Le remodelage cardiaque lors de la gestation chez la rate : implication du récepteur aux minéralocorticoïdes et altérations par un supplément sodique

La grossesse induit de profonds changements hémodynamiques et métaboliques de l’organisme maternel qui ont des conséquences sur le cœur. L’adaptation du cœur à cette condition physiologique nécessite un remodelage de sa structure et par conséquent des ajustements de sa fonction. Les mécanismes responsables de ces adaptations sont en grande partie inconnus. Cependant, ces connaissances sont essentielles pour la compréhension des complications cardiovasculaires, telle que l’hypertension gestationnelle (HG), qui constituent un risque pour la santé de la mère et du fœtus. Afin de caractériser les adaptations du cœur lors de la grossesse, l’originalité de notre approche expérimentale consistait à étudier le remodelage à l’échelle des cardiomyocytes du ventricule gauche. Ainsi, notre premier objectif était de déterminer les modifications structurales et fonctionnelles des cardiomyocytes chez la rate en vue d’identifier les altérations lors de l’HG. Chez les rates gestantes, le remodelage structural des cardiomyocytes se caractérise par une hypertrophie cellulaire avec une augmentation proportionnelle des dimensions. L’HG a été induite par un supplément sodique (0.9% NaCl) dans la diète. L’inadaptation structurale lors de l’HG se traduit par une diminution du volume cellulaire. L’étude des modifications fonctionnelles a révélé que lors de la gestation le fonctionnement contractile des cellules est dépendant de l’adaptation du métabolisme maternel. En effet, les substrats énergétiques, lactate et pyruvate, induisent une augmentation de la contractilité des cardiomyocytes. Cet effet est plus faible dans les cellules des rates hypertendues, ce qui suggère des anomalies du couplage excitation-contraction, dans lequel les courants calciques de type L (ICa-L) jouent un rôle important. Paradoxalement, le lactate et le pyruvate ont induit une augmentation de la densité des courants ICa-L seulement chez les rates hypertendues. Le récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) est connu pour son implication dans le remodelage structuro-fonctionnel du cœur dans les conditions pathologiques mais pas dans celui induit par la grossesse. Notre deuxième objectif était donc de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la morphologie et de la contractilité des cardiomyocytes. Des rates gestantes ont été traitées avec le canrénoate de potassium (20 mg/kg/jr), un antagoniste des RM. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche l’hypertrophie cellulaire. De plus, l’inhibition des RM bloque l’effet du lactate et du pyruvate sur la contractilité. Chez la femme, la grossesse est associée à des changements des propriétés électriques du cœur. Sur l’électrocardiogramme, l’intervalle QTc est plus long, témoignant de la prolongation de la repolarisation. Les mécanismes régulant cette adaptation restent encore inconnus. Ainsi, notre troisième objectif était de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la repolarisation. Chez la rate gestante, l’intervalle QTc est prolongé ce qui est corroboré par la diminution des courants potassiques Ito et IK1. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche la prolongation de l’intervalle QTc et la diminution des courants Ito. Les travaux exposés dans cette thèse apportent une vision plus précise du remodelage cardiaque induit par la grossesse, qui est permise par l’étude à l’échelle cellulaire. Nos résultats montrent que lors de la gestation et de l’HG les cardiomyocytes subissent des remodelages morphologiques contrastés. Notre étude a aussi révélé que lors de la gestation, la fonction contractile est tributaire des adaptations métaboliques et que cette relation est altérée lors de l’HG. Nos travaux montrent que la régulation de ces adaptations gestationnelles fait intervenir le RM au niveau de la morphologie, de la relation métabolisme/fonctionnement contractile et de la repolarisation. En faisant avancer les connaissances sur l’hypertrophie de la grossesse, ces travaux vont permettre d’améliorer la compréhension des complications cardiovasculaires gestationnelles.

Analyse des réponses neuronales du cortex visuel primaire du chat à la fréquence spatiale suite à des adaptations répétées

Les neurones du cortex visuel primaire (aire 17) du chat adulte répondent de manière sélective à différentes propriétés d’une image comme l’orientation, le contraste ou la fréquence spatiale. Cette sélectivité se manifeste par une réponse sous forme de potentiels d’action dans les neurones visuels lors de la présentation d’une barre lumineuse de forme allongée dans les champs récepteurs de ces neurones. La fréquence spatiale (FS) se mesure en cycles par degré (cyc./deg.) et se définit par la quantité de barres lumineuses claires et sombres présentées à une distance précise des yeux. Par ailleurs, jusqu’à récemment, l’organisation corticale chez l’adulte était considérée immuable suite à la période critique post-natale. Or, lors de l'imposition d'un stimulus non préféré, nous avons observé un phénomène d'entrainement sous forme d'un déplacement de la courbe de sélectivité à la suite de l'imposition d'une FS non-préférée différente de la fréquence spatiale optimale du neurone. Une deuxième adaptation à la même FS non-préférée induit une réponse neuronale différente par rapport à la première imposition. Ce phénomène de "gain cortical" avait déjà été observé dans le cortex visuel primaire pour ce qui est de la sélectivité à l'orientation des barres lumineuses, mais non pour la fréquence spatiale. Une telle plasticité à court terme pourrait être le corrélat neuronal d'une modulation de la pondération relative du poids des afférences synaptiques.

Remodelage électrique cardiaque dans des modèles murins de cardiomyopathies

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque.

Troubles du rythme cardiaque dans les modèles murins transgéniques

Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Résilience familiale en tant que processus au sein de couples dont la femme est atteinte d'insuffisance cardiaque

Le but de cette étude est de proposer une conceptualisation de la résilience familiale en tant que processus au sein de couples dont la femme est atteinte d’insuffisance cardiaque (IC). D’année en année, cette maladie cardiaque chronique afflige non seulement un nombre croissant de femmes mais tout autant leur partenaire de vie. On reconnaît de plus en plus que l’expérience de ces femmes diffère de celle de leur homologue masculin. Quant à l’expérience de leur conjoint et celle en tant que couple, ces dernières demeurent toujours peu abordées dans les écrits. Les couples constitués d’une femme atteinte d’IC doivent affronter de nombreuses difficultés inhérentes à l’IC qui peuvent les amener à faire preuve de résilience familiale. Pour atteindre notre but, une approche par théorisation ancrée a été utilisée. Les données ont été recueillies à l’aide d’entrevues semi-structurées conjointes auprès de 12 couples, d’un questionnaire sociodémographique et de notes de terrain. L’analyse de ces données a permis de proposer cette conceptualisation de la résilience familiale en tant que processus au sein de ces couples. L’IC au féminin est une expérience empreinte de difficultés pour les couples. Ils font face au choc encouru par le lot de bouleversements liés à l’IC qui perturbent à jamais tous les plans de leur vie conjugale. Devant une telle situation de vie aussi déplorable, ils sont appelés à s’engager dans un processus de résilience familiale. Cet engagement s’actualise par la mise en place de maintes stratégies en majorité conjugales, sauf quelques-unes qui relèvent de chaque membre des couples, et ce, selon deux perspectives de la résilience familiale. En effet, les couples rebondissent, selon la première perspective, en faisant face au choc de façons individuelle et conjugale. Sur le plan individuel, les membres tendent à se prendre en main tout en conservant leur propre autonomie. Pour ce faire, les femmes atteintes d’IC prennent, d’une part, le contrôle de l’IC et de ses manifestations et, d’autre part, soin de leur personne sur les plans physique et psychologique. Prendre ce contrôle devient possible en gérant leur énergie, en découvrant des astuces et en se responsabilisant face à l’IC. Parallèlement, les conjoints privilégient une seule et unique stratégie individuelle, soit de s’ouvrir à d’autres façons de faire. Quant au plan conjugal, les couples tendent à préserver à la fois leur autonomie et leur complicité à travers l’expérience liée à l’IC. A cette fin, ils font place à la réciprocité du prendre soin et s’activent à solidifier et réitérer leur autonomie conjugale en s’ouvrant aux ressources familiales et communautaires et en dosant la place laissée à l’IC au sein de leur couple. Selon la seconde perspective, les couples rebondissent, cette fois, en ressortant grandis, et ce, en découvrant de nouvelles façons de faire et en donnant un sens à leur expérience liée à l’IC. Pour découvrir de nouvelles façons, ils s’adonnent ensemble à des activités revisitées. Pour donner un sens, ils relativisent les bouleversements liés à l’IC qui s’actualisent par ces stratégies : dresser un bilan de la vie conjugale/familiale, adopter des leitmotive propices, et finalement, découvrir et se laisser porter par la magie des petits-enfants. À notre avis, les connaissances qui découlent de cette conceptualisation de la résilience familiale en tant que processus contribuent à l’avancement de connaissances dans le domaine des sciences infirmières. Cet apport de connaissances devrait aider les infirmières à mieux comprendre ce processus et contribuer au renouvellement des pratiques infirmières auprès des couples aux prises avec l’IC au féminin.

Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocarde

La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde.

Métabolisme énergétique cardiaque fœtal dans un modèle de restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Une diète faible en sodium donnée à des rates lors de la dernière semaine de gestation induit une diminution de l’expansion volumique, du diamètre des artères utérines et du poids des placentas comparativement à des rates témoins. Ces perturbations suggèrent une diminution de la perfusion placentaire affectant l’apport foetal en nutriments. Les ratons naissent avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU). Chez le foetus, le substrat énergétique cardiaque principal est le glucose via la glycolyse. À la naissance, la source principale d’énergie est l’utilisation des acides gras par la β-oxydation. Nous émettons l’hypothèse que dans ce modèle de RCIU, le coeur foetal répond à la diminution d’apport nutritionnel due à une atteinte maternelle en adaptant son métabolisme énergétique cardiaque à la baisse. Les rates gestantes (témoins et recevant la diète faible en sodium) sont sacrifiées au jour 22 de gestation (sur 23). Les coeurs foetaux sont prélevés afin de caractériser les protéines dites « limitantes » in vitro des voies de la glycolyse et de la β-oxydation. Les expressions protéiques de GLUT1, GLUT4, HK1, HK2, CPT2, CPT1β, cytochrome c, PFK1, PKM1/2, mesurées par immunobuvardage de type Western, sont similaires entre les coeurs des foetus RCIU et témoins, mâles et femelles. L’expression protéique de CPT1α est diminuée dans les coeurs des femelles RCIU seulement. Il n’existe aucune différence significative entre les différents groupes quant à l’activité enzymatique de PKM1/2. Nos résultats dressent un profil métabolique général suggérant que le sexe du foetus peut avoir un effet sur la réponse cardiaque foetale à une atteinte du volume sanguin maternel causée par la diète restreinte en sodium. Ce profil métabolique semble démontrer une atteinte du catabolisme des lipides. Afin de bien caractériser cette réponse du mécanisme énergétique, l’activité enzymatique des autres enzymes principales de la glycolyse (HK1, HK2, PFK1), le flux intra-mitochondrial d’acyl CoA à travers les CPTs ainsi que la quantité totale d’acétyl CoA devront être quantifiés.

Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique : rôle de la mitochondrie et du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie.

Étude des réponses physiologiques aiguës à l’exercice intermittent de haute intensité chez le patient insuffisant cardiaque

L’optimisation de l’exercice par intervalles de haute intensité (EIHI) chez les patients insuffisants cardiaques (IC) n’a jamais été étudiée auparavant. Nous avons comparé les réponses cardio-pulmonaires aiguës lors de 4 différents EIHI dans le but de trouver le protocole optimisé chez les patients IC. Les patients IC étaient aléatoirement alloués à 4 sessions d’EIHI. Chaque phase d’exercice était à une intensité de 100% de la puissance aérobie maximale (PAM), mais de différentes durées (30s ou 90s) et de type de récupération (passive ou active). Chaque protocole d’EIHI durait un maximum de 30 minutes ou jusqu’à épuisement. Considérant le temps total d’exercice, l’adhérence, une perception d’effort moins élevée, le confort du patient ainsi que des temps similaires passés à un haut pourcentage du VO2pic, le mode avec intervalles courts (30s) et récupération passive s’est avéré être le protocole d’EIHI optimisé chez ces patients. Suite à cette étude, nous avons voulu comparer les réponses cardio-pulmonaires aiguës d’un exercice continu d’intensité modéré (ECIM) par rapport à celles de l’EIHI optimisé de dépense énergétique équivalente chez les patients IC. L’objectif de cette étude était de comparer les réponses cardio-pulmonaires, l’adhérence, la perception de l’effort, l’inflammation et les biomarqueurs cardiaques. Comparativement à l’ECIM, l’adhérence, l’efficience et la tolérance étaient plus élevées lors de l’EIHI optimisé chez les patients IC tout en produisant un stimulus physiologique important. L’EIHI n’a causé aucune arythmie significative ou d’effets délétères sur l’inflammation (CRP), le BNP et la nécrose myocardique (C-TnT) chez les patients IC. L’EIHI semble être un mode d’exercice prometteur et devrait être considéré lors de la réadaptation cardiaque chez les patients IC.

Comparaison de la performance à l’exercice de patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère à une épreuve d’effort maximal, une épreuve sous-maximale et un test de marche

L’insuffisance cardiaque est une pathologie provoquant une diminution importante des capacités fonctionnelles des patients ainsi qu’une diminution drastique de la qualité de vie. L’évaluation des capacités fonctionnelles est généralement effectuée par une épreuve d’effort maximal. Cependant pour plusieurs patients, cet effort est difficile à compléter. Les objectifs de l’étude présentée dans ce mémoire sont : (1) valider trois méthodes d’évaluation de la capacité fonctionnelle et aérobie des sujets souffrant d’insuffisance cardiaque avec un complexe QRS élargi; (2) chercher à établir le profil des patients démontrant une meilleure tolérance à l’exercice malgré une consommation maximale d’oxygène identique; et (3) démontrer les conséquences de la présence et de la magnitude de l’asynchronisme cardiaque dans la capacité fonctionnelle et la tolérance à l’exercice. Tous les sujets ont été soumis à un test de marche de six minutes, un test d’endurance à charge constante sur tapis roulant et à une épreuve d’effort maximal avec mesure d’échanges gazeux à la bouche. Les résultats ont montré une association significative entre les épreuves maximale et plus spécifiquement sous-maximale. De plus, une meilleure tolérance à l’exercice serait associée significativement à une plus grande masse du ventricule gauche. Finalement, les résultats de notre étude n’ont pas montré d’effet d’un asynchronisme cardiaque sur la performance à l’effort tel qu’évalué par nos protocoles.

Évaluation de la fréquence des micronoyaux et du potentiel clastogène et/ou aneugène du benzo-a-pyrène suite à une exposition in vitro des lymphocytes humains

Le benzo-a-pyrène (BaP) est un cancérogène reconnu pour l'homme, contaminant présent dans notre environnement. Il cause des dommages à l'ADN que nous avons mesurés dans les lymphocytes exposés à de faibles concentrations de BaP, provenant de 20 jeunes volontaires non fumeurs et en santé. Suite à l’exposition, la fréquence des micronoyaux (MN) augmente significativement et décrit une courbe dose-réponse non linéaire, suggérant le déclenchement du processus de détoxification et la réparation de l’ADN. Des différences entre les individus et entre les sexes sont présentes dans la réponse génotoxique produite par le BaP. Le test des aberrations chromosomiques montre que le pourcentage de chromosomes cassés augmente significativement dans les cellules exposées au BaP. Combinés avec l'augmentation de la fréquence des MN, nos résultats confirment l'effet clastogène du BaP déjà rapporté dans la littérature. L’hybridation in situ en fluorescence (FISH) des MN avec une sonde pancentromérique est aussi utilisée pour établir leur mécanisme de formation. La FISH révèle que la majorité des MN formés après une exposition au BaP contient un centromère et plus, ce qui est significativement différent de la condition non exposée. Plus précisément, dans nos conditions expérimentales, les MN induits par le BaP contiennent surtout trois centromères et plus, indiquant également la présence d'un effet aneugène. L'effet clastogène du BaP est relié à son rôle d'initiateur dans la cancérogenèse, alors que l'effet aneugène le relierait à l'étape de progression. Ces résultats sont importants puisque l'exposition aux composés de la classe du BaP est de longue durée (cigarette, air pollué).

Développement et évaluation d'une intervention infirmière virtuelle sur mesure visant à faciliter l'autogestion de la douleur après une chirurgie cardiaque

Plusieurs études ont démontré que prés de deux tiers des patients subissant une chirurgie cardiaque souffrent de douleur d’intensité modérée à sévère. Ces niveaux de douleur semblent être partiellement expliqués par la présence de barrières individuelles face au soulagement de la douleur. Le savoir acquis sur les cognitions associées à la douleur ne semble pas avoir été traduit dans de nouvelles approches éducatives face à la douleur aiguë. Le but du projet doctoral était 1) de développer une intervention visant à faciliter l’autogestion de la douleur postopératoire après une chirurgie cardiaque et, 2) d’en évaluer l’acceptabilité et la faisabilité, ainsi que le potentiel d’efficacité sur le soulagement de la douleur de patients subissant une chirurgie cardiaque. Le développement de l’iintervention SOULAGE-TAVIE a inclus quatre étapes fondées sur les savoirs clinique, empirique et théorique et inspirées de plusieurs écrits méthodologiques. SOULAGE-TAVIE consiste en une session préopératoire éducative sur la gestion de la douleur post-chirurgie cardiaque d’approximativement 30 minutes sur un ordinateur, dispensée sur mesure en fonction d’un algorithme. Deux renforcements cliniques en personne sont aussi offerts en phase postopératoire. L’évaluation de l’intervention consistait en un essai clinique pilote à répartition aléatoire incluant 60 participants répartis entre le groupe expérimental (GE : SOULAGE-TAVIE) et le groupe contrôle (GC : soins usuels incluant un feuillet d’information). Les données étaient recueillies au moment de l’admission et dans les sept jours postopératoires. SOULAGE-TAVIE a été jugée comme acceptable et faisable. De plus, les participants du GE n’ont pas expérimenté une douleur de plus faible intensité mais ils ont rapporté significativement moins d’interférence de la douleur avec la toux et la respiration profonde, ont démontré moins de barrières face à la gestion de la douleur et ont consommé plus d’opiacés. Cette étude pilote procure des résultats prometteurs sur les bénéfices potentiels de cette nouvelle approche sur mesure utilisant les technologies de l’information et de la communication (TIC). L’autonomisation des personnes est cruciale et complémentaire pour soutenir le soulagement de la douleur dans le contexte actuel de soins.

Implication de polymorphismes génétiques dans la prédisposition des humains à l'insuffisance cardiaque et leur réponse au traitement pharmacothérapeutique.

Le système cardiovasculaire est composé d'un cœur qui pompe régulièrement le sang à travers des artères afin d'alimenter tous les tissus corporels en oxygène et nutriments qui leur sont nécessaires. Une caractéristique particulière de ce système est son aspect fermé, où le sang fait un cycle constant commençant par le ventricule gauche, allant vers tous les tissus corporels, revenant vers le cœur et le ventricule droit, étant propulsé vers la circulation pulmonaire en retournant au ventricule gauche. L'insuffisance cardiaque est alors une incapacité du cœur à effectuer sa tâche de pomper le sang efficacement. Une série d'ajustements sont alors enclenchés pour rétablir un débit sanguin adéquat; cette réponse systémique est principalement menée par le système rénine-angiotensine-aldostérone ainsi que par le système adrénergique. À court terme, le flot sanguin est rétabli et le métabolisme corporel continue comme si rien n'était, de telle sorte que, souvent ce stade passe inaperçu et les individus qui en sont affectés sont asymptomatiques. Cependant, le cœur doit alors fournir un effort constant supérieur et si la cause n'est pas résolue, la condition cardiaque se dégradera encore plus. Si tel est le cas, pour s'ajuster à cette nouvelle réalité, le cœur, comme tout muscle, deviendra plus massif et changera de conformation afin de répondre à sa nouvelle charge de travail. Cette transformation cardiaque est communément connue sous le terme de remodelage. Par contre, le remodelage cardiaque est délétère à long terme et entrave encore plus le cœur à bien effectuer sa tâche. Au fur et à mesure que la fonction cardiaque décline, les systèmes compensatoires persistent et s'intensifient; il y a alors établissement d'un cercle vicieux destructeur qui ne peut être renversé que par une transplantation cardiaque. Entre temps, des thérapies inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système adrénergique se sont avérés très efficaces pour prolonger la survie, diminuer la mortalité, réduire les hospitalisations ainsi que soulager la symptomatologie associée à l'insuffisance cardiaque. Par contre, ces régimes thérapeutiques ne semblent pas induire une réponse positive chez tous les patients, de sorte que certains n'en retirent pas de bénéfices tangibles, tandis que d'autres éprouvent plusieurs difficultés à les tolérer. Suite à des analyses rétrospectives, surtout en comparant la réponse thérapeutique entre des populations de diverses ethnies, les variations génétiques, particulièrement les polymorphismes ayant le potentiel de moduler le mécanisme d'action de la pharmacothérapie, furent proposés comme responsables de cette variabilité dans la réponse aux médicaments. Certains ont aussi proposé que certains polymorphismes pourraient être considérés comme des facteurs de risque prédisposant à l'insuffisance cardiaque ou coupables de moduler sa progression en tant que facteurs aggravants ou atténuants. Avec de telles hypothèses proposées, plusieurs associations génétiques furent étudiées en commençant par des gènes directement impliqués dans la pathogénèse de cette maladie. Dans le cadre de cette thèse, nous allons revoir les diverses données disponibles dans la littérature au sujet de l'influence que peuvent avoir les divers polymorphismes impliqués dans la prédisposition, la progression et la pharmacogénétique de l'insuffisance cardiaque.

Le rôle de l’aldostérone sur le remodelage structurel pulmonaire et la fonction ventriculaire droite en insuffisance cardiaque congestive

INTRODUCTION : L’insuffisance cardiaque congestive (ICC) induit remodelage pulmonaire et dysfonction ventriculaire droite (VD) qui contribuent de façon importante à la morbidité/mortalité. Malgré l’efficacité prouvée, l’antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes est sous-utilisé en ICC et ses mécanismes d’actions demeurent incompris. Nous avons évalué si l’Aldostérone contribue au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD en stimulant la prolifération des myofibroblastes (MYFs) pulmonaires. MÉTHODE ET RÉSULTATS : L’étude a été réalisée chez des rats avec infarctus du myocarde (IM) de taille modérée à grande permettant le développement de l’ICC. Deux semaines après l’IM, les rats ont été traités avec 100mg/kg/jour d’Aldactone ou non, pendant trois semaines et comparé à un groupe témoin (N=21;24;8). Comparativement au groupe témoin, les rats IM ont développé une ICC caractérisée par une réduction de la fraction de raccourcissement du VG (53±1%vs.16±2%, moyenne±ESM, P<0.0001), une hypertension pulmonaire (PSVD:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) et une hypertrophie VD (VD/(VG+Septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). L’Aldactone n’a eu aucun effet sur ces paramètres. Les rats IM ont développé un syndrome pulmonaire caractérisé par un abaissement de la courbe respiratoire pression-volume, un remodelage structurel pulmonaire avec doublement du poids poumon sec (P<0.01) et de la fibrose pulmonaire avec augmentation du taux de collagène dans les poumons (P<0.05). L’Aldactone n’a pas restauré la fonction pulmonaire. Enfin, les MYFs pulmonaires isolés n’ont pas proliféré avec l’exposition de 48h aux deux traitements d’Aldostérone (10-7M, 10-6M). CONCLUSION : L’Aldostérone ne contribue pas au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD associés à l’ICC. D’autres mécanismes d’actions sont responsables des effets bénéfiques de l’Aldactone.

Altérations du métabolisme cardiaque associées à des désordres génétiques de l’oxydation des acides gras à chaîne longue chez la souris

Bien que le changement dans le choix des substrats énergétiques des acides gras (AGs) vers les glucides soit considéré comme bénéfique pour le cœur insuffisant, il n’est pas clair à savoir pourquoi les patients atteints de désordres de la β-oxydation (β-OX) des AGs à chaîne longue (AGCLs) développent des troubles du rythme et des cardiomyopathies. De plus, le traitement actuel ne permet pas de prévenir l’apparition du phénotype clinique chez tous les patients, spécifiquement en condition de jeûne ou de stress. Ainsi, plusieurs modèles de souris déficientes pour des enzymes impliquées dans l’oxydation des acides gras ont été développés de manière à améliorer les connaissances de la maladie ainsi que les traitements offerts aux patients. À cet égard, cette étude vise à évaluer le phénotype métabolique et fonctionnel des cœurs de souris déficientes pour le récepteur activé de la prolifération des peroxysomes-α (PPARα), un facteur de transcription des gènes impliqués notamment dans la β-OX des AGs, et pour la déshydrogénase des acyl-CoA à très longue chaîne (very-long chain acyl-CoA dehydrogenase, VLCAD), le déficit de l’oxydation des AGCLs le plus commun chez l’humain. L’approche expérimentale utilisée comprend plusieurs techniques dont (i) la perfusion ex vivo de cœur de souris au travail combinée à l’utilisation de substrats marqués au carbone 13 (13C) et à l’analyse par chromatographie gazeuse-spectrométrie de masse (GCMS), (ii) l’analyse de l’expression génique par qPCR et (iii) l’analyse de l’activité électrique du cœur in vivo par télémétrie. De manière inattendue, les résultats de cette étude menée chez la souris ont permis de mettre en évidence que des déficits pour des protéines impliquées dans l’oxydation des AGCLs sont associés à des altérations du métabolisme (i) des glucides, (ii) des AGs polyinsaturés (AGPIs), et (iii) mitochondrial, incluant l’anaplérose, en plus d’être liés à des désordres de la fonction électrique du cœur, à savoir une prolongation du segment QTc. Pris dans leur ensemble, les résultats de cette thèse pourraient servir à l’élaboration de nouvelles interventions métaboliques destinées à améliorer les traitements possibles et donc, la qualité de vie des patients atteints de désordres héréditaires de la β-OX des AGCLs.