Identification of novel retinoid receptors and their roles in vertebrate and invertebrate nervous systems

In vertebrates, signaling by retinoic acid (RA) is known to play an important role in embryonic development, as well as organ homeostasis in the adult. In organisms such as adult axolotls and newts, RA is also important for regeneration of the CNS, limb, tail, and many other organ systems. RA mediates many of its effects in development and regeneration through nuclear receptors, known as retinoic acid receptors (RARs) and retinoid X receptors (RXRs). This study provides evidence for an important role of the RA receptor, RAR~2, in ,( '. regeneration ofthe spinal cord and tail of the adult newt. It has previously been proposed that the ability of the nervous system to regenerate might depend on the presence or absence of this RAR~2 isoform. Here, I show for the very first time, that the regenerating spinal cord of the adult newt expresses this ~2 receptor isoform, and inhibition of retinoid signaling through this specific receptor with a selective antagonist inhibits tail and spinal cord regeneration. This provides the first evidence for a role of this receptor in this process. Another species capable of CNS ~~generation in the adult is the invertebrate, " Lymnaea stagnalis. Although RA has been detected in a small number of invertebrates (including Lymnaea), the existence and functional roles of the retinoid receptors in most invertebrate non-chordates, have not been previously studied. It has been widely believed, however, that invertebrate non-chordates only possess the RXR class of retinoid receptors, but not the RARs. In this study, a full-length RXR cDNA has been cloned, which was the first retinoid receptor to be discovered in Lymnaea. I then went on to clone the very first full-length RAR eDNA from any non-chordate, invertebrate species. The functional role of these receptors was examined, and it was shown that normal molluscan development was altered, to varying degrees, by the presence of various RXR and RAR agonists or antagonists. The resulting disruptions in embryogenesis ranged from eye and shell defects, to complete lysis of the early embryo. These studies strongly suggest an important role for both the RXR and RAR in non-chordate development. The molluscan RXR and RAR were also shown to be expressed in the adult, nonregenerating eNS, as well as in individual motor neurons regenerating in culture. More specifically, their expression displayed a non-nuclear distfibution, suggesting a possible non-genomic role for these 'nuclear' receptors. It was shown that immunoreactivity for the RXR was present in almost all regenerating growth cones, and (together with N. Farrar) it was shown that this RXR played a novel, non-genomic role in mediating growth cone turning toward retinoic acid. Immunoreactivity for the novel invertebrate RAR was also found in the regenerating growth cones, but future work will be required to determine its functional role in nerve cell regeneration. Taken together, these data provide evidence for the importance of these novel '. retinoid receptors in development and regeneration, particularly in the adult nervous system, and the conservation of their effects in mediating RA signaling from invertebrates to vertebrates.

Identification and characterization of retinoic acid-induced morphological and electrophysiological changes in an invertebrate nervous system

The vitamin A metabolite, retinoic acid (RA) is known to play an important role in the development, patterning and regeneration of nervous tissue, both in the embryo and in the adult. Classically, RA is known to mediate the transcription of target genes through the binding and activation ofits nuclear receptors: the retinoic acid receptors (RARs) and retinoid X receptors (RXRs). Recently, mounting evidence from many animal models has implicated a number of RA-mediated effects operating independently of gene transcription, and thus highlights nove~ nongenornic actions of RA. For example, recent work utilizing cultured neurons from the pond snaa Lymnaea stagnalis, has shown that RA can elicit a regenerative response, growth cone turning, independently of "classical" transcriptional activation While this work illustrates a novel regeneration-inducing effect in culture, it is currently -unknown whether RA also induces regeneration in situ. This study has sought to determine RA's regenerative effucts at the morphological and molecular levels by utilizing an in situ approach focusing on a single identified dopaminergic neuron which possesses a known "mapped" morphology within the CNS. These studies show, for the first time in an invertebrate, that RA can increase neurite outgrowth of dopaminergic cells that have undergone a nerve-crush injury. Utilizing Western blot analysis, it was shown that this effect appears to be independent of any changes in whole CNS expression levels of either the RAR or RXR. Additionally, utilizing immunohistochemistry, to examine protein localization, there does not appear to be any obvious changes in the RXR expression level at the crush site. Changes in cell morphology such as neurity extension are known to be modulated by changes in neuronal firing activity. It has been previously shown that exposure to RA over many days can lead to changes in the electrophysiological properties of cultured Lymnaea neurons; however, no studies have investigated whether short-term exposure to RA can elicit electrophysiological changes and/or changes in firing pattern of neurons in Lymnaea or any other species. The studies performed here show, for the first time in any species, that short-tenn treatment with RA can elicit significant changes in the firing properties of both identified dopaminergic neurons and peptidergic neurons. This effect appears to be independent of protein synthesis, activation of protein kinase A or phospholipase C, and calcium influx but is both dose-dependent and isomer-dependent. These studies provide evidence that the RXR, but not RAR, may be involved, and that intracellular calcium concentrations decrease upon RAexposure with a time course, dose-dependency and isomer-dependency that coincide with the RA-induced electrophysiological changes. Taken together, these studies provide important evidence highlighting RA as a multifunctional molecule, inducing morphological, molecular and electrophysiological changes within the CNS, and highlight the many pathways through which RA may operate to elicit its effects.

Rôle de la synthèse de l'acide rétinoïque dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires

L’acide rétinoïque (AR) est le ligand des récepteurs nucléaires RAR et RXR qui agissent comme facteurs de transcription ligand-inductibles et médient ses effets biologiques. Il est connu que l’AR a des propriétés prodifférenciatrices et antiprolifératives, notamment sur les cellules de l’épithélium mammaire. Une perte de sensibilité de l’AR a toutefois été mise en évidence dans plusieurs lignées cellulaires mammaires cancéreuses, ce qui pourrait faciliter la croissance des tumeurs. Or jusqu’ici cette perte de sensibilité avait été attribuée à des défauts de la voie de signalisation de l’AR, causée par la perte de l’expression des récepteurs à l’AR dans la tumeur, bien que plusieurs lignées de cellules cancéreuses y soient tout de même très sensibles. Peu d’études se sont intéressées au rôle de la voie de synthèse de l’AR dans la transformation des cellules mammaires. En effet, l’AR est synthétisé à partir de la vitamine A, ou rétinol, son précurseur sanguin provenant de la diète. Les cellules de l’épithélium mammaire normales ont la capacité de synthétiser l’AR à partir du rétinol. Nos rapportons pour la première fois que l’épithélium mammaire est probablement le siège de la synthèse et de la signalisation de l’AR. Cela est dû, au moins en partie, à l’expression d’une enzyme de synthèse de l’AR, RALDH3, dans l’épithélium mammaire normal. Dans cette étude, nous démontrons que les cellules cancéreuses de type luminal, qui ont sensibles à l’AR (et qui expriment le récepteur des estrogènes ER, catégorie qui regroupe 75 % des tumeurs diagnostiquées) n’ont au contraire pas la capacité de sythétiser l’AR, probablement en raison d’une faible expression de RALDH3 dans les tumeurs, sous l’effet des estrogènes. Cela pourrait représenter un nouveau mécanisme favorisant la croissance des tumeurs luminales dont les cellules proliférent en présence du rétinol sanguin. RALDH1, une autre enzyme de la voie de synthèse de l’AR, et qui partage 70 % d’identité de séquence avec RALDH3, est un marqueur de tumeurs plus agressives et de la formation de métastase. Nous montrons au contraire, que RALDH3 est un marqueur d’une moindre probabilité de développer des métastases chez les patientes atteintes d’une tumeur luminale. Cela suggère des rôles different pour ces deux enzymes dans la glande mammaire. Nos résultats indiquent que RALDH1 et 3 ont des propriétés enzymatiques très différentes, ce qui est en accord avec cette dernière hypothèse. Nos données suggèrent aussi que RALDH1 et 3 pourraient être des marqueurs de populations distinctes de cellules dans la glande mammaire normale. Nous proposons d’exploiter les diffèrences entre RALDH1 et 3 afin de mettre au point des méthodes de séparation des différentes population de cellules de l’épithélium mammaire ce qui pourrait aider à comprendre le rôle de la synthèse d’AR dans ce tissu.

La Biblioteca de Catalunya: una difusió del patrimoni amb visió de futur

Màster Oficial en Estudis Avançats en Història de l'Art. Curs: 2008-2009. Directora: Imma Socias

La entrada del libro electrónico en las editoriales españolas

Màster Oficial en Construcció i Representació d'Identitats Culturals (CRIC) Curs: 2008-2009, Directora: Dra. M. Loreto Vilar

Problemes de física per a batxillerat i cicles formatius [versió comprimida]

Aquest manual recull un conjunt de problemes que engloben els principals camps de la física clàsica. El seu enfocament està dirigit a estudis preuniversitaris (batxillerat, cicles formatius de grau superior) i pretén ser un complement tant dels manuals ja existents, com una ajuda per aquells estudiants ja universitaris que vulguin repassar els seus coneixements previs

[Ressenya del llibre Què farem quan siguem petits?, de Penny Ritscher]

Des de la ciutat italiana de Reggio Emilia, narrat de forma planera, propera i reflexiva, ens arriba aquest llibre de la boca d'una mestra amb experiència, amb l'objectiu d'apropar-nos a una versió actual del pensament pedagògic

Departament de Pedagogia

Presentació de les últimes publicacions dels membres del Departament

Departament de Psicologia [Ressenya del llibre Adolescents and audio-visual media in five countries, de Ferran Casas, Irene Rizzini, Rose September, Per Egil Mjaavatn i Usha Nayar (coord.)]

Aquest llibre és el producte d'anys de cooperació entre equips de recerca de cinc països diferents, tot ells Key Institutions de la xarxa Childwatch International, en el marc d'un projecte plurinacional sobre adolescents i mitjans

Departament de Didàctiques Específiques [núm. 4]

Últimes novetats en publicacions i treballs de recerca del Departament de Didàctiques específiques

Novetats Editorial Documenta

Ressenya dels llibres: Cons i neocons. El rerefons filosòfic, de Joan Vergés Gifra (ed.); Les pintures rupestres prehistòriques del Zemmur (Sahara Occidental), de Joaquim Soler i Subils; Tratado de la cabrevación, de Jaume Tos i Urgellés; La patrimonialització de la materialitat etrusca de la Toscana

Problemes de física per a batxillerat i cicles formatius [versió html]

Aquest manual recull un conjunt de problemes que engloben els principals camps de la física clàsica. El seu enfocament està dirigit a estudis preuniversitaris (batxillerat, cicles formatius de grau superior) i pretén ser un complement tant dels manuals ja existents, com una ajuda per aquells estudiants ja universitaris que vulguin repassar els seus coneixements previs

Física bàsica per a la universitat [versió html]

Llibre preparat per ser utilitzat com a material de text de Física bàsica, assignatura de lliure elecció de 6 crèdits, del segon quadrimestre dels nous plans d'estudis d' Informàtica Tècnica (especialitats de Sistemes i de Gestió) i d' Enginyeria Tècnica Agrícola (especialitats d' Explotacions Agropecuàries i d' Indústries Agràries i Agroalimentàries) de la Universitat de Girona. L’objectiu estratègic és donar als alumnes, en un sol quadrimestre, la formació necessària per a seguir un curs de primer de física, així com que l’alumne tingui agilitat en la transformació d’unitats, s’habituï a comprovar la raonabilitat dels resultats i sigui capaç de superar la noció que la física és un conjunt de formules inconnexes

Física bàsica per a la universitat [versió comprimida]

Llibre preparat per ser utilitzat com a material de text de Física bàsica, assignatura de lliure elecció de 6 crèdits, del segon quadrimestre dels nous plans d'estudis d' Informàtica Tècnica (especialitats de Sistemes i de Gestió) i d' Enginyeria Tècnica Agrícola (especialitats d' Explotacions Agropecuàries i d' Indústries Agràries i Agroalimentàries) de la Universitat de Girona. L’objectiu estratègic és donar als alumnes, en un sol quadrimestre, la formació necessària per a seguir un curs de primer de física, així com que l’alumne tingui agilitat en la transformació d’unitats, s’habituï a comprovar la raonabilitat dels resultats i sigui capaç de superar la noció que la física és un conjunt de formules inconnexes

Novetats Editorial Documenta

Presentació de dues novetats publicades a Documenta: Practicum de Psicologia. Fonaments, reflexions i propostes, d'Esperanza Villar Hoz (Ed.), i Donar, rebre i compartir. L'estructura de l'aprenentatge cooperatiu a l'aula, de Dolors Guix i Feixas i Pili Serra i Joaniquet