Le rôle des dimensions culturelles de Hofstede en regard du fonctionnement interne des équipes de travail pluriculturelles

La présente thèse de doctorat porte sur les processus internes au sein des équipes de travail pluriculturelles. Cette thèse se compose de trois articles et propose, d’une part, une mesure validée des valeurs culturelles au niveau individuel en langue française et, d’autre part, une mesure du degré d’homogénéité culturelle au sein des équipes de travail (ci-après ÉT). En outre, elle se penche sur la vérification empirique des nombreux liens entre l’homogénéité culturelle et les processus internes au sein des ÉT postulés par les auteurs mais jamais vérifiés empiriquement. Le premier article a pour but de faire le point sur la documentation scientifique concernant les équipes de travail pluriculturelles. Il présente une recension de la documentation portant sur ce type d’équipe, notamment l’impact présumé de la culture sur les comportements d’équipier, et les effets de la diversité culturelle sur la performance de l’équipe et sur ses processus internes. Le deuxième article, quant à lui, a pour objectif de valider la mesure des dimensions culturelles de Hofstede (1980, 1991, 1994) sur une base individuelle et en langue française. Cette étude a été réalisée en adaptant deux questionnaires, l’un développé par Hellmann (2000) et mesurant les dimensions culturelles de distance hiérarchique, de masculinité, de contrôle de l’incertitude et de collectivisme, et le second développé par Bearden, Money et Nevins (2006) et mesurant la dimension d’orientation à long terme. L’échantillon se compose de 453 répondants tous étudiants dans des programmes de baccalauréat à l’Université de Montréal et à l’Université du Québec à Montréal. Les résultats des deux analyses factorielles exploratoires effectuées ont fait ressortir sept facteurs distincts expliquant 41.6% de la variance pour le premier questionnaire et 61.6% de la variance pour le second. La composition de l’échantillon n’a pas permis de conduire d’analyse de variance afin de vérifier s’il se trouvait des différences significatives entre les différents groupes culturels de l’échantillon à l’étude, et ce, pour chacune des dimensions culturelles. Les limites de la recherche ainsi que des suggestions de recherches futures sont proposées. Enfin, le troisième article se penche sur les liens, postulés par de nombreux auteurs mais jamais confirmés empiriquement, entre l’homogénéité culturelle dans les équipes et les processus internes de l’équipe en termes de comportements productifs et de comportements contre-productifs. Afin d’étudier cette réalité, l’instrumentation de Hofstede (1980, 1991), conçue pour capter des différences au niveau des nations, a été opérationnalisée au niveau des individus (Temimi, Savoie et Duguay, 2008) et mis en relation avec les processus internes se déroulant au sein de l’équipe (Duguay, Temimi et Savoie, 2008; Rousseau, 2003; Temimi et Savoie, 2007). Cette étude a été réalisée auprès de 67 équipes variant en termes d’homogénéité culturelle. Les résultats indiquent que le degré d’homogénéité culturelle global s’avère positivement relié aux comportements productifs de l’équipe et négativement relié aux comportements contre-productifs. De plus, le degré d’homogénéité de la dimension culturelle de féminité ressort négativement relié aux comportements contre-productifs de flânerie sociale et de domination.

Cahier des charges fonctionnel pour la conception et l’évaluation des plans d’intervention

La politique québécoise de l’adaptation scolaire confirme que le plan d’intervention (PI) constitue l’outil privilégié pour répondre aux besoins des élèves handicapés ou en difficulté d’adaptation ou d’apprentissage. Toutefois, la recension des écrits nous informe que le plan d’intervention est encore loin d’être efficace. Le Ministère de l’Éducation, des Loisirs et des Sports du Québec (MELS, 2004) ainsi que l’Office of Special Education and Rehabilitative Services des U.S. department of Education (dans Eichler, 1999) ont bien identifié et présenté explicitement cinq à six fonctions du PI mais, aucun des deux organismes ne définit ce qu’est une fonction, à quoi elle sert, son importance relative et ce qu’elle implique. De plus, on retrouve, explicitement ou implicitement, soit dans le cadre de référence pour l’établissement des PI (MELS, 2004), soit dans la revue de la littérature, soit dans les milieux de pratique plusieurs autres fonctions que le PI remplit ou devrait remplir. Ce flou entourant le concept de fonction entraîne un manque de rigueur dans la conception des PI, car « lorsque la totalité des fonctions a été identifiée, elle permet le développement d’un produit répondant à l’usage attendu » (Langevin et coll., 1998). Il y a d’emblée une somme de fonctions qu’un PI remplit déjà et d’autres sûrement à remplir. Or, cela n’a pas été élucidé, précisé et validé. Le but de la présente recherche a été de définir les rôles du PI au regard des besoins de ses différents utilisateurs. Les objectifs spécifiques ont été les suivants, 1) Identifier les différents utilisateurs d’un PI, 2) Identifier les besoins des différents utilisateurs d’un PI, 3) Identifier les fonctions qu’un PI doit remplir afin de satisfaire les besoins de ses utilisateurs, 4) Créer un cahier des charges fonctionnel pour la conception et l’évaluation d’un PI, 5) Identifier certains coûts reliés à la conception d’un PI. Afin d’atteindre les objectifs précités, nous avons eu recours à la méthode de l’analyse de la valeur pédagogique (AVP) (Langevin, Rocque et Riopel, 2008). La méthode d’AVP comportait une analyse des besoins des différents utilisateurs potentiels, une analyse de la recension des écrits, une analyse des encadrements légaux, une analyse de produits types et une analyse écosystémique. En conclusion, nous avons identifié les différents utilisateurs potentiels d’un PI, identifié les différents besoins de ces utilisateurs, identifié les fonctions qu’un PI doit remplir pour satisfaire leurs besoins, crée un cahier des charges fonctionnel (CdCF) pour la conception et l’évaluation des PI et identifié certains coûts liés à la conception d’un PI. Le CdCF pourra servir à concevoir des PI et à évaluer leur efficience. Une partie du CdCF pourra aussi remplir un rôle prescriptif pour la conception d’outil de soutien à l’élaboration du PI. Enfin, le CdCF pourra servir à la formation et à la recherche en éducation.

Étude du mécanisme de régulation de la sénescence et de p53 par la protéine SOCS1

Les mécanismes cellulaires anti-prolifératifs, lesquels comprennent l’apoptose, aussi appelée la mort cellulaire programmée, l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la sénescence, permettent à la cellule de prévenir, en réponse à différents stress, l’accumulation de mutations pouvant conduire à une prolifération incontrôlée et, éventuellement, au développement d’une tumeur. La régulation de ces différents mécanismes requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur, dont le principal est p53. p53 est un facteur de transcription dont la stabilisation et l’activation conduit à une hausse de l’expression de gènes directement impliqués dans l’arrêt de la prolifération. Au cours des dernières années, l’ensemble des travaux sur p53 ont permis de mettre en évidence la complexité de sa fonction, de même que la multitude de voies de signalisation et de protéines avec lesquelles il coopère pour maintenir l’intégrité du génome. De ce fait, l’étude des mécanismes d’activation de p53 est de mise pour la compréhension de sa régulation et, éventuellement, pour la prévention et l’élaboration de nouvelles stratégies de traitement contre le cancer. L’objet de cette thèse est la mise en évidence d’un mécanisme d’activation de p53 et de la sénescence par la protéine SOCS1, un suppresseur de la signalisation par les cytokines. Ce mécanisme implique une interaction directe entre les deux protéines, plus précisément entre le domaine SH2 de SOCS1 et le domaine de transactivation de p53. SOCS1 interagit également, au niveau de son SOCS Box, avec les kinases ATM et ATR de la voie du dommage à l’ADN de façon à faciliter la phosphorylation de p53 en sérine 15. Ainsi, en interagissant à la fois avec p53 et ATM/ATR, SOCS1 contribue à la stabilisation et à l’activation de p53. En accord avec ce modèle, l’inhibition de SOCS1 dans des fibroblastes humains normaux tend à diminuer le nombre de cellules sénescentes suite à l’expression de l’oncogène ca-STAT5A et à réduire l’accumulation nucléaire de p53 dans ces cellules. De la même façon, les lymphocytes T provenant de souris Socs1-/-Ifnγ-/- sont moins susceptibles d’entrer en apoptose que les lymphocytes provenant de souris Socs1+/+Ifnγ+/+, suite à une exposition à des radiations. Dans les deux contextes, on observe une baisse de l’expression des gènes cibles de p53, ce qui démontre que SOCS1 est impliquée dans l’activation de p53 in vivo. Cette thèse a également pour but de mettre en évidence l’implication de SOCS1 dans l’activation d’autres facteurs de transcription et, par le fait même, de démontrer qu’elle peut agir comme un régulateur plus général de la transcription. Une étude approfondie de l’interaction entre SOCS1 et p53 a permis de démontrer que le domaine de transactivation II de p53 (acides aminés 36-67) est suffisant pour l’interaction. Plus précisément, il semble que le tryptophane 53 (W53) et la phénylalanine 54 (F54) sont les principaux résidus impliqués. Une analyse structurale de ce domaine de p53 a conduit à l’identification d’un motif conservé dans plusieurs autres facteurs de transcription pourvus d’un domaine de transactivation acide, dont p63, p73 et E2F1. En accord avec ces résultats, SOCS1 est en mesure d’interagir avec chacune des deux protéines. Ainsi, la capacité de SOCS1 d’interagir et de réguler l’activité de p53 peut s’étendre à d’autres facteurs de transcription. En terminant, le mécanisme présenté dans cette thèse contribue à la compréhension de la régulation de p53, le principal suppresseur de tumeur de la cellule. De plus, il met en évidence une nouvelle fonction de SOCS1, laquelle était jusqu’alors essentiellement connue pour inhiber la voie de signalisation JAK/STAT. Ce nouveau rôle pour SOCS1 permet d’expliquer de quelle manière une activation aberrante de la signalisation par les cytokines peut déclencher la sénescence ou l’apoptose. Enfin, le fait que SOCS1 puisse réguler différents facteurs de transcription permet de la qualifier de régulateur général des facteurs de transcription composés d’un domaine de transactivation acide.

Dynamique cérébrale et réserve cognitive en situation d’attention sélective dans le vieillissement normal et les troubles de la cognition : approche neurofonctionnelle

Réalisée en cotutelle avec l'Unité de Formation à la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Université Nice-Sophia Antipolis.

Brooklyn, capitale du rock indépendant : médiations, réseaux et le train « L »

Brooklyn est depuis quelques années un épicentre de la musique indépendante aux États-Unis. En utilisant la démarche ethnographique, l’auteur s’intéresse au rôle des médiateurs dans la définition du réseau socio-musical de la scène « indie » de Brooklyn à New York. Il met en relief la façon dont historiquement, le quartier brooklynois de Williamsburg est devenu un lieu important d’établissement des Brooklyn est depuis quelques années un épicentre de la musique indépendante aux États-Unis. En utilisant la démarche ethnographique, l’auteur s’intéresse au rôle des médiateurs dans la définition du réseau socio-musical de la scène « indie » de Brooklyn à New York. Il met en relief la façon dont historiquement, le quartier brooklynois de Williamsburg est devenu un lieu important d’établissement des musiciens alternatifs. Il aborde la façon dont les hipsters, comme communauté, font appel à différentes pratiques pour contourner le rapport d’infériorité avec les étiquettes majors. Il s’intéresse aussi au « do it yourself » ainsi qu’au rôle de New York dans le milieu musical mondial. Finalement, il s’intéresse aux médias qui définissent et structurent le milieu de la musique indépendante de Brooklyn.

Entourage d'un toxicomane. Profil clinique: besoins, interventions et impacts.

Rapport de stage présenté à la Faculté des Arts et des Sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M.Sc.) en criminologie.

Les conditions de vie dans l'enfance en milieu urbain et la longévité : le cas de la ville de Québec en 1901

Le présent mémoire s’inscrit dans un projet, financé par le CRSH, visant l’étude des conditions de vie dans l’enfance et la survie aux grands âges L’augmentation de la longévité et de la mortalité observée dans les pays industrialisés depuis plus d’un siècle ont mené à l’émergence d’un courant de recherche visant à identifier les causes de ces progrès. Il a été soulevé que les conditions de vie dans l’enfance pourraient y jouer un rôle. L’objectif de ce mémoire est donc de mettre en lumière les déterminants qui sont en cause en étudiant la mortalité au-delà de 40 ans d’une population urbaine canadienne-française en phase d’industrialisation, soit, celle de la ville de Québec au début du 20ème siècle. Plus spécifiquement, une analyse descriptive de la population étudiée sera effectuée et suivra une analyse statistique à l’aide de modèles de risques proportionnels de Cox qui prendront en compte différentes facettes des conditions de vie. Au coeur de ce mémoire a été l’élaboration d’une base de données se basant sur le Canadian Families Project et créée à partir du recensement canadien de 1901. Cette dernière nous a permis de dresser un portrait des conditions de vie dans l’enfance, telles qu’elles étaient au tournant du 20ème siècle, de la population étudiée. Nous avons complété cette base de données en recueillant des informations sur les mariages à l’aide des fichiers de du projet BALSAC ainsi que les âges au décès des individus de l’échantillon en consultant les fiches de l’État civil. Nous avons pu mettre en lumière que les individus ayant passé leur enfance dans un ménage de type complexe affichent une mortalité moins élevée (de près de 35%) que pour les structures familiales simples. De plus, les individus qui ont grandi dans un ménage dont le chef était bilingue ou occupait un emploi qualifié ont des risques de mortalité inférieurs de près du tiers par rapport aux autres. Nous avons aussi trouvé que les résidents de la Basse-Ville courraient un risque de mortalité jusqu’à 50% plus élevé que celui de ceux provenant d’autres districts de la ville.

Politiques canadienne et soviétique lors de la seconde crise de Berlin 1958-1961

La seconde crise de Berlin (1958-1961) est un évènement majeur de la guerre froide. L'hypothèse de notre recherche remet en question le rôle du Canada et les perceptions négatives de l'Occident envers l'URSS durant cette crise. La recherche se divise en trois volets : premièrement, une revue de l'historiographie de la politique canadienne; deuxièmement, une présentation de la chronologie des évènements de la crise de Berlin, l'importance de la diplomatie multilatérale canadienne et la politique nucléaire de Diefenbaker; enfin, un examen de la politique étrangère soviétique. À partir de sources primaires et d'un bilan historiographique,il fut démontré que, durant la crise de Berlin, le Canada a réussi à influencer l'OTAN et à ménager les gouvernements américains et soviétiques. Quant à l'URSS, contrairement à l'image négative que l'Occident en avait, celle-ci a manifesté durant cette crise des intentions pacifiques envers l'Occident, contredisant les interprétations orthodoxes de la guerre froide.

Analyse qualitative du contenu alimentaire et nutritionnel de quatre blogues de mères québécoises

Objectif. Analyse qualitative exploratoire du contenu alimentaire et nutritionnel de blogues tenus par des mères québécoises afin d’établir l’importance relative des événements et expériences de vie, des sources d’influence et des systèmes alimentaires personnels des blogueuses sur leurs choix alimentaires. Méthodes. Analyse de contenu effectué à l’aide du modèle conceptuel de Sobal et Bisogni. Le logiciel NVivo fut utilisé afin de codifier toutes les mentions relatives à l’alimentation, la nutrition et les choix alimentaires dans les quatre blogues de mères retenus. Résultats. Les quatre catégories principales du modèle de Sobal et Bisogni se retrouvent dans les blogues. La catégorie influences est celle qui obtient le plus de mentions, sauf pour le blogue tenu par une nutritionniste où les mentions sont réparties également entre influences et système alimentaire personnel. Plusieurs sources d’information en nutrition sont mentionnées, autant de sources formelles qu’informelles. Conclusion. L’analyse des blogues nous permet d’avoir accès à de l’information générée de façon spontanée par les mères et remet en question l’efficacité des messages nutritionnels émanant des professionnels de la santé. Comme les choix alimentaires des mères affectent de façon importante le développement des comportements alimentaires de leurs enfants, il est du rôle des nutritionnistes et autres professionnels de mieux définir leurs messages afin que ceux-ci soient davantage compris et adoptés.

Effet de l’Ocytocine sur les paramètres métaboliques et cardiovasculaires des rats Sprague-Dawley et des rats Spontanément Hypertendus

réalisé avec la codirection de Marek Jankowski

Évaluation pré-clinique et clinique de deux nouvelles stratégies dans le traitement des maladies cardiovasculaires : activité anti-thrombotique de l'inhibition du récepteur P2Y1 et activité anti-inflammatoire de l'inhibition du récepteur PAR-1.

Alors que la plaquette a un rôle prépondérant dans le maintient de l'hémostase, son implication dans la formation de la thrombose est également incontestée. Il existe à présent des traitements antiplaquettaires mais ceux-ci présentent quelques failles. Le but de ma maîtrise a donc été de caractériser de nouvelles voies d'inhibition de l'activité plaquettaire. Les deux études qui ont été réalisées concernent l'inhibition de récepteurs couplés aux protéines G, soit le récepteur à l'ADP P2Y1 et le récepteur à la thrombine PAR-1. Dans un premier temps, l'étude du récepteur P2Y1 suggère que l'inhibition de celui-ci seul ou en combinaison avec l'inhibition du récepteur P2Y12 présente un potentiel thérapeutique chez des patients coronariens stables. Dans un deuxième temps, l'étude d'un nouvel antiplaquettaire qui est présentement en phase III de son développement clinique, soit le SCH 530348, a été effectuée. Étant un antagoniste du récepteur PAR-1, le SCH 530348 a des effets qui se répercutent à la fois chez la plaquette et les leucocytes qui possèdent eux aussi ce récepteur. Cette deuxième étude suggère que complémentairement à son effet chez la plaquette, cet inhibiteur diminue les marqueurs de l'inflammation systémique.

Étude cas témoin de la nutrition, du style de vie et du cancer du sein chez les femmes Canadiennes Françaises porteuses d’une mutation fondatrice sur un des gènes BRCA 1 ou BRCA 2

Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, plusieurs facteurs socio-économiques, alimentaires ainsi que le style de vie ayant été incriminés dans son développement. Une mutation germinale sur un des gènes BRCA1 ou BRCA2 serait responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer du sein de 50 à 80% chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 par comparaison aux non- porteuses. Plusieurs études rapportant l’existence d’une association entre la fréquence des cancers du sein sporadiques, les habitudes alimentaires et le style de vie des femmes atteintes, ceci, nous a amené à nous interroger sur le rôle que pourrait jouer ces mêmes facteurs chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2. Pour répondre à cette question, nous avons effectué une étude cas-témoin. Nos quarante-quatre cas sont porteuses d’une mutation germinale parmi 6 des 14 mutations fondatrices sur BRCA1 et BRCA2 les plus fréquentes dans la population Canadienne Française. Elles sont issues d’une cohorte de plus de 1000 femmes Canadiennes Françaises atteintes de cancers du sein recrutées depuis 1994 et testées pour ces 6 mutations. Les témoins sont recrutés parmi des femmes de la population Canadienne Française, également porteuses d’une de ces six mutations fondatrices de BRCA1 ou BRCA2, mais indemnes de cancers. Quinze d’entre elles ont été recrutées dans les familles des cas de l’étude initiale. Vingt-neuf ont été recrutées à la clinique des cancers familiaux du CHUM, nous permettant ainsi de totaliser 44 témoins. Deux questionnaires ont été administrés aux cas et aux témoins. Le premier, dit Questionnaire de base, a servi à recenser les informations sociodémographiques et le style de vie, couvrant ainsi les deux années précédant la découverte du cancer du sein pour les cas et les deux années précédant la découverte de la mutation pour les témoins. Le deuxième questionnaire, Questionnaire de nutrition, a permis de colliger les informations sur les habitudes alimentaires durant la même période de recueil de données. Une association positive et significative entre le risque de cancer du sein et le niveau d’éducation a été observé parmi les sujets de niveau universitaire (>14 années d’étude) comparés aux sujets n’ayant pas dépassé le niveau d’études secondaires (<11 années d’études) [OR= 7,82; IC95% : (1,99-30,69); p=0,003]. Nous avons mis en évidence que le risque de cancer du sein augmentait lorsque les sujets atteignaient leur poids maximum à un âge avancé > 48 ans [OR = 4,27 ; IC 95% : (0,82-22,25)]. Nous avons montré que le risque du cancer du sein diminuait pour une durée d’allaitement supérieure à 7 mois par comparaison aux femmes n’ayant jamais allaité [OR= 0,35; IC 95% : (0,12-1,06)] mais cette association est non significative. Les porteuses qui pratiquent plus de 22,45 Met-h-sem d’activité physique modérée, comparativement à celles qui pratiquent moins de 11,45 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein diminué de 72% [OR=0,28- IC 95% : (0,08-0,95); p=0,04]. Celles qui pratiquent plus de 31,95 Met-h-sem d’activité physique totale comparativement à celles qui pratiquent moins de 16,40 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein réduit de 79 % [OR=0,21; IC 95% : (0,06-0,75); p= 0,02]. L’analyse des macro et micronutriments et des groupes alimentaires a démontré qu’une consommation de plus de 23,20 g/j d’acide gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de cancer du sein de 6 fois par comparaison à une consommation inférieure à 17,08 g/j [OR=6,00; IC 95% : (0,97-37,02); p=0,05]. Une consommation de plus de 221,79 µg/j de vitamine K réduit le risque du cancer du sein de 83 % par comparaison à une consommation inférieure à 143,57 µg/j [OR= 0,17; IC95% : (0,05-0,61) ; p=0,007]. La consommation de fruits est associée à une réduction du risque de cancer du sein de 73% chez les porteuses de mutations qui en consomment plus de 563,31 g/j comparée à celles qui en consomment moins de 356,18 g/j [OR= 0,27; IC 95% : (0,07-1,01) ; p=0,05]. Nos résultats confortent l’hypothèse selon laquelle le style de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle dans le développement du cancer du sein chez les Canadiennes Françaises porteuses de mutations d’une des 6 mutations fondatrices de BRCA1 ou 2 étudiées. En effet, un niveau d’éducation élevé, un gain de poids sont associés à un risque élevé de développer un cancer du sein. De plus la pratique de l’allaitement et d’une activité physique modérée sont associées à une réduction de ce risque. Nous montrons aussi que la consommation d’acides gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de ce cancer et que la consommation de vitamine K et de fruits permet de réduire ce risque. Nos résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche par rapport au rôle de certains nutriments dans le développement du cancer du sein chez les porteuses de mutation d’un des gènes BRCA. Cette voie pourrait également être explorée chez les non porteuses.

Doctrine de l’entreprise et école de Rennes : La dimension sociétale, politique et philosophique des activités économiques affirmée - Présentation d’un courant de pensée au service de l’homme

La Doctrine de l’entreprise démontre sa permanence dans le temps en s’alimentant de la sève juridique que les incessantes réformes législatives viennent fluidifier. Mais, plus encore que sa permanence, ce sont les sources de la Doctrine de l’entreprise qui semble aujourd’hui sérieusement revigorer. La première partie de nos développements sera consacrée à l’étude de ces résultats à travers une présentation de certaines évolutions récentes du droit des sociétés, du droit des procédures collectives et plus généralement du droit des activités commerciales. De plus, l’analyse de la Doctrine de l’entreprise ne semble jamais avoir eu autant d’actualités à l’heure d’une gouvernance d’entreprise malmenée, des pouvoirs en leur sein questionnés, de place de l’entreprise dans la société civile revendiquée, de responsabilité planétaire des acteurs de l’économie affirmée, et d’avenir de l’être humain et de sa civilisation en danger ; il s’agira de la seconde partie de nos développements. Nombre de réformes et de discussions nous semblent donner à la Doctrine de l’entreprise un avenir brillant, du moins tout autant que l’a été son passé et que l’est son présent. Néanmoins, ce second temps de notre réflexion ne saurait gommer quelques critiques. Quelques mots conclusifs termineront notre propos et mettront en lumière les potentialités que recèle en son for la Doctrine de l’entreprise porteuse d’un message qui n’a été que peu perçu.

Influence des facteurs immuno-modulateurs d'origine placentaire sur la différenciation et la maturation des cellules dendritiques plasmacytoïdes

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont des cellules dendritiques spécialisées, aussi connues sous le nom de cellules productrices d’interféron-α (IFN-α). Les pDC jouent un rôle essentiel dans l’induction de la réponse immunitaire antivirale, en reconnaissant les antigènes viraux via les Toll-like receptors (TLR) 7 et 9. Toutefois, les pDC du sang de cordon sont incapables de produire de l’IFN-α en réponse à une stimulation du TLR9, mais leur maturation en cellules présentatrices d’antigènes est normale. Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intéressés aux effets des facteurs immuno-régulateurs sécrétés par le placenta sur la différenciation et la fonction des pDC. Nous avons analysé l’effet, seules ou en combinaison, de la progestérone (PG), de l'interleukine (IL)-10 et du tumor growth factor (TGF)-β sur la différenciation et la fonction des pDC. Nous démontrons qu’à des niveaux supra-physiologiques ces trois facteurs modulent la différenciation et la production d’IFN-α des pDC. À des niveaux observés dans le sang de cordon, ces facteurs ont peu d’impact sur les pDC lorsque utilisés individuellement. Toutefois lorsque utilisés en combinaison, ils diminuent la production d’IFN-α. Nous avons aussi démontré que la PG, l’IL-10 et le TGF-β n’induisent pas l’expression des micro-ARN 146a et 155 par les pDC. Finalement nous démontrons que les niveaux de ces molécules sont plus élevés dans le sang de cordon que dans le sang d’adulte. Nos résultats révèlent le rôle important des facteurs immuno-régulateurs sécrétés par le placenta sur la fonction des pDC et en conséquence, sur la réponse immunitaire fœtale et néonatale.

Rôles du stress du réticulum endoplasmique et de l'immunité innée dans l'inhibition de la transcription du gène de l'insuline : étude du facteur de transcription ATF6 et du récepteur TLR4

Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline et par une insuffisance de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas. Différents facteurs tels que le stress du réticulum endoplasmique (RE) et l’immunité innée affectent la fonction de la cellule β-pancréatique. Toutefois, leur implication dans la régulation de la transcription du gène de l’insuline demeure imprécise. Le but de cette thèse était d’identifier et de caractériser le rôle du stress du RE et de l’immunité innée dans la régulation de la transcription du gène de l’insuline. Les cellules β-pancréatiques ont un RE très développé, conséquence de leur fonction spécialisée de biosynthèse et de sécrétion d’insuline. Cette particularité les rend très susceptible au stress du RE qui se met en place lors de l’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE. Nous avons montré qu’ATF6 (de l’anglais, activating transcription factor 6), un facteur de transcription impliqué dans la réponse au stress du RE, lie directement la boîte A5 de la région promotrice du gène de l’insuline dans les îlots de Langerhans isolés de rat. Nous avons également montré que la surexpression de la forme active d’ATF6α, mais pas ATF6β, réprime l’activité du promoteur de l’insuline. Toutefois, la mutation ou l’absence de la boîte A5 ne préviennent pas l’inhibition de l’activité promotrice du gène de l’insuline par ATF6. Ces résultats montrent qu’ATF6 se lie directement au promoteur du gène de l’insuline, mais que cette liaison ne semble pas contribuer à son activité répressive. Il a été suggéré que le microbiome intestinal joue un rôle dans le développement du DT2. Les patients diabétiques présentent des concentrations plasmatiques élevées de lipopolysaccharides (LPS) qui affectent la fonction de la cellule β-pancréatique. Nous avons montré que l’exposition aux LPS entraîne une réduction de la transcription du gène de l’insuline dans les îlots de Langerhans de rats, de souris et humains. Cette répression du gène de l’insuline par les LPS est associée à une diminution des niveaux d’ARNms de gènes clés de la cellule β-pancréatique, soit PDX-1 (de l’anglais, pancreatic duodenal homeobox 1) et MafA (de l’anglais, mammalian homologue of avian MafA/L-Maf). En utilisant un modèle de souris déficientes pour le récepteur TLR4 (de l’anglais, Toll-like receptor), nous avons montré que les effets délétères des LPS sur l’expression du gène de l’insuline sollicitent le récepteur de TLR4. Nous avons également montré que l’inhibition de la voie NF-kB entraîne une restauration des niveaux messagers de l’insuline en réponse à une exposition aux LPS dans les îlots de Langerhans de rat. Ainsi, nos résultats montrent que les LPS inhibent le gène de l’insuline dans les cellules β-pancréatiques via un mécanisme moléculaire dépendant du récepteur TLR4 et de la voie NF-kB. Ces observations suggèrent ainsi un rôle pour le microbiome intestinal dans la fonction de la cellule β du pancréas. Collectivement, ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la répression du gène de l'insuline en réponse aux divers changements survenant de façon précoce dans l’évolution du diabète de type 2 et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui permettraient de prévenir ou ralentir la détérioration de l'homéostasie glycémique au cours de cette maladie, qui affecte plus de deux millions de Canadiens.