Therapeutic potential of endothelin receptor type A and bradykinin receptor B1 dual antagonism in osteoarthritis treatment

Nous avons préalablement démontré que l'endothéline-1 (ET-1), un peptide vasoconstricteur de 21 acides aminés, joue un rôle central dans le métabolisme des tissus articulaires et a des fonctions cataboliques sur le cartilage articulaire dans l'ostéoarthrose, en liant son récepteur de type A (ETA). Suite à la relâche du nonapeptide vasodilatateur bradykinine (BK), et l'augmentation d'expression du récepteur B1 des kinines (BKB1), ces médiateurs engendrent un cycle d'inflammation, une destruction du cartilage, et une douleur articulaire. Lors de cette étude, l'efficacité thérapeutique des antagonistes spécifiques du ETA et/ou BKB1 dans un modèle animal d'ostéoarthrose a été testée. Notre hypothèse est que l'antagonisme va diminuer la progression de la pathologie et de la douleur articulaire. L'ostéoarthrose a été induite chez des rats par rupture chirurgicale du ligament croisé antérieur. Les animaux ont été traités par injections intra articulaire hebdomadaires des antagonistes peptidiques spécifiques du ETA et/ou BKB1. La douleur articulaire a été évaluée par le test d'incapacitance statique durant les deux mois postopératoires ; la morphologie articulaire a été examinée post mortem par radiologie et histologie. On constate que le traitement a diminué la douleur et a préservé la morphologie articulaire ; la double inhibition a été plus efficace que la simple inhibition. En conclusion, l'antagonisme double d'ETA et BKB1 améliore la douleur chronique et prévient la dégradation articulaire dans l'ostéoarthrose, ce qui suggère que ces récepteurs peuvent être des cibles thérapeutiques potentiels pour le traitement de cette pathologie.

Évaluation de la reconstruction des ligaments croisés post luxation aiguë du genou avec l’utilisation des ligaments synthétiques

La luxation du genou, bien que très rare, demeure une blessure dévastatrice car elle entraîne de multiples complications en raison de la nature complexe du traumatisme associé à cette lésion. La luxation peut résulter d'un traumatisme à haute ou basse énergie. Les blessures sévères aux ligaments et aux structures associées donnent à la luxation du genou un potentiel élevé d'atteinte fonctionnelle. Le traitement conservateur, qui était considéré comme acceptable auparavant, est maintenant réservé à un très faible pourcentage de patients. La reconstruction chirurgicale est maintenant préconisée dans la plupart des cas, mais de nombreuses options existent et le traitement chirurgical optimal à préconiser reste controversé. Certains chirurgiens recommandent la reconstruction complète de tous les ligaments endommagés le plus tôt possible, tandis que d'autres, craignant l’établissement d’arthrofibrose, limitent l'intervention chirurgicale immédiate à la reconstruction du ligament croisé postérieur et de l'angle postéro-externe. En raison des multiples structures endommagées lors d’une luxation du genou, les chirurgiens utilisent couramment la combinaison des autogreffes et des allogreffes pour compléter la reconstruction ligamentaire. Les complications associées au prélèvement de la greffe, l'allongement de la greffe, l’affaiblissement précoce du greffon ainsi que les risques de transmission de maladies ont poussé les chirurgiens à rechercher différentes options d’intervention. L'utilisation de matériaux synthétiques pour le remplacement du ligament lésé a été proposée dans les années ´80. Après une première vague d'enthousiasme, les résultats décevants à long terme et les taux élevés d'échec ont diminué sa popularité. Depuis lors, une nouvelle génération de ligaments artificiels a vu le jour et parmi eux, le Ligament Advanced Reinforced System (LARS) a montré des résultats prometteurs. Il a été utilisé récemment dans les reconstructions isolées du ligament croisé antérieur et du ligament croisé postérieur pour lesquelles il a montré de bons résultats à court et moyen termes. Le but de cette étude rétrospective était d'évaluer la fonction et la stabilité du genou après la luxation aiguë suivant la reconstruction des ligaments croisés avec le ligament artificiel de type LARS. Cette étude a évalué 71 patients présentant une luxation du genou et qui ont subi une chirurgie de reconstruction du ligament croisé antérieur et du ligament croisé postérieur à l'aide du ligament LARS. Suite à la chirurgie le même protocole intensif de réadaptation a été suivi pour tous les patients, où la mise en charge progressive était permise après une période d’environ 6 semaines pendant laquelle la force musculaire et la stabilité dynamique se rétablissaient. Les outils d’évaluation utilisés étaient le score Lysholm, le formulaire de «l’International Knee Documentation Committee», le «Short Form-36», les tests cliniques de stabilité du genou, l'amplitude de mouvement articulaire à l’aide d’un goniomètre et la radiographie en stress Telos à 30° et 90° de flexion du genou. Le même protocole d’évaluation a été appliqué au genou controlatéral pour des fins de comparaison. Les résultats subjectifs et objectifs de cette étude sont satisfaisants et suggèrent que la réparation et la reconstruction combinées avec ligaments LARS est une alternative valable pour le traitement des luxations aiguës du genou. Ces résultats démontrent que ces interventions produisent des effets durables en termes d’amélioration de la fonction et révèlent la durabilité à long terme des ligaments artificiels LARS. Les patients sont à la fois plus autonomes et plus satisfaits avec le temps, même si la luxation du genou est considérée comme une catastrophe au moment où elle se produit. Des études prospectives randomisées sont maintenant nécessaires afin de comparer la sélection de la greffe et le délai de reconstruction chirurgicale.

Régulation de l'expression de PPARγ dans l'arthrose

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative très répondue touchant les articulations. Elle est caractérisée par la destruction progressive du cartilage articulaire, l’inflammation de la membrane synoviale et le remodelage de l’os sous chondral. L’étiologie de cette maladie n’est pas encore bien définie. Plusieurs études ont été menées pour élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de l’OA. Les effets protecteurs du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) dans l'OA sont bien documentés. Il a été démontré que PPARγ possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-cataboliques. Aussi, plusieurs stimuli ont été impliqués dans la régulation de l’expression de PPARγ dans différents types cellulaires. Cependant, les mécanismes exacts responsables de cette régulation ainsi que le profil de l’expression de ce récepteur au cours de la progression de l’OA ne sont pas bien connus. Dans la première partie de nos travaux, nous avons essayé d’élucider les mécanismes impliqués dans l’altération de l’expression de PPARγ dans cette maladie. Nos résultats ont confirmé l’implication de l’interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire, dans la réduction de l’expression de PPARγ au niveau des chondrocytes du cartilage articulaire. Cet effet coïncide avec l'induction de l’expression du facteur de transcription à réponse précoce de type 1 (Egr-1). En plus, la diminution de l'expression de PPARγ a été associée au recrutement d'Egr-1 et la réduction concomitante de la liaison de Sp1 au niveau du promoteur de PPARγ. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons évalué le profil d’expression de ce récepteur dans le cartilage au cours de la progression de cette maladie. Le cochon d’inde avec OA spontanée et le chien avec OA induite par rupture du ligament croisé antérieur (ACLT) deux modèles animaux d’OA ont été utilisés pour suivre l’expression des trois isoformes de PPARs : PPAR alpha (α), PPAR béta (β) et PPAR gamma (γ) ainsi que la prostaglandine D synthase hématopoïétique (H-PGDS) et la prostaglandine D synthase de type lipocaline (L-PGDS) deux enzymes impliquées dans la production de l’agoniste naturel de PPARγ, la 15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandine J(2) (15d-PGJ2). Nos résultats ont démontré des changements dans l’expression de PPARγ et la L-PGDS. En revanche, l’expression de PPARα, PPARβ et H-PGDS est restée stable au fil du temps. La diminution de l’expression de PPARγ dans le cartilage articulaire semble contribuer au développement de l’OA dans les deux modèles animaux. En effet, le traitement des chondrocytes par de siRNA dirigé contre PPARγ a favorisé la production des médiateurs arthrosiques tels que l'oxyde nitrique (NO) et la métalloprotéase matricielle de type 13 (MMP-13), confirmant ainsi le rôle anti-arthrosique de ce récepteur. Contrairement à ce dernier, le niveau d'expression de la L-PGDS a augmenté au cours de la progression de cette maladie. La surexpression de la L-PGDS au niveau des chondrocytes humains a été associée à la diminution de la production de ces médiateurs arthrosiques, suggérant son implication dans un processus de tentative de réparation. En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la modulation du niveau d’expression de PPARγ, de la L-PGDS et d’Egr-1 au niveau du cartilage articulaire pourrait constituer une voie thérapeutique potentielle dans le traitement de l’OA et probablement d’autres formes d'arthrite.

Correlação entre torque, equlíbrio e função do joelho após reconstrução do LCA

Background: Several studies emphasize the importance of assessing the knee function after anterior cruciate ligament (ACL) reconstruction. The influence of several variables on the function of these patients has been analyzed, but there is no consensus in the science literature. Purpose: To evaluate the correlation between the torque and balance on the knee function after ACL reconstruction. Methods: 23 males patients with ACL reconstruction were tested. The procedures of the study included analysis of concentric peak torque at 60o/s and 180o/s of quadriceps femoris and hamstring muscle with a isokinetic dynamometer. The balance in single-limb stance was measured with stabilometry. The functional performance were performed by two hop tests. To estimate the subjective function of the patients was applied Lysholm Knee Scoring Scale and a Global Rating scale. Results: The analysis of data showed a moderate positive correlation between knee extensor torque and functional performance tests (r= 0,48; p=0,02). A moderate negative correlation was found between the two variables of the stabilometry center of pressure and average speed of centre of pressure and the Global Rating scale (r = -0.4, p = 0,04 and r = -0,49, p = 0 ,02, respectively). No correlation was found between peak torque and balance in single-limb stance. Conclusion: The results of the present study suggest that knee extensor strength and postural balance have some influence on knee function in patients after ACL reconstruction

Variations in dynamic knee valgus and gluteus medius onset timing in non-athletic females related to hormonal changes during the menstrual cycle

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Elongamento do enxerto de tendões do músculo grácial e semitendinoso humanos: estudo realizado em cadáveres de adultos jovens

Na cirurgia de reconstrução do ligamento cruzado anterior do joelho, os enxertos de tendões autólogos são a principal opção como substitutos ligamentares. Entretanto, uma das razões da falha da reconstrução ligamentar com tecidos moles é o estiramento ou elongamento do enxerto com o tempo. Neste trabalho, foram ensaiados oito tendões do músculo grácil e oito do músculo semitendinoso humanos, obtidos de quatro cadáveres do sexo masculino, com idade média de 24,5 anos. Cada tendão foi submetido a uma deformação relativa constante de 2,5% durante 600 s, com registro contínuo do relaxamento de força. A seguir, o tendão retornava ao seu comprimento inicial e era mantido num período de repouso de 300 s. Após este intervalo, um segundo ensaio, semelhante ao primeiro, era realizado. A velocidade de carregamento empregada foi de 10% do comprimento inicial do corpo de prova por segundo. Foram obtidos valores de força inicial, com 300 s e 600 s nos dois ensaios. A análise estatística sugere um comportamento mecânico mais uniforme para o tendão do músculo semitendinoso quando comparado ao tendão do músculo grácil.

Reconstrução do L.C.P. do joelho: técnica de fixação no leito tibial (INLAY). Avaliação objetiva e subjetiva de 30 casos

A reconstrução cirúrgica do ligamento cruzado posterior (L.C.P.) do joelho ainda permanece como um grande desafio terapêutico. Neste trabalho avaliamos 30 pacientes submetidos à reconstrução cirúrgica do L.C.P. com a técnica de fixação do enxerto tendíneo no leito tibial por abordagem direta (INLAY). 28 pacientes eram do sexo masculino e 2 do feminino, com idade média de 31,10 anos. O tempo médio de lesão foi de 34,24 meses em 67% dos casos a lesão foi secundária a acidente motociclístico. As lesões condrais e do ligamento cruzado anterior (L.C.A.) do joelho estavam presentes em 67% e 33% dos casos, respectivamente. Os pacientes foram avaliados objetivamente (teste de gaveta posterior) e subjetivamente (Escala de Lysholm). O seguimento pós-operatório médio foi de 21,7 meses. Cerca de 66% dos casos foram classificados como bom e excelente na avaliação subjetiva e objetiva. A análise estatística apresentou comportamento semelhante para as duas avaliações.Os resultados clínicos pós-operatórios obtidos neste trabalho têm nos encorajado a seguir com esta técnica cirúrgica.

Ativação muscular do quadril e do joelho em duas aterrissagens realizadas por atletas do sexo masculino

OBJETIVO: Comparar a atividade muscular antes e após o contato com o solo entre as aterrissagens unilateral (AU) e bilateral (AB) em atletas do sexo masculino. PARTICIPANTES: Quinze atletas masculinos de voleibol sem sinais e sintomas de lesões nas extremidades inferiores (13 ± 1 ano, 1,70 ± 0,12m, 60 ± 12kg). MENSURAÇÕES:Os participantes realizaram dois saltos verticais, aterrissando unilateralmente e bilateralmente. A atividade mioelétrica do reto femoral (RF), bíceps femoral (BF), adutores de quadril (AQ) e a relação BF/RF foram comparados entre as duas aterrissagens e entre as fases caracterizadas por 100ms antes (PRE) e 100ms após (POS) o contato com o solo. RESULTADOS: Em ambas as aterrissagens, a ativação do RF foi maior na fase POS em relação à PRE. Na comparação entre as aterrissagens dentro da mesma fase não encontramos diferenças estatísticas. Apesar de o BF não ter apresentado diferenças entre as fases PRE e POS em cada aterrissagem, sua ativação foi maior na AU. Os AQ apresentaram maior ativação na fase POS durante a AU, no entanto não houve diferenças quando comparadas as duas aterrissagens. A relação BF/RF apresentou valores maiores em ambas as aterrissagens na fase PRE. No entanto, não encontramos diferenças entre as aterrissagens. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que cada músculo apresenta um papel diferente durante a fase de aterrissagem em homens. Enquanto que o RF possui como principal função a frenagem da articulação do joelho e do movimento descendente, caracterizada pelo aumento da ativação na fase pós-contato, o BF parece atenuar a tensão articular do joelho em atividades de maior impacto, mantendo-se mais ativo durante todo o ciclo da AU. Já a maior ativação dos AQ após o contato com solo na AU evidencia a importância da região lombo-pélvica na estabilização pélvica em situações de grande instabilidade. Estudos futuros são necessários para determinar os efeitos da ativação muscular apresentada na imposição de cargas mecânicas potencialmente lesivas no joelho em atletas do sexo masculino.

Estudo da perda da tensao do enxerto de tendão calcâneo bovino

Lesion of the anterior cruciate ligament (ACL) in the knee is a problem that affects animals as well as humans and may evolve with joint instability that is often symptomatic and incapacitating. The main option for ligament substitution is the autologous tendon graft. The graft undergoes tensioning during ACL reconstructive surgery to reestablish the normal laxity of the ACL- deficient knee. Although graft tensioning plays a fundamental role in postoperative clinical evolution, ideal tensioning levels have not been established in the literature. Therefore, graft elongation that may occur over time is still one of the main reasons for ligament reconstruction failure. In this study, ten bovine calcaneus tendons underwent two successive assays of physiological tensioning for a maximum deformation of 2.5% of the initial tendon length, maintained for 600s with force (N) values recorded at zero time (initial), 300s and 600s. At the end of the first assay, the tendon returned to its initial length and was maintained at rest for 300s and then the next tensioning assay was initiated, repeating the previous procedure. Statistical analysis revealed that tendon elongation is more pronounced during the initial 300s, reflecting a more accentuated decline in the tension values of the graft. Therefore, 300s after tensioning and fixing the graft, the surgeon can assess with more precision if the tensioning level was adequate.

Diferenças na cinemática entre dois tipos de aterrissagens em atletas de voleibol masculinos

Anterior cruciate ligament (ACL) injuries are common in sports. Studies investigating injury mechanisms have demonstrated that most injuries arise from landing tasks. Despite the demonstration of differences between male and female kinematics, there are no studies showing how males behave during different landing tasks. The objective of this study was to compare the angular and temporal kinematics of the lower limbs between two different landing tasks. Double leg and single leg landings were recorded in the frontal and sagittal plane in 15 male volleyball athletes by videogrammetry. Reduced hip and knee flexion and increased knee valgus were observed in the single leg landing task compared to the double leg landing task. No significant difference in landing time was observed between the two tasks. In conclusion, the results support the premise that lower limb kinematics change according to the task performed. Further studies are necessary to explore the impact of these kinematic differences on knee loading and to relate them to ACL injury mechanisms in men.

Efeitos da mobilização precose e da mobilizaçao sobre o reparo do tendão patelar em ratos: análise morfológica e morfométrica

Pós-graduação em Biologia Geral e Aplicada - IBB

Comparação da razão da taxa de desenvolvimento de força dos músculos flexores e extensores do joelho com as razões convencional e funcional em jogadores de futebol

Pós-graduação em Desenvolvimento Humano e Tecnologias - IBRC

Ocorrência de lesões de ligamentares e músculo tendíneas ao longo das fases do ciclo menstrual de atletas de alto redimento: um estudo de caso longitudinal

Female athletes are more susceptible to injury when compared with males. This increased risk of injury, may be caused by fertile-menstrual cycle. The aims of this study were to investigate the prevalence in the occurrence of muscle-tendon and ligament injuries in different phases of the menstrual cycle over a period of high performance sports training and identify possible differences of occurrences between the phases. Fifteen female athletes, members of a women's basketball team, with ages between 15 and 22 years (average 17.5 ± 2.6 years), with regular menstrual cycles and daily practitioners of training, received follow-up during the menstrual cycle for 5 months. During the period were noted occurrences of injury in relation to the menstrual period of each athlete. The results showed 13 injuries, all of anterior cruciate ligament. The distribution of percentage values indicated a significantly higher risk of athletes suffer injuries in the follicular phase. The result makes us believe that significant elevations in the concentrations of estrogen in this fertile menstrual cycle phase, more open women to a higher risk of performing different injuries.

Patellar Tendon Healing With Platelet-Rich Plasma A Prospective Randomized Controlled Trial

Background: The patellar tendon has limited ability to heal after harvesting its central third. Platelet-rich plasma (PRP) could improve patellar tendon healing. Hypothesis: Adding PRP to the patellar tendon harvest site would improve donor site healing and improve clinical outcome at 6 months after anterior cruciate ligament (ACL) reconstruction with a patellar tendon graft. Study Design: Randomized controlled trial; Level of evidence, 1. Methods: Twenty-seven patients were randomly divided to receive (n = 12) or not receive (n = 15) PRP in the patellar tendon harvest site during ACL reconstruction. The primary outcome was magnetic resonance imaging (MRI) assessment of patellar tendon healing (gap area) after 6 months. Secondary outcomes were questionnaires and isokinetic testing of ACL reconstruction with a patellar tendon graft comparing both groups. Results: Patellar tendon gap area was significantly smaller in the PRP group (4.9 +/- 5.3 mm(2); 95% confidence interval [CI], 1.1-8.8) than in the control group (9.4 +/- 4.4 mm(2); 95% CI, 6.6-12.2; P = .046). Visual analog scale score for pain was lower in the PRP group immediately postoperatively (3.8 +/- 1.0; 95% CI, 3.18-4.49) than in the control group (5.1 +/- 1.4; 95% CI, 4.24-5.90; P = .02). There were no differences after 6 months in questionnaire and isokinetic testing results comparing both groups. Conclusion: We showed that PRP had a positive effect on patellar tendon harvest site healing on MRI after 6 months and also reduced pain in the immediate postoperative period. Questionnaire and isokinetic testing results were not different between the groups at 6 months.

Influence of traumatic impaction and pathological loading on knee menisci

Nearly half of the US population faces the risk of developing knee osteoarthritis (OA). Both in vitro and in vivo studies can aid in a better understanding of the etiology, progression, and advancement of this debilitating disorder. The knee menisci are fibrocartilagenous structures that aid in the distribution of load, attenuation of shock, alignment and lubrication of the knee. Little is known about the biochemical and morphological changes associated with knee menisci following altered loading and traumatic impaction, and investigations are needed to further elucidate how degradation of this soft tissue advances over time. The biochemical response of porcine meniscal explants was investigated following a single bout of dynamic compression with and without the treatment of the pharmaceutical drug, anakinra (IL-1RA). Dynamic loading led to a strain-dependent response in both anabolic and catabolic gene expression of meniscal explants. By inhibiting the Interleukin-1 pathway with IL-1RA, a marked decrease in several catabolic molecules was found. From these studies, future developments in OA treatments may be developed. The implementation of an in vivo animal model contributes to the understanding of how the knee joint behaves as a whole. A novel closed-joint in vivo model that induces anterior cruciate ligament (ACL) rupture has been developed to better understand how traumatic injury leads to OA. The menisci of knees from three different groups (healthy, ACL transected, and traumatically impacted) were characterized using histomorphometry. The acute and chronic changes within the knee following traumatic impaction were investigated. The works presented in this dissertation have focused on the characterization, implementation, and development of mechanically-induced changes to the knee menisci.