Statut des transporteurs du cholestérol au niveau de l'intestin et du foie dans le diabète de type 2

La résistance à l’insuline et le diabète de type 2 (DT2) sont caractérisés par une hyperlipidémie. Le but de cette étude est de déterminer si le DT2 contribue au dérèglement du métabolisme du cholestérol au niveau du petit intestin et du foie du Psammomys obesus, un modèle animal nutritionnel d’induction de la résistance à l’insuline et du DT2. L’absorption intestinale du cholestérol est diminuée chez les animaux diabétiques. Cette diminution est associée à une baisse (i) de l’expression génique et protéique de NPC1-L1 qui joue un rôle primordial dans l’absorption du cholestérol au niveau des entérocytes; et (ii) de l’ARNm de l’ABCA1 responsable de l’efflux de cholestérol des cellules intestinales à l’apolipoprotéine A-I et aux HDLs. En ce qui a trait aux transporteurs SR-B1 et Annexin II, aucune différence n’a été observée au niveau intestinal. Toutefois, une diminution significative de l’expression génique de l’ABCG5, un intervenant majeur dans la sécrétion du cholestérol des entérocytes vers la lumière intestinale, est mesurée chez les animaux diabétiques. De plus, l’expression protéique est diminuée pour le PCSK9 et augmentée pour le LDLr au niveau du jéjunum, tandis que la quantité de protéine de l’enzyme HMG-CoA réductase est régulée à la baisse chez les Psammomys obesus diabétiques. Finalement, de tous les facteurs de transcription testés seule une augmentation de LXR et une diminution de PPAR/δ sont détectées au niveau de l’intestin. Au niveau hépatique, il y a (i) une augmentation de la masse protéique de NPC1-L1, SR-BI et Annexin II; (ii) une élévation l’ARNm de SR-BI; (iii) une diminution du contenu protéique de ABCG8 et de l’expression génique de l’ABCG5 et de l’ABCA1; et (iv) une élévation de l’ARNm de LXR et de PPAR/δ, tout comme une baisse de l’expression protéique de SREBP-2. Somme toute, nos résultats montrent que le développement du diabète de type 2 chez le Psammomys obesus entraîne un changement dans la machinerie intra-entérocytaire et hépatocytaire, qui mène à un dérèglement de l’homéostasie du cholestérol.

Regulation of lipid metabolism in adipocytes and hepatocytes by hexarelin through scavenger receptor CD36

Les sécrétines de l’hormone de croissance (GHRPs) sont de petits peptides synthétiques capables de stimuler la sécrétion de l’hormone de croissance à partir de l’hypophyse via leur liaison au récepteur de la ghréline GHS-R1a. Le GHRP hexaréline a été utilisé afin d’étudier la distribution tissulaire de GHS-R1a et son effet GH-indépendant. Ainsi, par cette approche, il a été déterminé que l’hexaréline était capable de se lier à un deuxième récepteur identifié comme étant le récepteur scavenger CD36. Ce récepteur possède une multitude de ligands dont les particules oxLDL et les acides gras à longue chaîne. CD36 est généralement reconnu pour son rôle dans l’athérogénèse et sa contribution à la formation de cellules spumeuses suite à l’internalisation des oxLDL dans les macrophages/monocytes. Auparavant, nous avions démontré que le traitement des macrophages avec l’hexaréline menait à l’activation de PPARƔ via sa liaison à GHS-R1a, mais aussi à CD36. De plus, une cascade d’activation impliquant LXRα et les transporteurs ABC provoquait également une augmentation de l’efflux du cholestérol. Une stimulation de la voie du transport inverse du cholestérol vers les particules HDL entraînait donc une diminution de l’engorgement des macrophages de lipides et la formation de cellules spumeuses. Puisque CD36 est exprimé dans de multiples tissus et qu’il est également responsable du captage des acides gras à longue chaîne, nous avons voulu étudier l’impact de l’hexaréline uniquement à travers sa liaison à CD36. Dans le but d’approfondir nos connaissances sur la régulation du métabolisme des lipides par CD36, nous avons choisi des types cellulaires jouant un rôle important dans l’homéostasie lipidique n’exprimant pas GHS-R1a, soient les adipocytes et les hépatocytes. L’ensemble de mes travaux démontre qu’en réponse à son interaction avec l’hexaréline, CD36 a le potentiel de réduire le contenu lipidique des adipocytes et des hépatocytes. Dans les cellules adipeuses, l'hexaréline augmente l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la mobilisation et l’oxydation des acides gras, et induit également l’expression des marqueurs thermogéniques PGC-1α et UCP-1. De même, hexaréline augmente l’expression des gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale, un effet accompagné de changements morphologiques des mitochondries; des caractéristiques observées dans les types cellulaires ayant une grande capacité oxydative. Ces résultats démontrent que les adipocytes blancs traités avec hexaréline ont la capacité de se transformer en un phénotype similaire aux adipocytes bruns ayant l’habileté de brûler les acides gras plutôt que de les emmagasiner. Cet effet est également observé dans les tissus adipeux de souris et est dépendant de la présence de CD36. Dans les hépatocytes, nous avons démontré le potentiel de CD36 à moduler le métabolisme du cholestérol. En réponse au traitement des cellules avec hexaréline, une phosphorylation rapide de LKB1 et de l’AMPK est suivie d’une phosphorylation inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (HMGR), l’enzyme clé dans la synthèse du cholestérol. De plus, la liaison d'hexaréline à CD36 provoque le recrutement d’insig-2 à HMGR, l’étape d’engagement dans sa dégradation. La dégradation de HMGR par hexaréline semble être dépendante de l’activité de PPARƔ et de l’AMPK. Dans le but d’élucider le mécanisme d’activation par hexaréline, nous avons démontré d’une part que sa liaison à CD36 provoque une déphosphorylation de Erk soulevant ainsi l’inhibition que celui-ci exerce sur PPARƔ et d’autre part, un recrutement de l’AMPK à PGC-1α expliquant ainsi une partie du mécanisme d’activation de PPARƔ par hexaréline. Les résultats générés dans cette thèse ont permis d’élucider de nouveaux mécanismes d’action de CD36 et d'approfondir nos connaissances de son influence dans la régulation du métabolisme des lipides.

Regulation of intestinal cholesterol transport and metabolism by high glucose levels = Régulation intestinale du transport et du métabolisme du cholestérol par le glucose

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Rôle et régulation de la protéine kinase AMPK au niveau intestinal

réalisé en cotutelle avec l'Université Claude Bernard Lyon 1

Intestin et défauts métaboliques dans la résistance à l'insuline

En lien avec l’augmentation constante de l’obésité, de plus en plus de personnes sont atteintes de résistance à l’insuline ou de diabète de type 2. Ce projet doctoral s’est surtout intéressé à l’une des conséquences majeures des pathologies cardiométaboliques, soit la dyslipidémie diabétique. À cet égard, les gens présentant une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2 sont plus à risque de développer des perturbations lipidiques caractérisées essentiellement par des taux élevés de triglycérides et de LDL-cholestérol ainsi que de concentrations restreintes en HDL-cholestérol dans la circulation. Les risques de maladies cardiovasculaires sont ainsi plus élevés chez ces patients. Classiquement, trois organes sont connus pour développer l’insulino-résistance : le muscle, le tissu adipeux et le foie. Néanmoins, certaines évidences scientifiques commencent également à pointer du doigt l’intestin, un organe critique dans la régulation du métabolisme des lipides postprandiaux, et qui pourrait, conséquemment, avoir un impact important dans l’apparition de la dyslipidémie diabétique. De façon très intéressante, des peptides produits par l’intestin, notamment le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ont déjà démontré leur potentiel thérapeutique quant à l’amélioration du statut diabétique et leur rôle dans le métabolisme intestinal lipoprotéinique. Une autre évidence est apportée par la chirurgie bariatrique qui a un effet positif, durable et radical sur la perte pondérale, le contrôle métabolique et la réduction des comorbidités du diabète de type 2, suite à la dérivation bilio-intestinale. Les objectifs centraux du présent programme scientifique consistent donc à déterminer le rôle de l’intestin dans (i) l’homéostasie lipidique/lipoprotéinique en réponse à des concentrations élevées de glucose (à l’instar du diabète) et à des peptides gastro-intestinaux tels que le PYY (peptide YY); (ii) la coordination du métabolisme en disposant de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) comme senseur incontournable permettant l’ajustement précis des besoins et disponibilités énergétiques cellulaires; et (iii) l’ajustement de sa capacité d’absorption des graisses alimentaires en fonction du gain ou de la perte de sa sensibilité à l’insuline démontrée dans les spécimens intestinaux humains prélevés durant la chirurgie bariatrique. Dans le but de confirmer le rôle de l’intestin dans la dyslipidémie diabétique, nous avons tout d’abord utilisé le modèle cellulaire intestinal Caco-2/15. Ces cellules ont permis de démontrer qu’en présence de hautes concentrations de glucose en basolatéral, telle qu’en condition diabétique, l’intestin absorbe davantage de cholestérol provenant de la lumière intestinale par l’intermédiaire du transporteur NPC1L1 (Niemann Pick C1-like 1). L’utilisation de l’ezetimibe, un inhibiteur du NPC1L1, a permis de contrecarrer cette augmentation de l’expression de NPC1L1 tout comme l’élévation de l’absorption du cholestérol, prouvant ainsi que le NPC1L1 est bel et bien responsable de cet effet. D’autre part, des travaux antérieurs avaient identifié certains indices quant à un rôle potentiel du peptide intestinal PYY au niveau du métabolisme des lipides intestinaux. Toutefois, aucune étude n’avait encore traité cet aspect systématiquement. Pour établir définitivement l’aptitude du PYY à moduler le transport et le métabolisme lipidique dans l’intestin, nous avons utilisé les cellules Caco-2/15. Notre étude a permis de constater que le PYY incubé du côté apical est capable de réduire significativement l’absorption du cholestérol et le transporteur NPC1L1. Puisque le rôle de l'AMPK dans l'intestin demeure inexploré, il est important non seulement de définir sa structure moléculaire, sa régulation et sa fonction dans le métabolisme des lipides, mais aussi d'examiner l'impact de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 (DT2) sur son statut et son mode d’action gastro-intestinal. En employant les cellules Caco-2/15, nous avons été capables de montrer (i) la présence de toutes les sous-unités AMPK (α1/α2/β1/β2/γ1/γ2/γ3) avec une différence marquée dans leur abondance et une prédominance de l’AMPKα1 et la prévalence de l’hétérotrimère α1/β2/γ1; (ii) l’activation de l’AMPK par la metformine et l’AICAR, résultant ainsi en une phosphorylation accrue de l’enzyme acétylCoA carboxylase (ACC) et sans influence sur l'HMG-CoA réductase; (iii) la modulation négative de l’AMPK par le composé C et des concentrations de glucose élevées avec des répercussions sur la phosphorylation de l’ACC. D’autre part, l’administration de metformine au Psammomys obesus, un modèle animal de diabète et de syndrome métabolique, a conduit à (i) une régulation positive de l’AMPK intestinale (phosphorylation de l’AMPKα-Thr172); (ii) la réduction de l'activité ACC; (iii) l’augmentation de l’expression génique et protéique de CPT1, supportant une stimulation de la β-oxydation; (iv) une tendance à la hausse de la sensibilité à l'insuline représentée par l’induction de la phosphorylation d'Akt et l’inactivation de la phosphorylation de p38; et (v) l’abaissement de la formation des chylomicrons ce qui conduit à la diminution de la dyslipidémie diabétique. Ces données suggèrent que l'AMPK remplit des fonctions clés dans les processus métaboliques de l'intestin grêle. La preuve flagrante de l’implication de l’intestin dans les événements cardiométaboliques a été obtenue par l’examen des spécimens intestinaux obtenus de sujets obèses, suite à une chirurgie bariatrique. L’exploration intestinale nous a permis de constater chez ceux avec un indice HOMA élevé (marqueur d’insulinorésistance) (i) des défauts de signalisation de l'insuline comme en témoigne la phosphorylation réduite d'Akt et la phosphorylation élevée de p38 MAPK; (ii) la présence du stress oxydatif et de marqueurs de l'inflammation; (iii) la stimulation de la lipogenèse et de la production des lipoprotéines riches en triglycérides avec l’implication des protéines clés FABP, MTP et apo B-48. En conclusion, l'intestin grêle peut être classé comme un tissu insulino-sensible et répondant à plusieurs stimuli nutritionnels et hormonaux. Son dérèglement peut être déclenché par le stress oxydatif et l'inflammation, ce qui conduit à l'amplification de la lipogenèse et la synthèse des lipoprotéines, contribuant ainsi à la dyslipidémie athérogène chez les patients atteints du syndrome métabolique et de diabète de type 2.

nor-Mevaldic acid surrogates as selective antifungal agent leads against Botrytis cinerea. Enantioselective preparation of 4-hydroxy-6-(1-phenylethoxy)tetrahydro-2H-pyran-2-one

Solvent-free desymmetrisation of meso-dialdehyde 1 with chiral 1-phenylethan-1-ol, led to preparation of 4-silyloxy-6-alkyloxytetrahydro-2H-pyran-2-one (+)-3a with a 96:4 d.r. Deprotected lactone (+)-19a and the related racemic lactones 16a-18a present a lactone moiety resembling the natural substrate of HMG-CoA reductase and their antifungal properties have been evaluated against the phytopathogenic fungi Botrytis cinerea and Colletotrichum gloeosporioides. These compounds were selectively active against B. cinerea, while inactive against C. gloeosporioides.

Simvastatin therapy in cyclosporine A-induced alveolar bone loss in rats

Background and Objective: Cyclosporine A treatment is important in the therapy of a number of medical conditions; however, alveolar bone loss is an important negative side-effect of this drug. As such, we evaluated whether concomitant administration of simvastatin would minimize cyclosporine A-associated alveolar bone loss in rats subjected, or not, to experimental periodontal disease. Material and Methods: Groups of 10 rats each were treated with cyclosporine A (10 mg/kg/day), simvastatin (20 mg/kg/day), cyclosporine A and simvastatin concurrently (cyclosporine A/simvastatin) or vehicle for 30 days. Four other groups of 10 rats each received a cotton ligature around the lower first molar and were treated similarly with cyclosporine A, simvastatin, cyclosporine A/simvastatin or vehicle. Calcium (Ca(2+)), phosphorus and alkaline phosphatase levels were evaluated in serum. Expression levels of interleukin-1 beta, prostaglandin E(2) and inducible nitric oxide synthase were evaluated in the gingivomucosal tissues. Bone volume and numbers of osteoblasts and osteoclasts were also analyzed. Results: Treatment with cyclosporine A in rats, with or without ligature, was associated with bone loss, represented by a lower bone volume and an increase in the number of osteoclasts. Treatment with cyclosporine A was associated with bone resorption, whereas simvastatin treatment improved cyclosporine A-associated alveolar bone loss in all parameters studied. In addition, simvastatin, in the presence of inflammation, can act as an anti-inflammatory agent. Conclusion: This study shows that simvastatin therapy leads to a reversal of the cyclosporine A-induced bone loss, which may be mediated by downregulation of interleukin-1 beta and prostaglandin E(2) production.

eNOS T-786C polymorphism affects atorvastatin-induced changes in erythrocyte membrane fluidity

Statins have pleiotropic effects, including endothelial nitric oxide synthase (eNOS) upregulation and increased nitric oxide formation, which can be modulated by a genetic polymorphism in the promoter region of the eNOS gene (T-786C). Here, we report our investigation of whether this polymorphism modulates the effects of atorvastatin on the fluidity of erythrocyte membranes. We genotyped 200 healthy subjects (males, 18-60 years of age) and then randomly selected 15 of these with the TT genotype and 15 with the CC genotype to receive placebo or atorvastatin (10 mg/day oral administration) for 14 days. Cell membrane fluidity was evaluated by electron paramagnetic resonance (EPR) and spin-labeling method. The EPR spectra were registered on a VARIAN-E4 spectrometer. Thiobarbituric acid-reactive species (TBA-RS) and plasma membrane cholesterol were determined in the erythrocytes. Atorvastatin reduced membrane fluidity in CC subjects (P < 0.05) but not in those with the TT genotype (P > 0.05). While no significant differences were found in plasma membrane cholesterol concentrations, higher TBA-RS concentrations were found in the CC subjects than in the TT subjects (P < 0.05). These findings suggest that a short treatment with atorvastatin is disadvantageous to subjects with the CC genotype for the T-786C polymorphism compared to those with TT genotype, at least in terms of the hemorheological properties of erythrocytes.

Comparative effects of tuna oil and salmon oil on liver lipid metabolism and fatty acid concentrations in rats

The comparative effect of tuna oil (TO) and salmon oil (SO) on the plasma and liver lipid and fatty acid compositions in Sprague Dawley rats was investigated. The total triacylglycerol (TG) and total cholesterol (TC) concentrations in liver was significantly decreased in the TO group; TG level in liver was also significantly decreased in the SO group. The mRNA expression of HMG-CoA reductase in liver was significantly down-regulated in the TO and SO groups relative to the control group. The plasma TG and TC were decreased in TO, but not in SO; plasma low-density lipoprotein and very low-density lipoprotein levels in TO and SO were decreased compared with the control group. The total n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in plasma and liver phospholipids was significantly elevated in the TO and SO. Docosahexaenoic acid (22:6n-3) and eicosapentaenoic acid (20:5n-3) in tissues were significantly increased in the TO and SO, respectively. In this study, TO had a more beneficial effect on liver TC and plasma TG, TC, high-density lipoprotein in rats than SO. The likely mechanism for lowering liver and plasma cholesterol by n-3 PUFA is to suppress the mRNA expression of gene encoding HMG-CoA reductase responsible for cholesterol biosynthesis.

PRACTICAL APPLICATIONS

The beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) from fish and fish oil on human health is derived from their role in modulating membrane lipid composition and affecting metabolic and signal-transduction pathways. In the present study, we demonstrated that n-3 PUFA, docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) from tuna and salmon oils can be effectively incorporated into tissue membranes. Tuna oil rich in DHA has more beneficial effect on liver total cholesterol (TC) and plasma triglyceride, TC and HDL in rats than salmon oil, which is rich in EPA. The present data could provide information for the potential application of fish oils as components of functional food, and selected for fortification with different fish oils.

Growth inhibition of Candida species and Aspergillus fumigatus by statins

Statins are a class of drugs widely used for lowering high cholesterol levels through their action on 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, a key enzyme in the synthesis of cholesterol. We studied the effects of two major statins, simvastatin and atorvastatin, on five Candida species and Aspergillus fumigatus. The statins strongly inhibited the growth of all species, except Candida krusei. Supplementation of Candida albicans and A. fumigatus with ergosterol or cholesterol in aerobic culture led to substantial recovery from the inhibition by statins, suggesting specificity of statins for the mevalonate synthesis pathway. Our findings suggest that the statins could have utility as antifungal agents and that fungal colonization could be affected in those on statin therapy.

Statin-induced increases in atrophy gene expression occur independently of changes in PGC1α protein and mitochondrial content

One serious side effect of statin drugs is skeletal muscle myopathy. Although the mechanism(s) responsible for statin myopathy remains to be fully determined, an increase in muscle atrophy gene expression and changes in mitochondrial content and/or function have been proposed to play a role. In this study, we examined the relationship between statin-induced expression of muscle atrophy genes, regulators of mitochondrial biogenesis, and markers of mitochondrial content in slow- (ST) and fast-twitch (FT) rat skeletal muscles. Male Sprague Dawley rats were treated with simvastatin (60 or 80 mg·kg(-1)·day(-1)) or vehicle control via oral gavage for 14 days. In the absence of overt muscle damage, simvastatin treatment induced an increase in atrogin-1, MuRF1 and myostatin mRNA expression; however, these were not associated with changes in peroxisome proliferator gamma co-activator 1 alpha (PGC-1α) protein or markers of mitochondrial content. Simvastatin did, however, increase neuronal nitric oxide synthase (nNOS), endothelial NOS (eNOS) and AMPK α-subunit protein expression, and tended to increase total NOS activity, in FT but not ST muscles. Furthermore, simvastatin induced a decrease in β-hydroxyacyl CoA dehydrogenase (β-HAD) activity only in FT muscles. These findings suggest that the statin-induced activation of muscle atrophy genes occurs independent of changes in PGC-1α protein and mitochondrial content. Moreover, muscle-specific increases in NOS expression and possibly NO production, and decreases in fatty acid oxidation, could contribute to the previously reported development of overt statin-induced muscle damage in FT muscles.

Effects of Statin and Aerobic Physical Exercise Association in the Cardiomyocytes of the Rat. Morphometric Study

Physical exercise and statins, recommended interventions to dyslipidaemia treatment, are independently related to cardiomyocytes alterations, characterized by miocardic hypertrophy and apoptosis, respectively. Thus, the objective of the present study was to analyze the effects of statin and aerobic physical exercise association in the morphometric parameters of cardiac cell nucleus. 40 male rats adults were divided into four groups: exercised (DE); sedentary (DS), exercised and statin use (DES); sedentary and statin use (DSS). The animals received during the whole experimental period a hiperlipidic diet added 20% of coconut oil and 1.25% of cholesterol; after 30 days of its ingestion, a blood collection was made to verify the dyslipidaemia. Simvastatin (20 mg) was taken five days a week, during eight weeks. During this period, the animals exercised 60 minutes daily in the treadmill. After the last day of the protocol, the cardiac muscle was collected and maintained in liquid nitrogen (-180 degrees C); the cuts were stained by Hematoxilin-Eosin method, and the cardiac fibers were submitted to the nuclear morphometric analyses. The data were analyzed using descriptive analyses, paired T test, Kruskal-Wallis test and Dunn post hoc test; for all analyses, it was adopted p<0.05. It was verified that the group receiving statin presented values statistically significant in comparison to the other groups, in the tridimensional and linear variables. The exercised and statin group, the values obtained in the morphometric analyses were similar to the control group. It is suggested that statins alone can cause alterations in the nucleus of cardiac cells that can be related to apoptosis occurrence and, when exercise is practiced associated to statin administration, the effects of statin can be reduced, what can be related to beneficial adaptations of cardiac mitochondrial in response to physical exercise, turning them more resistant to apoptotic stimuli.

Muscle response to the association of statin and physical exercise in rats

Physical exercise and statins, which are recommended for the treatment of dyslipidemia, are independently associated to the occurrence of muscle injury. The objective is analyze the effect of aerobic exercise associated to the use of simvastatin on the morphology of the gastrocnemius muscle. Thirty Wistar rats were divided into six groups, two of which received a standard diet (1 sedentary and 1 exercised) and four (1 sedentary with medication, 1 sedentary without medication, 1 exercised with medication, 1 exercised without medication) received a hypercholesterolemic diet (standard diet with the addition of cholesterol and coconut oil). Simvastatin (20 mg/Kg) was administered five days a week for eight weeks, together with aerobic training on a treadmill (9.75 m/min) for 60 minutes a day. The gastrocnemius muscle was removed, sliced, stained with Hematoxylin-Eosin and submitted to a histochemical reaction to determine mitochondrial activity. The data were analyzed using a paired t-test, analysis of variance and Scheffe's post hoc test (p<0.05). Greater histological alterations were found in the medicated and exercised animals, with a greater frequency of occurrence as well. The histochemical analysis revealed that the medicated groups had fibers with more intensive mitochondrial activity alongside fibers with an absence of reaction. The morphometric analysis revealed no significant differences between groups. It is suggested that simvastatin is a medication that leads to the occurrence of muscle injury and its administration in association with physical activity may exacerbate these injuries. This finding may be related to cellular respiration.

Effects of simvastatin on bone regeneration in the mandibles of ovariectomized rats and on blood cholesterol levels.

The purpose of this study was to evaluate the effects of simvastatin on guided bone regeneration in the mandibles of ovariectomized rats, and to observe their blood cholesterol levels. Seventy female rats were divided into two groups: control and treated, both groups containing normal and ovariectomized rats. A month after ovariectomy a bone defect was created in the mandible, and was covered by a polytetrafluoroethylene membrane. The treated groups received simvastatin orally for 15 or 30 days. The rats were sacrificed 15, 30 or 60 days after surgery, at which time a blood sample was extracted for blood cholesterol level analysis and the mandible was extracted for densitometric, histological and morphometric analysis. All specimens underwent analysis of variance. The ovariectomized animals had higher cholesterol levels than the treated normal animals, and no significant difference was found between the different treatment periods and the sacrifice times. The densitometric, histological and morphometric analysis showed that the treated ovariectomized animals developed more new bone than the control ovariectomized rats, but no significant difference was observed between the treatment periods. It can be concluded that the deficiency of estrogen increased the level of blood cholesterol and that the simvastatin aided new bone formation in the ovariectomized animals.

Eficácia e segurança da atorvastatina no tratamento de pacientes com hipercolesterolemia primária

Introduction: Hypercholesterolemia is an important risk factor for cardiovascular disease, the first cause of death and third reason for hospital admissions in Brazil. The reduction of serum cholesterol levels reduces morbidity and mortality from cardiovascular disease. The present study evaluated the efficacy and safety of atorvastatin in the treatment of Brazilian patients with primary hypercholesterolemia (types IIA and IIB dyslipidemias). Patients and methods: After a 4-week wash-out period, 152 patients were treated with atorvastatin at the initial dose of 10 mg/day. According to treatment efficacy within the first 8 weeks this dose could be increased to 20 mg/day. Treatment lasted for a total of 16 weeks, and its efficacy was evaluated by the reduction of serum levels of LDL-cholesterol, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides, as well as by the propotion of patients that achieved the target levels recommended by the National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel II (NCEP ATP II) Results: The analysis of efficacy was conducted in 145 patients. Atorvastatin led to significant reductions in the levels of LDL-cholesterol after 8 and 16 weeks of treatment (P<0.001 for both comparisons). The relative reduction of such levels was 38% (P<0.001 after 8 and 16 weeks). Atorvastatin also led to significant reductions of total cholesterol and triglycerides. At the end of the study, 81% of patients achieved the target LDL-cholesterol levels recommended by NCEP ATP II. Treatment was well tolerated, and was interrupted due to creatine phosphokinase elevation in only one patient. Conclusion: Atorvastatina is efficacious and safe in the treatment of patients with primary hypercholesteromia. © Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.