First-in-Class Inhibitors of Sulfur Metabolism with Bactericidal Activity against Non-Replicating M-tuberculosis

Development of effective therapies to eradicate persistent, slowly replicating M. tuberculosis (Mtb) represents a significant challenge to controlling the global TB epidemic. To develop such therapies, it is imperative to translate information from metabolome and proteome adaptations of persistent Mtb into the drug discovery screening platforms. To this end, reductive sulfur metabolism is genetically and pharmacologically implicated in survival, pathogenesis, and redox homeostasis of persistent Mtb. Therefore, inhibitors of this pathway are expected to serve as powerful tools in its preclinical and clinical validation as a therapeutic target for eradicating persisters. Here, we establish a first functional HTS platform for identification of APS reductase (APSR) inhibitors, a critical enzyme in the assimilation of sulfate for the biosynthesis of cysteine and other essential sulfur-containing molecules. Our HTS campaign involving 38?350 compounds led to the discovery of three distinct structural classes of APSR inhibitors. A class of bioactive compounds with known pharmacology displayed potent bactericidal activity in wild-type Mtb as well as MDR and XDR clinical isolates. Top compounds showed markedly diminished potency in a conditional Delta APSR mutant, which could be restored by complementation with Mtb APSR. Furthermore, ITC studies on representative compounds provided evidence for direct engagement of the APSR target. Finally, potent APSR inhibitors significantly decreased the cellular levels of key reduced sulfur-containing metabolites and also induced an oxidative shift in mycothiol redox potential of live Mtb, thus providing functional validation of our screening data. In summary, we have identified first-in-class inhibitors of APSR that can serve as molecular probes in unraveling the links between Mtb persistence, antibiotic tolerance, and sulfate assimilation, in addition to their potential therapeutic value.

Electromagnetic analysis of novel class of multiple core/multiple clad step index single mode optical fiber by analytical means

General propagation properties and universal curves are given for double clad single mode fibers with inner cladding index higher or lower than the outer cladding index, using the parameter: inner cladding/core radii ratio. Mode cut-off conditions are also examined for the cases. It is shown that dispersion properties largely differ from the single clad single mode fiber case, leading to large new possibilities for extension of single mode operation for large wavelength tange. Paper demonstrates that how substantially we can extend the single mode operation range by using the raised inner cladding fiber. Throughout we have applied our own computations technique to find out the eigenvalue for a given modes. Detail derivations with all trivial mathematics for eigenmode equation are derived for each case. Paper also demonstrates that there is not much use of using depressed inner cladding fiber. We have also concluded that using the large inner cladding/inner core radius we can significantly increase the single mode operation range for the large wavelength region. (C) 2015 Elsevier GmbH. All rights reserved.

Mitochondria-Targeting Iron(III) Catecholates for Photoactivated Anticancer Activity under Red Light

Iron(III) catecholates Fe(R-bpa)(R-dopa)Cl] (1, 2) with a triphenylphosphonium (TPP) moiety, where R-bpa is 2-(TPP-N,N-bis((pyridin-2-yl)methyl)ethanamine) chloride (TPPbpa) and R-dopa is 4-{2-(anthracen-9-yl)methylamino]ethyl}benzene-1,2-diol (andopa, 1) or 4-{2-(pyren-1-yl)-methylamino]ethyl}benzene-1,2-diol (pydopa, 2), were synthesized and their photocytotoxicity studied. Complexes 3 and 4 with phenyl-N,N-bis(pyridin-2-yl)methyl]methanamine (phbpa) were used as controls. The catecholate complexes showed an absorption band near 720 nm. The 5e(-) paramagnetic complexes showed a Fe-III/Fe-II irreversible response near -0.45 V and a quasi-reversible catechol/semiquinone couple near 0.5 V versus saturated calomel electrode (SCE) in DMF/0.1 M tetrabutylammonium perchlorate. They showed photocytotoxicity in red/visible light in HeLa, HaCaT, MCF-7, and A549 cells. Complexes 1 and 2 displayed mitochondrial localization, reactive oxygen species (ROS) generation under red light, and apoptotic cell death. Control complexes 3 and 4 exhibited uniform distribution throughout the cell. The complexes showed DNA photocleavage under red light (785 nm), forming hydroxyl radicals as the ROS.

Numerical study of driven flows of shear thinning viscoelastic fluids in rectangular cavities

In this work, we present a numerical study of flow of shear thinning viscoelastic fluids in rectangular lid driven cavities for a wide range of aspect ratios (depth to width ratio) varying from 1/16 to 4. In particular, the effect of elasticity, inertia, model parameters and polymer concentration on flow features in rectangular driven cavity has been studied for two shear thinning viscoelastic fluids, namely, Giesekus and linear PTT. We perform numerical simulations using the symmetric square root representation of the conformation tensor to stabilize the numerical scheme against the high Weissenberg number problem. The variation in flow structures associated with merging and splitting of elongated vortices in shallow cavities and coalescence of corner eddies to yield a second primary vortex in deep cavities with respect to the variation in flow parameters is discussed. We discuss the effect of the dominant eigenvalues and the corresponding eigenvectors on the location of the primary eddy in the cavity. We also demonstrate, by performing numerical simulations for shallow and deep cavities, that where the Deborah number (based on convective time scale) characterizes the elastic behaviour of the fluid in deep cavities, Weissenberg number (based on shear rate) should be used for shallow cavities. (C) 2016 Elsevier B.V. All rights reserved.

Homogeneous Hermitian holomorphic vector bundles and the Cowen-Douglas class over bounded symmetric domains

It is known that all the vector bundles of the title can be obtained by holomorphic induction from representations of a certain parabolic group on finite-dimensional inner product spaces. The representations, and the induced bundles, have composition series with irreducible factors. We write down an equivariant constant coefficient differential operator that intertwines the bundle with the direct sum of its irreducible factors. As an application, we show that in the case of the closed unit ball in C-n all homogeneous n-tuples of Cowen-Douglas operators are similar to direct sums of certain basic n-tuples. (c) 2015 Academie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Mitochondrial selectivity and remarkable photocytotoxicity of a ferrocenyl neodymium(III) complex of terpyridine and curcumin in cancer cells

A series of four novel neodymium(III) complexes of the formulation Nd(R-tpy)(O-O)(NO3)(2)] (1-4), where R-tpy is 4'-phenyl-2,2': 6', 2''-terpyridine (Ph-tpy; 1, 2) and 4'-ferrocenyl-2,2': 6', 2''-terpyridine (Fc-tpy; 3, 4); O-O is the conjugate base of acetylacetone (Hacac; 1, 3) or curcumin (Hcurc; 2, 4), are synthesized and characterized. The single crystal structure of 1 shows that the complex is a discrete mononuclear species with the Nd(III) centre in a nine coordinate environment provided by a set of O6N3 donor atoms. Complexes 1 and 3 having the simple acac ligand are prepared as control compounds. Complex 4, possessing an appended ferrocenyl (Fc) and the curcumin moiety, is remarkably photocytotoxic to HeLa and MCF-7 cancer cells in visible light giving respective IC50 values of 0.7 mu M and 2.1 mu M while being significantly less toxic to MCF-10A normal cells (IC50 = 34 mu M) and in the dark (IC50 > 50 mu M). The phenyl appended complex 2, lacking a ferrocenyl moiety, is significantly less toxic to both the cell lines when compared with 4. Complexes 1 and 3, lacking the photoactive curcumin moiety, do not show any apparent toxicity both in light and in the dark. The cell death is apoptotic in nature and is mediated by the light-induced formation of reactive oxygen species (ROS). Fluorescence imaging experiment with HeLa cells reveals mitochondrial accumulation of complex 4 within 4 h of incubation. The complexes bind to calf thymus (ct) DNA with moderate affinity giving K-b values in the range of 10(4)-10(5) M-1. The curcumin complexes 2 and 4 cleave plasmid supercoiled DNA to its nicked circular form in visible light via O-1(2) and (OH)-O-center dot pathways. The presence of the ferrocenyl moiety is likely to be responsible for the enhanced cellular uptake and photocytotoxicity of complex 4. Thus, the mitochondria targeting complex 4, being remarkably cytotoxic in light but non-toxic in the dark and to normal cells, is a potential candidate for photochemotherapeutic applications.

Estudio de la eficiencia de utilización del fertilizante nitrogenado en los pastos bajo las condiciones de la III región (Managua)

Se realizó un estudio a partir de la recopilación de diferentes trabajos experimentales y en condiciones de producción realizados bajo las características de la Calera, Chiltepe y ANILIB, en el tema de fertilización nitrogenada en los pastos: estrella (Cynodon nlemfluensis), bermuda coastal (Cynodon dactylon vs coastal) y sorgo forrajero (Sorghum vulgare). Donde se compararon dosis de O, 40, 80, 90, 100, 200, 400, 600, 800 Kg N/ha/año respectivamente. Para analizar la eficiencia técnica del fertilizante se estimaron regresiones entre el rendimiento y el nivel de nitrógeno, y al calcular la respuesta igualmente se estimó la regresión entre la eficiencia de conversión (Kg MS/Kg N aplicado) y el nivel de nitrógeno, encontrándose buenos ajustes con las funciones cuadráticas (r= 0.9, 0.5) para rendimiento y respuesta respectivamente. Obteniéndose la máxima de conversión con dosis de 200 - 300 Kg N/ha/año. Además la amplia serie de niveles de N permitió conocer el potencial de respuesta de diferentes pastos durante la estación lluviosa y seca, siendo en esta última donde se produjo los más bajos valores de rendimiento. Se encontraron el mayor efecto del nivel de fertilización que de la edad. Así como la diferencia entre las especies estudiadas, resultando superior el pasto estrella en un 69% que el sorgo. Por otra parte la fuente nitrógeno aplicado fue superior al utilizar sulfato de amonio con dosis elevada y el nitrato de amonio con aplicaciones bajas de nitrógeno.

Evaluacion de regencia en farmacias veterinarias de distritos I, II y III de Managua

En vista que en Nicaragua y principalmente en la capital Managua, existe una problemática en los establecimientos que se dedican a la venta de productos veterinarios y que brindan servicios directos a la ciudadanía para sus animales se propuso este estudio de tesis; que lleva por título: Evaluación de regencia en farmacias veterinarias de distritos I, II y III de Managua. Para lo cual se procedió a establecer objetivos tales como: Evaluar los tipos de farmacias veterinarias (Agroveterinarias, Farmacias Veterinarias, Farmacias Veterinarias con clínica Integrada y Farmacias Veterinarias Puras) de los distritos I, II, y III de Managua, para esto se efectuó dicho estudio en un periodo de 3 meses mediante visitas y recopilación de la información del 100% de los establecimientos encontrados en la guía telefónica del año 2007, por medio de información obtenida del Ministerio Agropecuario y Forestal (MAGFOR) y finalmente se tomaron en cuenta los establecimientos populares comprobados in situ, en total se evaluaron 20 establecimientos, en los cuales se aplicó una misma encuesta para la recolección de datos.. Los resultados obtenidos, demuestran que el alto porcentaje de las empresas que brindan servicio relacionado con la salud animal no esta siendo atendida por personal especializado, así el 80% de las Agroveterinarias equivalente a 4 establecimientos, actualmente son administradas 3 por comerciantes y una está a cargo de un Zootecnista. El 50% de las farmacias veterinarias son atendidas por Médicos Veterinarios y otro 50% por Comerciantes y Zootecnistas, no obstante aun en las farmacias veterinarias con clínica se encuentran regenciadas por Zootecnistas (9%) y el 91%(9), por Médicos Veterinarios. Se encontró que los 5 establecimientos agroveterinarios no están legalizados por las autoridades competentes del Ministerio Agropecuario y Forestal, 3 de las farmacias veterinarias (75%), laboran ilegalmente y 4 farmacias veterinarias con clínica (36%), brindan servicios a la población ilícitamente. Única y exclusivamente presentan permiso de la alcaldía de Managua. Concluyendo que la mayoría de los establecimientos son atendidos por no profesionales y /o profesionales que no son Médicos Veterinarios, no obstante se encontraron establecimientos atendidos por Médicos Veterinarios, por lo cual se recomienda que todo establecimiento de servicio Veterinario deben ser regenciados por un Médico Veterinario titulado, según citan los incisos 6.1.1 y 6.5.1 de la Norma Técnica Obligatoria Nicaragüense (NTON-20001-03.MAGFOR,2003).

Influence of liquid bridge volume on the onset of oscillation in floating-zone convection III. Three-dimensional model

An unsteady and three-dimensional model of the floating-half-zone convection on the ground is studied by the direct numerical simulation for the medium of 10 cSt silicon oil, and the influence of the liquid bridge volume on the critical applied temperature difference is especially discussed. The marginal curves for the onset of oscillation are separated into two branches related, respectively, to the slender liquid bridge and the fat liquid bridge. The oscillatory features of the floating-half-zone convection are also discussed.

¿Recepción creativa en el III Concilio Provincial Mexicano?

Resumen: Repetidamente leemos en la historiografía la afirmación de que los concilios provinciales celebrados en la América hispánica durante el siglo dieciséis fueron una mera repetición o recepción de concilios y sínodos celebrados en el Viejo Mundo. En el presente artículo, de manera sumaria damos elementos que servirían para cuestionar esta afirmación a partir de los materiales de trabajo publicados recientemente sobre el Tercer Concilio Provincial Mexicano, celebrado en 1585.

Fernando III y el gobierno del reino

Resumen: Los cronistas del siglo XIII se han ocupado principalmente de la actividad política y militar de Fernando III, dejando en penumbra casi todo lo que se refiere a su labor como gobernante. Sin embargo, los diplomas del monarca han informado sobre su actividad legislativa. De estos asuntos nos ocupamos a partir de la documentación y las referencias cronísticas, y además de la bibliografía más reciente, en especial la publicada por E. S. Procter, Julio González, Ana Rodríguez y algunos estudios publicados en el congreso celebrado en 1998 con motivo del 750 aniversario de la conquista de Sevilla.

Sapientia, 1948, Vol. III, nº 7 (número completo)

Contenido: Realismo intelectualista o irracionalismo caótico : nueva fórmula del dilema de la filosofía y cultura contemporánea / La Dirección – El desarrollo histórico de la filosofía y lógica medioevales del lenguaje / Martín Grabmann – F. H. Jacobi y la filosofía : un ejemplo de filosofía del sentimiento / Raymundo Paniker – Humanismo moderno y humanismo cristiano / Ricardo Fuentes Castellanos -- Bibliografía

Teología, 1965, Tomo III/1 nº 6 (número completo)

Sentido de la Acción Temporal del Cristiano. A propósito del esquema conciliar sobre “El Apostolado de los Laicos” / Pedro Geltman -- El Colegio Presbiterial. Apuntes de ayer y hoy para una comprensión del sacerdocio / Carmelo Giaquinta -- En torno a la noción de Tradición. Ensayo sistemático. Conclusión / Ricardo Ferrara -- El Crimen de Onán. Un aporte a la crítica textual de Jeremías XI, 19 / Jorge Mejía -- Los sueldos del Cabildo de Buenos Aires antes y después de la reforma de Rivadavia (1822) / Américo Tonda -- Crónica de la Facultad -- Libros recibidos