interpreted to mean not only the reversal of the centralized system of government due to its inability to respond to changes in society, as Manor points out, but also the participation of local governments in the process of the nation state building through the more positive transfer of power (democratic decentralization) and in the coordinated pursuit with the central government for a new shape of the state. However, it is also true that a variety of problems are gushing out in the process of implementing decentralization in Indonesia. 　　　This paper discusses the relationship between decentralization and the formation of the nation state with the awareness of the problems and issues described above. Section 1 retraces the history of decentralization by examining laws and regulations for local administration and how they were actually implemented or not. Section 2 focuses on the relationships among the central government, local governments, foreign companies and other actors in the play over the distribution of profits from exploitation of natural resources, and examines the process of the ulterior motives of these actors and the amplification of mistrust spawning intense conflicts that, in extreme cases, grew into separation and independence movements. Section 3 considers the merits and demerits at this stage of decentralization implemented since 2001 and shed light on the significance of decentralization in terms of the nation state building. Finally, Section 4 attempts to review decentralization as the “opportunity to learn by doing” for the central and local governments in the process of the nation state building. 　　　In the context of decentralization in Indonesia, deconcentration (dekonsentrasi), decentralization (desentralisasi) and support assignments (tugas pembantuan; medebewind, a Dutch word, was used previously) are defined as follows. Dekonsentrasi means that when the central government puts a local office of its own, or an outpost agency, in charge of implementing its service without delegating the administrative authority over this particular service. The outpost agency carries out the services as instructed by the central government. A head of a local government, when acting for the central government, gets involved in the process of dekonsentrasi. Desentralisasi, meanwhile, occurs when the central government cedes the administrative authority over a particular service to local governments. Under desentralisasi, local governments can undertake the particular service at their own discretion, and the central government, after the delegation of authority, cannot interfere with how local governments handle that service. Tugas pembantuan occur when the central government makes local governments or villages, or local governments make villages, undertake a particular service. In this case, the central government, or local governments, provides funding, equipment and materials necessary, and officials of local governments and villages undertake the service under the supervision and guidance of the central or local governments. Tugas pembantuan are maintained until local governments and villages become capable of undertaking that particular service on their own.

Albaceteplural: perspectiva de género y gestión de la participación en un plan de ordenación municipal

La incorporación de la perspectiva de género al planeamiento es una obligación de las administraciones públicas españolas, nacionales, autonómicas y locales. El ayuntamiento de Albacete y la Junta de Comunidades de Castilla La Mancha, en cumplimiento de estos preceptos y en ocasión de la revisión del Plan General de Ordenación Urbana, encargan a la autora del presente artículo la dirección de los equipos de trabajo para la gestión de la participación ciudadana, que se sitúa en la base misma de la consecución de los objetivos propuestos. El trabajo presentado se centra en la experiencia metodológica de la participación in situ, en la investigación que la sustentó y en las innovaciones que aporta. Se exponen los mecanismos e instrumentos habilitados para la participación que, habida cuenta de la casi total ausencia de referencias en España, constituyen una primera aproximación de posibles buenas prácticas a aplicar en otros proyectos similares.

Plasticité du cortex visuel: «homéodynamie» des connexions neuronales et modèle d’effets d’antidépresseurs

Les informations sensorielles sont traitées dans le cortex par des réseaux de neurones co-activés qui forment des assemblées neuronales fonctionnelles. Le traitement visuel dans le cortex est régit par différents aspects des caractéristiques neuronales tels que l’aspect anatomique, électrophysiologique et moléculaire. Au sein du cortex visuel primaire, les neurones sont sélectifs à divers attributs des stimuli tels que l’orientation, la direction, le mouvement et la fréquence spatiale. Chacun de ces attributs conduit à une activité de décharge maximale pour une population neuronale spécifique. Les neurones du cortex visuel ont cependant la capacité de changer leur sélectivité en réponse à une exposition prolongée d’un stimulus approprié appelée apprentissage visuel ou adaptation visuelle à un stimulus non préférentiel. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse est d’investiguer les mécanismes neuronaux qui régissent le traitement visuel durant une plasticité induite par adaptation chez des animaux adultes. Ces mécanismes sont traités sous différents aspects : la connectivité neuronale, la sélectivité neuronale, les propriétés électrophysiologiques des neurones et les effets des drogues (sérotonine et fluoxétine). Le modèle testé se base sur les colonnes d’orientation du cortex visuel primaire. La présente thèse est subdivisée en quatre principaux chapitres. Le premier chapitre (A) traite de la réorganisation du cortex visuel primaire suite à une plasticité induite par adaptation visuelle. Le second chapitre (B) examine la connectivité neuronale fonctionnelle en se basant sur des corrélations croisées entre paires neuronales ainsi que sur des corrélations d’activités de populations neuronales. Le troisième chapitre (C) met en liaison les aspects cités précédemment (les effets de l’adaptation visuelle et la connectivité fonctionnelle) aux propriétés électrophysiologiques des neurones (deux classes de neurones sont traitées : les neurones à décharge régulière et les neurones à décharge rapide ou burst). Enfin, le dernier chapitre (D) a pour objectif l’étude de l’effet du couplage de l’adaptation visuelle à l’administration de certaines drogues, notamment la sérotonine et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Méthodes En utilisant des enregistrements extracellulaires d’activités neuronales dans le cortex visuel primaire (V1) combinés à un processus d’imagerie cérébrale optique intrinsèque, nous enregistrons l’activité de décharge de populations neuronales et nous examinons l’activité de neurones individuels extraite des signaux multi-unitaires. L’analyse de l’activité cérébrale se base sur différents algorithmes : la distinction des propriétés électrophysiologiques des neurones se fait par calcul de l’intervalle de temps entre la vallée et le pic maximal du potentiel d’action (largeur du potentiel d’action), la sélectivité des neurones est basée sur leur taux de décharge à différents stimuli, et la connectivité fonctionnelle utilise des calculs de corrélations croisées. L’utilisation des drogues se fait par administration locale sur la surface du cortex (après une craniotomie et une durotomie). Résultats et conclusions Dans le premier chapitre, nous démontrons la capacité des neurones à modifier leur sélectivité après une période d’adaptation visuelle à un stimulus particulier, ces changements aboutissent à une réorganisation des cartes corticales suivant un patron spécifique. Nous attribuons ce résultat à la flexibilité de groupes fonctionnels de neurones qui étaient longtemps considérés comme des unités anatomiques rigides. En effet, nous observons une restructuration extensive des domaines d’orientation dans le but de remodeler les colonnes d’orientation où chaque stimulus est représenté de façon égale. Ceci est d’autant plus confirmé dans le second chapitre où dans ce cas, les cartes de connectivité fonctionnelle sont investiguées. En accord avec les résultats énumérés précédemment, les cartes de connectivité montrent également une restructuration massive mais de façon intéressante, les neurones utilisent une stratégie de sommation afin de stabiliser leurs poids de connectivité totaux. Ces dynamiques de connectivité sont examinées dans le troisième chapitre en relation avec les propriétés électrophysiologiques des neurones. En effet, deux modes de décharge neuronale permettent la distinction entre deux classes neuronales. Leurs dynamiques de corrélations distinctes suggèrent que ces deux classes jouent des rôles clés différents dans l’encodage et l’intégration des stimuli visuels au sein d’une population neuronale. Enfin, dans le dernier chapitre, l’adaptation visuelle est combinée avec l’administration de certaines substances, notamment la sérotonine (neurotransmetteur) et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Ces deux substances produisent un effet similaire en facilitant l’acquisition des stimuli imposés par adaptation. Lorsqu’un stimulus non optimal est présenté en présence de l’une des deux substances, nous observons une augmentation du taux de décharge des neurones en présentant ce stimulus. Nous présentons un modèle neuronal basé sur cette recherche afin d’expliquer les fluctuations du taux de décharge neuronale en présence ou en absence des drogues. Cette thèse présente de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’adaptation des neurones du cortex visuel primaire adulte dans le but de changer leur sélectivité dans un environnement d’apprentissage. Nous montrons qu’il y a un parfait équilibre entre leurs habiletés plastiques et leur dynamique d’homéostasie.

Plasticité du cortex visuel: «homéodynamie» des connexions neuronales et modèle d’effets d’antidépresseurs

Les informations sensorielles sont traitées dans le cortex par des réseaux de neurones co-activés qui forment des assemblées neuronales fonctionnelles. Le traitement visuel dans le cortex est régit par différents aspects des caractéristiques neuronales tels que l’aspect anatomique, électrophysiologique et moléculaire. Au sein du cortex visuel primaire, les neurones sont sélectifs à divers attributs des stimuli tels que l’orientation, la direction, le mouvement et la fréquence spatiale. Chacun de ces attributs conduit à une activité de décharge maximale pour une population neuronale spécifique. Les neurones du cortex visuel ont cependant la capacité de changer leur sélectivité en réponse à une exposition prolongée d’un stimulus approprié appelée apprentissage visuel ou adaptation visuelle à un stimulus non préférentiel. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse est d’investiguer les mécanismes neuronaux qui régissent le traitement visuel durant une plasticité induite par adaptation chez des animaux adultes. Ces mécanismes sont traités sous différents aspects : la connectivité neuronale, la sélectivité neuronale, les propriétés électrophysiologiques des neurones et les effets des drogues (sérotonine et fluoxétine). Le modèle testé se base sur les colonnes d’orientation du cortex visuel primaire. La présente thèse est subdivisée en quatre principaux chapitres. Le premier chapitre (A) traite de la réorganisation du cortex visuel primaire suite à une plasticité induite par adaptation visuelle. Le second chapitre (B) examine la connectivité neuronale fonctionnelle en se basant sur des corrélations croisées entre paires neuronales ainsi que sur des corrélations d’activités de populations neuronales. Le troisième chapitre (C) met en liaison les aspects cités précédemment (les effets de l’adaptation visuelle et la connectivité fonctionnelle) aux propriétés électrophysiologiques des neurones (deux classes de neurones sont traitées : les neurones à décharge régulière et les neurones à décharge rapide ou burst). Enfin, le dernier chapitre (D) a pour objectif l’étude de l’effet du couplage de l’adaptation visuelle à l’administration de certaines drogues, notamment la sérotonine et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Méthodes En utilisant des enregistrements extracellulaires d’activités neuronales dans le cortex visuel primaire (V1) combinés à un processus d’imagerie cérébrale optique intrinsèque, nous enregistrons l’activité de décharge de populations neuronales et nous examinons l’activité de neurones individuels extraite des signaux multi-unitaires. L’analyse de l’activité cérébrale se base sur différents algorithmes : la distinction des propriétés électrophysiologiques des neurones se fait par calcul de l’intervalle de temps entre la vallée et le pic maximal du potentiel d’action (largeur du potentiel d’action), la sélectivité des neurones est basée sur leur taux de décharge à différents stimuli, et la connectivité fonctionnelle utilise des calculs de corrélations croisées. L’utilisation des drogues se fait par administration locale sur la surface du cortex (après une craniotomie et une durotomie). Résultats et conclusions Dans le premier chapitre, nous démontrons la capacité des neurones à modifier leur sélectivité après une période d’adaptation visuelle à un stimulus particulier, ces changements aboutissent à une réorganisation des cartes corticales suivant un patron spécifique. Nous attribuons ce résultat à la flexibilité de groupes fonctionnels de neurones qui étaient longtemps considérés comme des unités anatomiques rigides. En effet, nous observons une restructuration extensive des domaines d’orientation dans le but de remodeler les colonnes d’orientation où chaque stimulus est représenté de façon égale. Ceci est d’autant plus confirmé dans le second chapitre où dans ce cas, les cartes de connectivité fonctionnelle sont investiguées. En accord avec les résultats énumérés précédemment, les cartes de connectivité montrent également une restructuration massive mais de façon intéressante, les neurones utilisent une stratégie de sommation afin de stabiliser leurs poids de connectivité totaux. Ces dynamiques de connectivité sont examinées dans le troisième chapitre en relation avec les propriétés électrophysiologiques des neurones. En effet, deux modes de décharge neuronale permettent la distinction entre deux classes neuronales. Leurs dynamiques de corrélations distinctes suggèrent que ces deux classes jouent des rôles clés différents dans l’encodage et l’intégration des stimuli visuels au sein d’une population neuronale. Enfin, dans le dernier chapitre, l’adaptation visuelle est combinée avec l’administration de certaines substances, notamment la sérotonine (neurotransmetteur) et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Ces deux substances produisent un effet similaire en facilitant l’acquisition des stimuli imposés par adaptation. Lorsqu’un stimulus non optimal est présenté en présence de l’une des deux substances, nous observons une augmentation du taux de décharge des neurones en présentant ce stimulus. Nous présentons un modèle neuronal basé sur cette recherche afin d’expliquer les fluctuations du taux de décharge neuronale en présence ou en absence des drogues. Cette thèse présente de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’adaptation des neurones du cortex visuel primaire adulte dans le but de changer leur sélectivité dans un environnement d’apprentissage. Nous montrons qu’il y a un parfait équilibre entre leurs habiletés plastiques et leur dynamique d’homéostasie.