La constitutionnalisation de la mens rea et l’émergence d’une nouvelle théorie de la responsabilité pénale

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Un paradoxe de la théorie du contrat: l’opposition formalisme/consensualisme

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L'obligation de non-concurrence dans les sociétés de professionnels : vers une théorie de liberté de choix contractuelle

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître en droit (LL.M.)"

De la consultation des peuples autochtones : structure institutionnelle d'un dialogue appelé à renouveler la notion des droits ancestraux : essai fondé sur la jurisprudence de la Cour suprême du Canada (1984-2004) et la théorie du droit

Le présent mémoire est consacré à l'étude de l'obligation faite à l'État canadien de consulter les autochtones lorsqu'il envisage de prendre des mesures portant atteinte à leurs droits et intérêts. On s'y interroge sur le sens que peut avoir cette obligation, si elle n'inclut pas celle de s'entendre avec les autochtones. Notre étude retrace d'abord l'évolution de l'obligation de consulter dans la jurisprudence de la Cour suprême du Canada, pour se pencher ensuite sur l'élaboration d'un modèle théorique du processus consultatif. En observant la manière dont la jurisprudence relative aux droits ancestraux a donné naissance à l'obligation de consulter, on constate que c'est en s'approchant au plus près de l'idée d'autonomie gouvernementale autochtone - soit en définissant le titre ancestral, droit autochtone à la terre elle-même - que la Cour a senti le besoin de développer la consultation en tant que véritable outil de dialogue entre l'État et les Premières nations. Or, pour assurer la participation réelle des parties au processus de consultation, la Cour a ensuite dû balancer leur rapport de forces, ce qu'elle a fait en admettant le manque de légitimité du pouvoir étatique sur les autochtones. C'est ainsi qu'après avoir donné naissance au processus de consultation, la jurisprudence relative aux droits ancestraux pourrait à son tour être modifiée substantiellement par son entremise. En effet, l'égalité qu'il commande remet en question l'approche culturaliste de la Cour aux droits ancestraux, et pourrait l'amener à refonder ces droits dans le principe plus égalitaire de continuité des ordres juridiques autochtones. Contrairement à l'approche culturaliste actuelle, ce principe fait place à la reconnaissance juridique de l'autonomie gouvernementale autochtone. La logique interne égalitaire du processus de consultation ayant ainsi été exposée, elle fait ensuite l'objet d'une plus ample analyse. On se demande d'abord comment concevoir cette logique sur le plan théorique. Ceci exige d'ancrer la consultation, en tant qu'institution juridique, dans une certaine vision du droit. Nous adoptons ici celle de Lon Fuller, riche de sens pour nos fins. Puis, nous explicitons les principes structurants du processus consultatif. Il appert de cette réflexion que l'effectivité de la consultation dépend de la qualité du dialogue qu'elle engendre entre les parties. Si elle respecte sa morale inhérente, la consultation peut générer une relation morale unique entre les autochtones et l'État canadien. Cette relation de reconnaissance mutuelle est une relation de don.

Les mécanismes de protection de la jeunesse autochtone au regard de la théorie libérale de Will Kymlicka

Face au retrait massif d'enfants autochtones de leur communauté, les autochtones revendiquent plus de contrôle sur les questions de protection de la jeunesse. Ces revendications s'inscrivent dans leur lutte pour l'autonomie gouvernementale. À l'occasion notre recherche, nous avons cherché à savoir comment, dans le domaine de la protection de la jeunesse, ce droit collectif à l'autonomie gouvernementale peut s'articuler aux droits individuels de l'enfant. La théorie libérale de Will Kymlicka qui concilie droits individuels et droits collectifs constitue le cadre théorique de notre étude. Nous avons analysé quatre types d'aménagements institutionnels ayant tous pour objet de donner plus de contrôle aux autochtones en matière de protection de la jeunesse: 1) la délégation aux autochtones du pouvoir d'administrer les lois provinciales sur la protection de la jeunesse (modèle dit «d'autorité déléguée »); 2) la création de normes autochtones de protection de la jeunesse fondée sur une autorité déléguée par le parlement fédéral (modèle développé par la bande Spallumcheen); 3) l'exercice d'une autonomie gouvernementale autochtone limitée à l'intérieur des réserves et l'application de normes fédérales uniformes à l'extérieur des réserves (modèle développé aux Etats-Unis) et 3) la reconnaissance formelle du droit à l'autonomie gouvernementale (modèle développé par la nation Nisga'a). Nous avons tenté d'identifier le modèle se rapprochant le plus de l'idéal type kymlickien. Notre recherche nous a permis de conclure que le modèle développé par la Nation Nisga'a permet une conciliation optimale des droits individuels et des droits collectifs telle que cette conciliation est entendue selon la théorie de Kymlicka. Parallèlement à cette conclusion principale, notre étude nous a permis de souligner certaines failles d'une approche kymlickienne : 1) la théorie de nature générale de Kymlicka n'apporte pas de réponse à la question du titulaire du droit à l'autonomie gouvernementale et 2) une approche mettant exclusivement l'accent sur des réformes institutionnelles (comme celle de Kymlicka) n'est pas suffisante pour régler des problèmes aussi complexes que celui de la protection de lajeunesse autochtone. Dans la première partie de notre mémoire, nous avons exposé le contexte historique et théorique propre à notre sujet d'étude. L'évolution historique des politiques canadiennes de protection de la jeunesse autochtone et les droits individuels et collectifs en jeu y sont présentés. Dans la deuxième partie, nous avons exposé la théorie de Kymlicka que nous avons appliqué par la suite aux quatre modèles de protection de la jeunesse autochtone analysés.

La théorie des sources des obligations : éclatement d'une classification

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Élaboration d’un anticorps chimère anti-gp350 comme traitement prophylactique éventuel des syndromes lymphoprolifératifs B chez les greffés

Le virus Epstein-Barr (VEB) est fortement associé au développement de syndromes lymphoprolifératifs (SLP) en greffe pédiatrique. Ce virus a la capacité d’immortaliser les lymphocytes B et de provoquer leur prolifération incontrôlée chez l’hôte immunodéprimé. Plusieurs études démontrent que le cycle lytique du virus jouerait un rôle primordial dans la genèse des SLP en produisant des particules virales pouvant infecter les cellules B adjacentes. Chez un individu immunodéprimé, ces cellules B nouvellement infectées peuvent donner naissance à une expansion lymphocytaire. Le projet présenté dans ce mémoire fait partie d’un programme de recherche visant à élucider le rôle de l’infection productive par le VEB dans le développement des SLP. L’objectif précis de ce projet est de développer un anticorps monoclonal chimère contre la glycoprotéine gp350 du VEB dans le but de neutraliser le virus et d’ainsi prévenir son entrée dans les cellules B. Notre laboratoire a construit une version chimère de l’anticorps monoclonal murin 72A1, lequel se lie à la gp350 et bloque l’infection. Les premiers essais ont révélé la présence de chaînes non fonctionnelles (aberrantes) dans l’hybridome produisant l’anticorps 72A1. La construction de la chaîne légère authentique est maintenant complète alors que celle de la chaîne lourde est toujours en cours. Le processus de caractérisation de l’anticorps chimère inclura des essais de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Dans cette optique, une lignée cellulaire exprimant de façon stable la gp350 a été établie. Notre anticorps chimère anti-gp350 pourrait éventuellement être utilisé comme thérapie préventive chez les greffés présentant un risque élevé de SLP en empêchant l’infection des cellules B adjacentes.

Étude du rôle régulateur de la lamine B1 dans l’activation plaquettaire : base moléculaire de la thromboprotection chez les patients porteurs d'anticoagulant lupique et d'anti-lamine B1

Les anticorps anti-phospholipides (aPL), tels que les anticoagulants lupiques (LAC), sont associés au développement récurrent de thromboses chez les patients atteints du lupus érythémateux disséminé (LED). Il a été observé que des titres élevés d’auto-anticorps antilamine B1 (anti-LB1), chez des patients porteurs de LAC, diminuent le risque de ces manifestations thrombotiques. Toutefois, la relation existant entre la lamine B1 (LB1), les anti-LB1 et la thromboprotection n’est toujours pas expliquée. Dans cette étude, nous avons donc cherché à comprendre comment la LB1 et les anti-LB1 induisent cette thromboprotection. Nous avons testé les effets d'anti-LB1 purifiés et de LB1 recombinante sur l'activation des cellules endothéliales et des plaquettes. Nous avons été en mesure de déterminer que la LB1, contrairement aux anti-LB1, possède une activité anti-plaquettaire. En effet, la LB1 réduit l’activation et l’agrégation plaquettaires in vitro et in vivo. Cette activité est due à une liaison directe de la LB1 aux plaquettes, suivie par une internalisation rapide dans des vésicules de clathrine. Par co-immunoprécipitation, nous avons découvert que la LB1 interagit avec le récepteur de l’insuline situé sur la membrane plaquettaire. La liaison de la LB1 à ce récepteur entraîne vraisemblablement son internalisation et l'inhibition d'une des cascades de signalisation normalement induite par le récepteur de l’insuline, menant éventuellement à l’inhibition des fonctions plaquettaires. L’ajout d’anti-LB1 purifiés dans nos expériences a permis d'augmenter de façon significative la persistance de la LB1 dans les plaquettes, une observation confirmée par la détection de LB1 uniquement dans les lysats de plaquettes prélevées chez des patients anti-LB1 positifs. iv Nos résultats suggèrent que la LB1 prend part aux mécanismes régulateurs des processus d’hémostase chez des sujets sains et que la présence d’anti-LB1, chez les patients lupiques, prolonge la persistance de cet auto-antigène dans les plaquettes, les empêchant ainsi de s’activer. Ce mécanisme expliquerait la diminution du risque de thrombose chez les patients LAC positifs porteurs d’anti-LB1 circulants.

Action anti-leucémique des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN et de la déacétylation des histones

Les gènes suppresseurs de tumeurs (TSGs) contrôlent la prolifération cellulaire et leur inactivation joue un rôle important dans la leucémogénèse. Deux mécanismes épigénétiques majeurs sont impliqués dans la répression des TSGs: 1- la méthylation de l’ADN et 2- la déacétylation des histones des chromosomes. On les dit épigénétiques car ils n’affectent pas la séquence de l’ADN. Ces phénomènes sont réversibles, faisant donc d’eux des cibles thérapeutiques de choix. Dans le cadre de cette thèse, nous avons évalué le potentiel chimiothérapeutique de différents agents qui visent ces mécanismes épigénétiques et nous les avons administrés seuls et en combinaison dans le but d’améliorer leur efficacité. La 5-aza-2’-désoxycytidine (5-Aza-CdR) est un inhibiteur de la méthylation de l’ADN qui permet la ré-expression des TSGs. Cet agent s’est avéré efficace contre certaines maladies hématologiques et est d’ailleurs approuvé aux États-Unis dans le traitement du syndrome myélodysplasique depuis 2006. Cependant, le protocole d’administration optimal de cet agent, en termes de doses et de durée, n’est toujours pas établi. Nos recherches suggèrent que le celui-ci devrait être plus intensif que ce que rapporte la littérature. Les inhibiteurs des déacétylases des histones (HDACi) ont également montré une activité antinéoplasique intéressante. De récentes recherches ont montré que la combinaison d’agents ciblant à la fois la méthylation de l’ADN et la déacétylation des histones produit une réactivation synergique des TSGs, ce à quoi nous nous sommes intéressé. Nous avons observé que la co-administration d’un HDACi avec la 5-Aza-CdR potentialise son action anti-leucémique. Il est aussi possible d’augmenter l’activité de la 5-Aza-CdR en inhibant sa dégradation par l’enzyme cytidine (CR) désaminase. Nous avons observé que la co-administration du zebularine, un inhibiteur de la CR désaminase, avec la 5-Aza-CdR accroît son efficacité. Le zebularine est aussi un inhibiteur de la méthylation de l’ADN, ce qui pourrait contribuer à la potentialisation de la réponse anti-leucémique observée lors de la co-administration de ces deux agents. En résumé, il est possible d’augmenter l’efficacité anti-leucémique de la 5-Aza-CdR en : 1- intensifiant son protocole d’administration, en termes de doses et de durée, 2- la combinant avec un HDACi, et 3- diminuant sa dégradation par la CR désaminase. L’utilisation de ces résultats précliniques dans l’élaboration de protocoles cliniques pourrait être bénéfique à beaucoup de patients.

Étude de l'activité anti-cancéreuse du PCK3145, un peptide dérivé de PSP-94, sur les cancers hématologiques

Le PCK3145 est un peptide de 15 acides aminés inhibant la sécrétion de MMP-9 et démontrant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les cancers hématologiques sécrètent MMP-9, nous avons donc évalué l’effet du PCK3145 sur ces cancers. Nous avons démontré que les lignées humaines de lymphome non- Hodgkinien (LNH) SR et de myélome multiple RPMI-8226 ainsi que la lignée murine de mastocytome P815 ont une prolifération réduite suite à une exposition au PCK3145. Ce peptide diminue également la clonogénicité de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanées P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrôles (« scrambled peptide » (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de métastases au niveau du foie par rapports aux contrôles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traitées au PCK3145 sont similaires à ceux dans le sang des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le « scrambled peptide », les niveaux de MMP-9 étaient significativement plus élevés que dans les souris sans tumeur et les souris traitées au PCK3145 (p<0.05). De surcroît, dans un modèle de xénogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au « scrambled peptide » (p<0.001). Ces résultats indiquent que le PCK3145 possède une activité anti-tumorale et pourrait représenter un agent intéressant pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques.

Étude du rôle de l’auto-antigène nucléaire centromérique B (CENP-B) et des auto-anticorps anti-CENP-B dans l’activation des cellules musculaires lisses vasculaires : implication potentielle dans la pathophysiologie de la sclérose systémique

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dont l’un des principaux auto-anticorps, dirigé contre la protéine centromérique B (CENP-B), est fortement associé à l’hypertension artérielle pulmonaire, l’une des causes majeures de décès dû à la ScS. L’hypertension résulte de l’occlusion progressive des vaisseaux suite à une hyperactivation des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi vasculaire. Cependant, les facteurs responsables de ce remodelage vasculaire restent inconnus. Plusieurs études récentes ont démontré que certains auto-antigènes possèdent des fonctions biologiques additionnelles lorsqu'ils se retrouvent dans le milieu extracellulaire. En effet, une fois libérés par nécrose ou apoptose, ces auto-antigènes adoptent une activité biologique qui s'apparente à celles des cytokines et peuvent ainsi participer aux processus normaux de réparation de blessure et/ou acquérir une activité pathogène qui contribue au développement de certaines maladies auto-immunes. Nos résultats suggèrent que la CENP-B peut être ajoutée à cette liste de molécules bifonctionnelles. À l'aide des techniques d'immunofluorescence, d'ELISA cellulaire et de cytométrie en flux, nous avons démontré que la CENP-B se liait spécifiquement à la surface des CML vasculaire de l’artère pulmonaire avec une plus grande affinité pour le phénotype contractile que synthétique. Cette liaison provoquait la migration des cellules ainsi que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 et 8. Les mécanismes par lesquels la protéine exerçait ces effets impliquaient la phosphorylation de FAK et Src ainsi que la voie des MAP kinases, avec ERK1/2 et p38. Des études de signalisation intracellulaire effectuées à l’aide de plusieurs inhibiteurs spécifiques ainsi que des études de désensibilisation nous ont permis d’identifier le récepteur de la CENP-B en plus d’identifier les mécanismes complets de sa signalisation membranaire. Nous avons démontré que la CENP-B se liait de manière spécifique aux CML vasculaire via le récepteur de chémokine 3 (CCR3) pour ensuite transactiver le récepteur EGF, selon un mécanisme métalloprotéase-dépendant qui implique le relargage du HB-EGF. Cette transactivation est un processus important dans l’activation de la voie des MAP kinases ainsi que dans la sécrétion d’IL-8 induite par la CENP-B. Finalement, nous avons démontré que les auto-anticorps anti-CENP-B pouvaient abolir cette cascade de signalisation, empêchant ainsi la CENP-B d’exercer son rôle de cytokine. L’identification de la CENP-B comme ligand du CCR3 ouvre donc plusieurs perspectives quant à l’étude du rôle pathogène des auto-anticorps anti-CENP-B dans la ScS.

Efecto de los anticuerpos policlonales IgG E IgM anti-nocardia brasiliensis en la infección in vitro de macrófagos de ratón.

Tesis (Doctor en Ciencias con Orientación Terminal en Inmunología) UANL, 2010.

Le normatif et le descriptif en théorie du droit

[À l'origine dans / Was originally part of : Fac. Droit - Coll. facultaire - Théories du droit]

Identificación de anticuerpos IgG e IgE ANTI-L-ASPARAGINASA en pacientes con leucemia linfoblastica aguda en tratamiento para inducción de la remisión.

Tesis (Doctor en Medicina) UANL, 2010.