Pharmacological Approaches to Antitrypanosomal Chemotherapy

There is an urgent need for new drugs for the chemotherapy of human African trypanosomiasis, Chagas disease and leishmaniasis. Progress has been made in the identification and characterization of novel drug targets for rational chemotherapy and inhibitors of trypanosomatid glycosomal enzymes, trypanothione reductase, ornithine decarboxylase, S-adenosylmethionine decarboxylase, cysteine proteases and of the purine and sterol biosynthetic pathways. However, less attention has been paid to the pharmacological aspects of drug design or to the use of drug delivery systems in the chemotherapy of African trypanosomiasis and Chagas disease. A review of research on pharmacology and drug delivery systems shows that there are new opportunities for improving the chemotherapy of these diseases.

Systems biology of plants : from intraspecific genome variation to computational morphodynamics

Recently, the introduction of second generation sequencing and further advance-ments in confocal microscopy have enabled system-level studies for the functional characterization of genes. The degree of complexity intrinsic to these approaches needs the development of bioinformatics methodologies and computational models for extracting meaningful biological knowledge from the enormous amount of experi¬mental data which is continuously generated. This PhD thesis presents several novel bioinformatics methods and computational models to address specific biological questions in Plant Biology by using the plant Arabidopsis thaliana as a model system. First, a spatio-temporal qualitative analysis of quantitative transcript and protein profiles is applied to show the role of the BREVIS RADIX (BRX) protein in the auxin- cytokinin crosstalk for root meristem growth. Core of this PhD work is the functional characterization of the interplay between the BRX protein and the plant hormone auxin in the root meristem by using a computational model based on experimental evidence. Hyphotesis generated by the modelled to the discovery of a differential endocytosis pattern in the root meristem that splits the auxin transcriptional response via the plasma membrane to nucleus partitioning of BRX. This positional information system creates an auxin transcriptional pattern that deviates from the canonical auxin response and is necessary to sustain the expression of a subset of BRX-dependent auxin-responsive genes to drive root meristem growth. In the second part of this PhD thesis, we characterized the genome-wide impact of large scale deletions on four divergent Arabidopsis natural strains, through the integration of Ultra-High Throughput Sequencing data with data from genomic hybridizations on tiling arrays. Analysis of the identified deletions revealed a considerable portion of protein coding genes affected and supported a history of genomic rearrangements shaped by evolution. In the last part of the thesis, we showed that VIP3 gene in Arabidopsis has an evo-lutionary conserved role in the 3' to 5' mRNA degradation machinery, by applying a novel approach for the analysis of mRNA-Seq data from random-primed mRNA. Altogether, this PhD research contains major advancements in the study of natural genomic variation in plants and in the application of computational morphodynamics models for the functional characterization of biological pathways essential for the plant. - Récemment, l'introduction du séquençage de seconde génération et les avancées dans la microscopie confocale ont permis des études à l'échelle des différents systèmes cellulaires pour la caractérisation fonctionnelle de gènes. Le degrés de complexité intrinsèque à ces approches ont requis le développement de méthodologies bioinformatiques et de modèles mathématiques afin d'extraire de la masse de données expérimentale générée, des information biologiques significatives. Ce doctorat présente à la fois des méthodes bioinformatiques originales et des modèles mathématiques pour répondre à certaines questions spécifiques de Biologie Végétale en utilisant la plante Arabidopsis thaliana comme modèle. Premièrement, une analyse qualitative spatio-temporelle de profiles quantitatifs de transcripts et de protéines est utilisée pour montrer le rôle de la protéine BREVIS RADIX (BRX) dans le dialogue entre l'auxine et les cytokinines, des phytohormones, dans la croissance du méristème racinaire. Le noyau de ce travail de thèse est la caractérisation fonctionnelle de l'interaction entre la protéine BRX et la phytohormone auxine dans le méristème de la racine en utilisant des modèles informatiques basés sur des preuves expérimentales. Les hypothèses produites par le modèle ont mené à la découverte d'un schéma différentiel d'endocytose dans le méristème racinaire qui divise la réponse transcriptionnelle à l'auxine par le partitionnement de BRX de la membrane plasmique au noyau de la cellule. Cette information positionnelle crée une réponse transcriptionnelle à l'auxine qui dévie de la réponse canonique à l'auxine et est nécessaire pour soutenir l'expression d'un sous ensemble de gènes répondant à l'auxine et dépendant de BRX pour conduire la croissance du méristème. Dans la seconde partie de cette thèse de doctorat, nous avons caractérisé l'impact sur l'ensemble du génome des délétions à grande échelle sur quatre souches divergentes naturelles d'Arabidopsis, à travers l'intégration du séquençage à ultra-haut-débit avec l'hybridation génomique sur puces ADN. L'analyse des délétions identifiées a révélé qu'une proportion considérable de gènes codant était affectée, supportant l'idée d'un historique de réarrangement génomique modelé durant l'évolution. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons montré que le gène VÏP3 dans Arabidopsis a conservé un rôle évolutif dans la machinerie de dégradation des ARNm dans le sens 3' à 5', en appliquant une nouvelle approche pour l'analyse des données de séquençage d'ARNm issue de transcripts amplifiés aléatoirement. Dans son ensemble, cette recherche de doctorat contient des avancées majeures dans l'étude des variations génomiques naturelles des plantes et dans l'application de modèles morphodynamiques informatiques pour la caractérisation de réseaux biologiques essentiels à la plante. - Le développement des plantes est écrit dans leurs codes génétiques. Pour comprendre comment les plantes sont capables de s'adapter aux changements environnementaux, il est essentiel d'étudier comment leurs gènes gouvernent leur formation. Plus nous essayons de comprendre le fonctionnement d'une plante, plus nous réalisons la complexité des mécanismes biologiques, à tel point que l'utilisation d'outils et de modèles mathématiques devient indispensable. Dans ce travail, avec l'utilisation de la plante modèle Arabidopsis thalicinci nous avons résolu des problèmes biologiques spécifiques à travers le développement et l'application de méthodes informatiques concrètes. Dans un premier temps, nous avons investigué comment le gène BREVIS RADIX (BRX) régule le développement de la racine en contrôlant la réponse à deux hormones : l'auxine et la cytokinine. Nous avons employé une analyse statistique sur des mesures quantitatives de transcripts et de produits de gènes afin de démontrer que BRX joue un rôle antagonisant dans le dialogue entre ces deux hormones. Lorsque ce-dialogue moléculaire est perturbé, la racine primaire voit sa longueur dramatiquement réduite. Pour comprendre comment BRX répond à l'auxine, nous avons développé un modèle informatique basé sur des résultats expérimentaux. Les simulations successives ont mené à la découverte d'un signal positionnel qui contrôle la réponse de la racine à l'auxine par la régulation du mouvement intracellulaire de BRX. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons analysé le génome entier de quatre souches naturelles d'Arabidopsis et nous avons trouvé qu'une grande partie de leurs gènes étaient manquant par rapport à la souche de référence. Ce résultat indique que l'historique des modifications génomiques conduites par l'évolution détermine une disponibilité différentielle des gènes fonctionnels dans ces plantes. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons analysé les données du transcriptome de la plante où le gène VIP3 était non fonctionnel. Ceci nous a permis de découvrir le rôle double de VIP3 dans la régulation de l'initiation de la transcription et dans la dégradation des transcripts. Ce rôle double n'avait jusqu'alors été démontrée que chez l'homme. Ce travail de doctorat supporte le développement et l'application de méthodologies informatiques comme outils inestimables pour résoudre la complexité des problèmes biologiques dans la recherche végétale. L'intégration de la biologie végétale et l'informatique est devenue de plus en plus importante pour l'avancée de nos connaissances sur le fonctionnement et le développement des plantes.

Genome-wide association study of recurrent major depressive disorder in two European case-control cohorts.

Major depressive disorder (MDD) is a highly prevalent disorder with substantial heritability. Heritability has been shown to be substantial and higher in the variant of MDD characterized by recurrent episodes of depression. Genetic studies have thus far failed to identify clear and consistent evidence of genetic risk factors for MDD. We conducted a genome-wide association study (GWAS) in two independent datasets. The first GWAS was performed on 1022 recurrent MDD patients and 1000 controls genotyped on the Illumina 550 platform. The second was conducted on 492 recurrent MDD patients and 1052 controls selected from a population-based collection, genotyped on the Affymetrix 5.0 platform. Neither GWAS identified any SNP that achieved GWAS significance. We obtained imputed genotypes at the Illumina loci for the individuals genotyped on the Affymetrix platform, and performed a meta-analysis of the two GWASs for this common set of approximately half a million SNPs. The meta-analysis did not yield genome-wide significant results either. The results from our study suggest that SNPs with substantial odds ratio are unlikely to exist for MDD, at least in our datasets and among the relatively common SNPs genotyped or tagged by the half-million-loci arrays. Meta-analysis of larger datasets is warranted to identify SNPs with smaller effects or with rarer allele frequencies that contribute to the risk of MDD.

Discovery of new intracellular pathogens by amoebal coculture and amoebal enrichment approaches.

Intracellular pathogens such as legionella, mycobacteria and Chlamydia-like organisms are difficult to isolate because they often grow poorly or not at all on selective media that are usually used to cultivate bacteria. For this reason, many of these pathogens were discovered only recently or following important outbreaks. These pathogens are often associated with amoebae, which serve as host-cell and allow the survival and growth of the bacteria. We intend here to provide a demonstration of two techniques that allow isolation and characterization of intracellular pathogens present in clinical or environmental samples: the amoebal coculture and the amoebal enrichment. Amoebal coculture allows recovery of intracellular bacteria by inoculating the investigated sample onto an amoebal lawn that can be infected and lysed by the intracellular bacteria present in the sample. Amoebal enrichment allows recovery of amoebae present in a clinical or environmental sample. This can lead to discovery of new amoebal species but also of new intracellular bacteria growing specifically in these amoebae. Together, these two techniques help to discover new intracellular bacteria able to grow in amoebae. Because of their ability to infect amoebae and resist phagocytosis, these intracellular bacteria might also escape phagocytosis by macrophages and thus, be pathogenic for higher eukaryotes.

Review of NI Health and Social Care Sector (PDF 939KB)

This Report sets out the main findings from the Performance and Efficiency Delivery Unit (PEDU) Review of the Northern Ireland (NI) Health & Social Care sector

Environmental Regulations in the Hog Farming Sector: A Comparison of Catalonia, Spain and Manitoba, Canada

This article examines the governance structures for managing the location and operation of Intensive Livestock Farming Operations (ILFOs). The article focuses on the hog sector and compares two very different jurisdictions: the Province of Manitoba, Canada and the Autonomous Community of Catalonia, Spain. Both are regions that have witnessed recent increases in hog production, including increasing spatial concentration of ILFOs and increasing size of those ILFOs. Policy has both fostered and sought to manage the increased production. Following a brief background description of restructuring, the changing legislative framework for Manitoba and Catalonia are described. Keywords: environmental regulations, hog farms, manure management, animal feeding operations. JEL: Q15, Q58, R52, O57

Canvi tecnològic i desenvolupament econòmic durant la segona revolució industrial: la transferència tecnològica del sector tèxtil entre Anglaterra i Catalunya

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la University of Sussex, Gran Bretanya, entre març i juliol del 2008. L’estada ha estat centrada en obtenir fonts documentals primàries, per avançar en el projecte d’investigació sobre la transferència de tecnologia entre Catalunya i Anglaterra durant la Segona Revolució Industrial. Això ha estat possible gràcies a la consulta de les patents britàniques (Business & Intellectual Property Centre at the British Library). Així mateix, l’obtenció dels recursos documentals especialitzats de diverses biblioteques de referència situades al campus de la University of Sussex (Keith Pavitt Libray (SPRU), Library of Sussex, British Library of Development Studies) i a Ruddignton Framework Knitters’ Library a Nottingham han estat fonamentals, tal i com es pot veure en la relació detallada que es presenta.

Purely Endoscopic Keyhole Supraorbital Approaches for Anterior and Middle Skull Base Tumors

Anterior and middle skull base tumors, mainly meningiomas, are usually operated on using a sub-frontal route with a microscope. With modern radiotherapy, the goal of skull base surgery moves from a radical surgery with high rate of side effect to a functional concept that aims to remove as much as possible of the tumor without compromising the neurological status of patients. Minimally skull base surgery benefits from keyhole and endoscopy techniques. For 3 2 decades, the development of endoscopy helps to imagine innovative approaches for skull base tumors such as the endonasal route. Nonetheless, CSF leak issue and the absence of direct control of the tumor margins may limit the interest of such a route. Keyhole craniotomies have been developed with microscope but vision issue limits their use. Combining advantages of both techniques appears therefore natural and gave birth to intracranial assisted and more recently to fully endoscopic keyhole surgery. For anterior or middle skull base tumors, Keyhole supraorbital approaches can be done either by a trans-eyebrow or trans-eyelid routes. A step-by-step description of these fully endoscopic alternative routes summarizing advantages and drawbacks compared to others (traditional sub-frontal or more recent endonasal approaches) is reported in this chapter by the authors.

Public sector rationing and private sector selection [paper accepted and forthcoming in Journal of Public Economic Theory]

We study the interaction between nonprice public rationing and prices in the private market. Under a limited budget, the public supplier uses a rationing policy. A private firm may supply the good to those consumers who are rationed by the public system. Consumers have different amounts of wealth, and costs of providing the good to them vary. We consider two regimes. First, the public supplier observes consumers' wealth information; second, the public supplier observes both wealth and cost information. The public supplier chooses a rationing policy, and, simultaneously, the private firm, observing only cost but not wealth information, chooses a pricing policy. In the first regime, there is a continuum of equilibria. The Pareto dominant equilibrium is a means-test equilibrium: poor consumers are supplied while rich consumers are rationed. Prices in the private market increase with the budget. In the second regime, there is a unique equilibrium. This exhibits a cost-effectiveness rationing rule; consumers are supplied if and only if their costbenefit ratios are low. Prices in the private market do not change with the budget. Equilibrium consumer utility is higher in the cost-effectiveness equilibrium than the means-test equilibrium [Authors]

Quantitative integration of geophysical and hydraulic data : from the local towards the regional scale range

Des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine de l'intégration quantitative des données géophysique et hydrologique l'échelle locale. Cependant, l'extension à de plus grandes échelles des approches correspondantes constitue encore un défi majeur. Il est néanmoins extrêmement important de relever ce défi pour développer des modèles fiables de flux des eaux souterraines et de transport de contaminant. Pour résoudre ce problème, j'ai développé une technique d'intégration des données hydrogéophysiques basée sur une procédure bayésienne de simulation séquentielle en deux étapes. Cette procédure vise des problèmes à plus grande échelle. L'objectif est de simuler la distribution d'un paramètre hydraulique cible à partir, d'une part, de mesures d'un paramètre géophysique pertinent qui couvrent l'espace de manière exhaustive, mais avec une faible résolution (spatiale) et, d'autre part, de mesures locales de très haute résolution des mêmes paramètres géophysique et hydraulique. Pour cela, mon algorithme lie dans un premier temps les données géophysiques de faible et de haute résolution à travers une procédure de réduction déchelle. Les données géophysiques régionales réduites sont ensuite reliées au champ du paramètre hydraulique à haute résolution. J'illustre d'abord l'application de cette nouvelle approche dintégration des données à une base de données synthétiques réaliste. Celle-ci est constituée de mesures de conductivité hydraulique et électrique de haute résolution réalisées dans les mêmes forages ainsi que destimations des conductivités électriques obtenues à partir de mesures de tomographic de résistivité électrique (ERT) sur l'ensemble de l'espace. Ces dernières mesures ont une faible résolution spatiale. La viabilité globale de cette méthode est testée en effectuant les simulations de flux et de transport au travers du modèle original du champ de conductivité hydraulique ainsi que du modèle simulé. Les simulations sont alors comparées. Les résultats obtenus indiquent que la procédure dintégration des données proposée permet d'obtenir des estimations de la conductivité en adéquation avec la structure à grande échelle ainsi que des predictions fiables des caractéristiques de transports sur des distances de moyenne à grande échelle. Les résultats correspondant au scénario de terrain indiquent que l'approche d'intégration des données nouvellement mise au point est capable d'appréhender correctement les hétérogénéitées à petite échelle aussi bien que les tendances à gande échelle du champ hydraulique prévalent. Les résultats montrent également une flexibilté remarquable et une robustesse de cette nouvelle approche dintégration des données. De ce fait, elle est susceptible d'être appliquée à un large éventail de données géophysiques et hydrologiques, à toutes les gammes déchelles. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'évalue en détail la viabilité du réechantillonnage geostatique séquentiel comme mécanisme de proposition pour les méthodes Markov Chain Monte Carlo (MCMC) appliquées à des probmes inverses géophysiques et hydrologiques de grande dimension . L'objectif est de permettre une quantification plus précise et plus réaliste des incertitudes associées aux modèles obtenus. En considérant une série dexemples de tomographic radar puits à puits, j'étudie deux classes de stratégies de rééchantillonnage spatial en considérant leur habilité à générer efficacement et précisément des réalisations de la distribution postérieure bayésienne. Les résultats obtenus montrent que, malgré sa popularité, le réechantillonnage séquentiel est plutôt inefficace à générer des échantillons postérieurs indépendants pour des études de cas synthétiques réalistes, notamment pour le cas assez communs et importants où il existe de fortes corrélations spatiales entre le modèle et les paramètres. Pour résoudre ce problème, j'ai développé un nouvelle approche de perturbation basée sur une déformation progressive. Cette approche est flexible en ce qui concerne le nombre de paramètres du modèle et lintensité de la perturbation. Par rapport au rééchantillonage séquentiel, cette nouvelle approche s'avère être très efficace pour diminuer le nombre requis d'itérations pour générer des échantillons indépendants à partir de la distribution postérieure bayésienne. - Significant progress has been made with regard to the quantitative integration of geophysical and hydrological data at the local scale. However, extending corresponding approaches beyond the local scale still represents a major challenge, yet is critically important for the development of reliable groundwater flow and contaminant transport models. To address this issue, I have developed a hydrogeophysical data integration technique based on a two-step Bayesian sequential simulation procedure that is specifically targeted towards larger-scale problems. The objective is to simulate the distribution of a target hydraulic parameter based on spatially exhaustive, but poorly resolved, measurements of a pertinent geophysical parameter and locally highly resolved, but spatially sparse, measurements of the considered geophysical and hydraulic parameters. To this end, my algorithm links the low- and high-resolution geophysical data via a downscaling procedure before relating the downscaled regional-scale geophysical data to the high-resolution hydraulic parameter field. I first illustrate the application of this novel data integration approach to a realistic synthetic database consisting of collocated high-resolution borehole measurements of the hydraulic and electrical conductivities and spatially exhaustive, low-resolution electrical conductivity estimates obtained from electrical resistivity tomography (ERT). The overall viability of this method is tested and verified by performing and comparing flow and transport simulations through the original and simulated hydraulic conductivity fields. The corresponding results indicate that the proposed data integration procedure does indeed allow for obtaining faithful estimates of the larger-scale hydraulic conductivity structure and reliable predictions of the transport characteristics over medium- to regional-scale distances. The approach is then applied to a corresponding field scenario consisting of collocated high- resolution measurements of the electrical conductivity, as measured using a cone penetrometer testing (CPT) system, and the hydraulic conductivity, as estimated from electromagnetic flowmeter and slug test measurements, in combination with spatially exhaustive low-resolution electrical conductivity estimates obtained from surface-based electrical resistivity tomography (ERT). The corresponding results indicate that the newly developed data integration approach is indeed capable of adequately capturing both the small-scale heterogeneity as well as the larger-scale trend of the prevailing hydraulic conductivity field. The results also indicate that this novel data integration approach is remarkably flexible and robust and hence can be expected to be applicable to a wide range of geophysical and hydrological data at all scale ranges. In the second part of my thesis, I evaluate in detail the viability of sequential geostatistical resampling as a proposal mechanism for Markov Chain Monte Carlo (MCMC) methods applied to high-dimensional geophysical and hydrological inverse problems in order to allow for a more accurate and realistic quantification of the uncertainty associated with the thus inferred models. Focusing on a series of pertinent crosshole georadar tomographic examples, I investigated two classes of geostatistical resampling strategies with regard to their ability to efficiently and accurately generate independent realizations from the Bayesian posterior distribution. The corresponding results indicate that, despite its popularity, sequential resampling is rather inefficient at drawing independent posterior samples for realistic synthetic case studies, notably for the practically common and important scenario of pronounced spatial correlation between model parameters. To address this issue, I have developed a new gradual-deformation-based perturbation approach, which is flexible with regard to the number of model parameters as well as the perturbation strength. Compared to sequential resampling, this newly proposed approach was proven to be highly effective in decreasing the number of iterations required for drawing independent samples from the Bayesian posterior distribution.

Application de la modélisation moléculaire à de nouvelles approches thérapeutiques du cancer [Application of molecular modeling to new therapeutic cancer approaches].

Recent progress in the experimental determination of protein structures allow to understand, at a very detailed level, the molecular recognition mechanisms that are at the basis of the living matter. This level of understanding makes it possible to design rational therapeutic approaches, in which effectors molecules are adapted or created de novo to perform a given function. An example of such an approach is drug design, were small inhibitory molecules are designed using in silico simulations and tested in vitro. In this article, we present a similar approach to rationally optimize the sequence of killer T lymphocytes receptors to make them more efficient against melanoma cells. The architecture of this translational research project is presented together with its implications both at the level of basic research as well as in the clinics.