Two component systems: physiological effect of a third component

Signal transduction systems mediate the response and adaptation of organisms to environmental changes. In prokaryotes, this signal transduction is often done through Two Component Systems (TCS). These TCS are phosphotransfer protein cascades, and in their prototypical form they are composed by a kinase that senses the environmental signals (SK) and by a response regulator (RR) that regulates the cellular response. This basic motif can be modified by the addition of a third protein that interacts either with the SK or the RR in a way that could change the dynamic response of the TCS module. In this work we aim at understanding the effect of such an additional protein (which we call ‘‘third component’’) on the functional properties of a prototypical TCS. To do so we build mathematical models of TCS with alternative designs for their interaction with that third component. These mathematical models are analyzed in order to identify the differences in dynamic behavior inherent to each design, with respect to functionally relevant properties such as sensitivity to changes in either the parameter values or the molecular concentrations, temporal responsiveness, possibility of multiple steady states, or stochastic fluctuations in the system. The differences are then correlated to the physiological requirements that impinge on the functioning of the TCS. This analysis sheds light on both, the dynamic behavior of synthetically designed TCS, and the conditions under which natural selection might favor each of the designs. We find that a third component that modulates SK activity increases the parameter space where a bistable response of the TCS module to signals is possible, if SK is monofunctional, but decreases it when the SK is bifunctional. The presence of a third component that modulates RR activity decreases the parameter space where a bistable response of the TCS module to signals is possible.

PTPN11 mutation manifesting as LEOPARD syndrome associated with hypertrophic plexi and neuropathic pain.

BACKGROUND: LEOPARD syndrome (LS) belongs to the family of neuro-cardio-facio-cutaneous syndromes, which include Neurofibromatosis-1 (NF1), Noonan syndrome, Costello Syndrome, cardio-facio-cutaneous syndrome, Noonan-like syndrome with loose anagen hair and Legius syndrome. These conditions are caused by mutations in genes encoding proteins involved in the RAS-MAPK cellular pathway. Clinical heterogeneity and phenotype overlaps across those different syndromes is already recognized. CASE PRESENTATION: We hereby report a heterozygous de novo mutation in the PTPN11 gene (c.1403C > T) manifesting with a clinical picture of LS during childhood, and later development of neuropathic pain with hypertrophic plexi, which are typically observed in NF1 but have not been reported in LS. CONCLUSION: LS caused by PTPN11 mutations may be associated with hypertrophic roots and plexi. Consequently, clinicians should be aware of the possible development of neuropathic pain and consider specific diagnostic work-up and management.

Self-navigated isotropic three-dimensional cardiac T2 mapping.

PURPOSE: To implement and characterize an isotropic three-dimensional cardiac T2 mapping technique. METHODS: A self-navigated three-dimensional radial segmented balanced steady-state free precession pulse sequence with an isotropic 1.7-mm spatial resolution was implemented at 3T with a variable T2 preparation module. Bloch equation and Monte Carlo simulations were performed to determine the influence of the heart rate, B1 inhomogeneity and noise on the T2 fitting accuracy. In a phantom study, the accuracy of the pulse sequence was studied through comparison with a gold-standard spin-echo T2 mapping method. The robustness and homogeneity of the technique were ascertained in a study of 10 healthy adult human volunteers, while first results obtained in patients are reported. RESULTS: The numerical simulations demonstrated that the heart rate and B1 inhomogeneity cause only minor deviations in the T2 fitting, whereas the phantom study showed good agreement of the technique with the gold standard. The volunteer study demonstrated an average myocardial T2 of 40.5 ± 3.3 ms and a <15% T2 gradient in the base-apex and anterior-inferior direction. In three patients, elevated T2 values were measured in regions with expected edema. CONCLUSION: This respiratory self-navigated isotropic three-dimensional technique allows for accurate and robust in vitro and in vivo T2 quantification. Magn Reson Med 73:1549-1554, 2015. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Mise en pratique d'un support de cours dans le cadre d'une formation spécialisée en santé au travail à la Faculté des sciences de la santé, Université d'Abomey Calavi, Cotonou, Bénin

La promotion de la santé au travail, le transfert de connaissances et l'échange d'expériences font partie, entre autres, des missions de l'Institut universitaire romand de Santé au Travail (IST). La collaboration entre un pays industrialisé et un pays en voie de développement peut fortement contribuer à la prise de conscience d'un concept important comme celui de la santé au travail. Au Bénin, une formation spécialisée en santé au travail a été mise en place depuis une dizaine d'années. Pour soutenir ses activités de coopération, l'IST a développé, avec le soutien de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et avec le concours du Service de toxicologie industrielle et des pollutions intérieures de l'Etat de Genève (STIPI), le livre « Introduction à l'hygiène du travail ». Ce document représente un support de cours utile pour former des spécialistes et des intervenants en santé et sécurité au travail qui ne sont pas hygiénistes du travail. Il a été imprimé en 2007 à grande échelle dans la série « Protecting workers' health » de l'OMS et est accessible électroniquement sur le site de l'OMS. Le but de ce travail de diplôme est de mettre en pratique et d'évaluer ce support de cours dans le cadre d'une formation spécialisée en Santé au Travail à la Faculté des Sciences de la Santé de l'Université d'Abomey Calavi à Cotonou, Bénin. Le module d'hygiène du travail a été donné sur une semaine de cours. La semaine était composée de cours théoriques, de visites d'entreprises ainsi que d'un examen d'évaluation en fin de semaine. Globalement, malgré la densité du cours, les messages importants du module ont été acquis. Le support du cours est un outil permettant de transmettre les bases d'une discipline importante dans le domaine de la santé au travail, notamment dans un pays où la législation est encore balbutiante.

Competition between SOCS36E and Drk modulates Sevenless receptor tyrosine kinase activity

Modulation of signalling pathways can trigger different cellular responses, including differences in cell fate. This modulation can be achieved by controlling the pathway activity with great precision to ensure robustness and reproducibility of the specification of cell fate. The development of the photoreceptor R7 in the Drosophila melanogasterretina has become a model in which to investigate the control of cell signalling. During R7 specification, a burst of Ras small GTPase (Ras) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) controlled by Sevenless receptor tyrosine kinase (Sev) is required. Several cells in each ommatidium express sev. However, the spatiotemporal expression of the boss ligand and the action of negative regulators of the Sev pathway will restrict the R7 fate to a single cell. The Drosophila suppressor of cytokine signalling 36E (SOCS36E) protein contains an SH2 domain and acts as a Sev signalling attenuator. By contrast, downstream of receptor kinase (Drk), the fly homolog of the mammalian Grb2 adaptor protein, which also contains an SH2 domain, acts as a positive activator of the pathway. Here, we apply the Förster resonance energy transfer (FRET) assay to transfected Drosophila S2 cells and demonstrate that Sev binds directly to either the suppressor protein SOCS36E or the adaptor protein Drk. We propose a mechanistic model in which the competition between these two proteins for binding to the same docking site results in either attenuation of the Sev transduction in cells that should not develop R7 photoreceptors or amplification of the Ras-MAPK signal only in the R7 precursor.

UMTS-radioverkon ja GSM-runkoverkon yhdistävän moduulin järjestelmätestaus

Tämän diplomityön aiheena oli tutkia ATM-moduulin järjestelmätestaustarpeita. ATM-moduuli on osa Nokian kolmannen generaation matkapuhelinverkkoarkkitehtuuria. Työ tehtiin Nokia Networks Oyj:lle MSC&HLR-tuotelinjan järjestelmätestausjaokselle. Työssä käsitellään aluksi GSM- ja UMTS-verkkojen arkkitehtuureja, protokollia ja toimintoja, sekä tutustutaan ATM-tekniikkaan, jota käytetään UMTS-liityntäverkon tiedonvälityksessä. Tämän jälkeen perehdytään ATM-moduulin rakenteeseen ja toimintoihin. Työssä perehdytään järjestelmätestauksen eri osa-alueisiin, niiden testilaitteille asettamiin vaatimuksiin sekä hahmotellaan järjestelmätestauksen päälinjoja.

Ostoreskontra –moduulin suunnittelu ja toteutus Sähkömies –taloushallinto-ohjelmistoon

Sähkömies -taloushallinto-ohjelmisto on pienille sähköalan yrityksille suunnattu valmisohjelmisto. Se on tarkoitettu tehostamaan talous- ja materiaalihallinnon tehtäviä yrityksessä. Tämän työn tavoitteena oli suunnitella ja toteuttaa ostoreskontra –moduuli Sähkömies –taloushallinto-ohjelmistoon. Ostoreskontra -ominaisuuden lisääminen ohjelmistoon on saanut alkunsa useiden asiakkaiden palautteesta saada automatisoitua yrityksen ostoreskontra -toiminto. Samalla ohjelmistosta saadaan kilpailukykyisempi tuote sähköalalla. Työssä on ensiksi tutkittu ostoreskontran yleistä toimintamallia. Ohjelmiston kehitysprosessissa on sovellettu vesiputous –ohjelmistoprosessimallia. Ostoreskontra –moduulin vaatimukset on määritelty yhdessä avainasiakkaiden kanssa. Ohjelmiston toiminnallisuuden määrittelyssä on käytetty use case –menetelmää. Vaatimusmäärittelyyn ja toiminnalliseen määrittelyyn perustuen on suunniteltu tietokantataulut, käyttöliittymälomakkeet sekä tehty ohjelmamäärittelyt. Ohjelmiston toteutukseen on käytetty Visual Basic –sovelluskehitintä sekä Access 2000 –tietokanta-ohjelmistoa.Työn lopullista onnistumista on vielä aikaista arvioida, koska ohjelmiston ostoreskontra –moduulin sisältävää versiota ei ole vielä toimitettu asiakkaille. Lupaavaa palautetta on kuitenkin tullut projektissa tiiviisti mukana olleilta asiakkailta.

Tuotetiedon hallinta tuotekehitysprosessissa

Kilpailukyvyn ylläpitäminen alati kiristyvässä markkinatilanteessa asettaa uusia vaatimuksia yritysten tuotestrategian muodostamisen ohella niiden tuotetiedon hallintaan. Tuotetietoon ja sen hallintaan sekä tiedon kulkuun täytyy kiinnittää yhä enemmän huomiota, jotta pystytään takaamaan markkinoinnin ja tuotannon ajantasaisen ja virheettömän tiedon saanti. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tehdä esiselvitys teollisuustuotantoa harjoittavan yrityksen tuotetiedon hallinnan tarpeista tuotetiedon kartoituksesta saadun tiedon ja teoriatiedon avulla. Esiselvityksen on tarkoitus toimia päätöksenteon apuna päätettäessä uudesta tuotestrategiasta ja tuotetiedon hallinnan organisoimisesta sekä tarvittavien järjestelmien hankinnoista. Tutkimuksen tarkoituksena ei ole antaa yksityiskohtaisia ohjeita yritykselle, vaan suosituksia tuotestrategiaa päätettäessä sekä huomioon otettavia seikkoja CAD- ja PDM-järjestelmien valintoja suoritettaessa.

Hepatocyte nuclear factor-4 alpha regulates the human apolipoprotein AV gene: Identification of a novel response element and involvement in the control by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha, AMP-activated protein kinase, and mitogen-activated protein kinase pathway

The recently discovered apolipoprotein AV (apoAV) gene has been reported to be a key player in modulating plasma triglyceride levels. Here we identify the hepatocyte nuclear factor-4 (HNF-4 ) as a novel regulator of human apoAV gene. Inhibition of HNF-4 expression by small interfering RNA resulted in down-regulation of apoAV. Deletion, mutagenesis, and binding assays revealed that HNF-4 directly regulates human apoAV promoter through DR1 [a direct repeat separated by one nucleotide (nt)], and via a novel element for HNF-4 consisting of an inverted repeat separated by 8 nt (IR8). In addition, we show that the coactivator peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator-1 was capable of stimulating the HNF-4 -dependent transactivation of apoAV promoter. Furthermore, analyses in human hepatic cells demonstrated that AMP-activated protein kinase (AMPK) and the MAPK signaling pathway regulate human apoAV expression and suggested that this regulation may be mediated, at least in part, by changes in HNF-4 . Intriguingly, EMSAs and mice with a liver-specific disruption of the HNF-4 gene revealed a species-distinct regulation of apoAV by HNF-4 , which resembles that of a subset of HNF-4 target genes. Taken together, our data provide new insights into the binding properties and the modulation of HNF-4 and underscore the role of HNF-4 in regulating triglyceride metabolism.

Educational intervention for parents of adolescents with chronic illness: a pre-post test pilot study.

OBJECTIVE: This pilot experimental study tested the feasibility and intended effect of an educational intervention for parents to help them assist their adolescent child with chronic illness (CI) in becoming autonomous. METHODS: A two-phase pre-post pilot intervention study targeting parents of adolescents with CI was conducted. Parents were allocated to group 1 and 2 and received the four-module intervention consecutively. Intended effect was measured through online questionnaires for parents and adolescents before, at 2 months after, and at 4-6 months after the intervention. Feasibility was assessed through an evaluation questionnaire for parents. RESULTS: The most useful considered modules concerned the future of the adolescent and parents and social life. The most valued aspect was to exchange with other parents going through similar problems and receiving a new outlook on their relationship with their child. For parents, improvement trends appeared for shared management, parent protection, and self-efficacy, and worsening trends appeared for coping skills, parental perception of child vulnerability, and parental stress. For adolescents, improvement trends appeared for self-efficacy and parental bonding and worsening trends appeared for shared management and coping skills. CONCLUSION: Parents could benefit from peer-to-peer support and education as they support the needed autonomy development of their child. Future studies should test an online platform for parents to find peer support at all times and places.

Palkanlaskentajärjestelmän kehittäminen

Työn tavoitteena oli selvittää palkanlaskennan nykytilaa ja sen uudistamisen mahdollisuuksia etenkin SAP HR-ohjelmiston valossa. Ensin selvitettiin palkanlaskentaan ja sovellushankintaan liittyviä vaatimuksia kirjallisuuden avulla. Tämän jälkeen tutustuttiin palkanlaskennan nykytilaan haastattelujen, prosessikuvausten ja sisäisten dokumenttien avulla. SAP HR-ohjelmistoon tutustuttiin siihen liittyneiden työtehtävien, erilaisten koulutusmateriaalien ja esittelyiden avulla. Yrityksessä on jo aiemmin yritetty korvata henkilöstö- ja palkanlaskentajärjestelmiä, mutta projekti keskeytettiin. SAP HR-ohjelmiston henkilöstöhallinto-osuutta ollaan ottamassa käyttöön koko yrityksen laajuudessa. Palkanlaskentajärjestelmä vaatii pikaista uusintaa vanhan teknologian ja suuren henkilöriippuvuuden takia. Nykyiset työajanhallinnan ja palkanlaskennan prosessit yrityksessä ovat tiukasti sidottuja nykyisten järjestelmien kanssa ja uuden järjestelmän käyttöönotto vaatii muutoksia koko ketjuun työvuorojen suunnittelusta palkanlaskentaan ja raportointiin asti. Johtopäätöksenä todetaan SAP HR:n palkanlaskennan soveltuvan yrityksen palkanlaskentaan ja tarjoavan monia uusia mahdollisuuksia. Suurimmat mahdollisuudet liittyvät kokonaisten prosessiketjujen läpinäkyvyyteen ja parempaan ohjailtavuuteen. Tämä kuitenkin vaatii nykyistä tarkempaa sisäisten prosessien selvittämistä, SAP HR-palkanlaskennan kyvykkyyden tarkempaa tutkimisia, vaihtoehtoisten ohjelmien vertailua sekä ennen kaikkea valmiutta muuttaa nykyisiä prosesseja.

Parkinson"s disease DJ-1 L166P alters rRNA biogenesis by exclusion of TTRAP from the nucleolus and sequestration into cytoplasmic aggregates via TRAF6

Mutations in PARK7/DJ-1 gene are associated to autosomal recessive early onset forms of Parkinson"s disease (PD). Although large gene deletions have been linked to a loss-of-function phenotype, the pathogenic mechanism of missense mutations is less clear. The L166P mutation causes misfolding of DJ-1 protein and its degradation. L166P protein may also accumulate into insoluble cytoplasmic aggregates with a mechanism facilitated by the E3 ligase TNF receptor associated factor 6 (TRAF6). Upon proteasome impairment L166P activates the JNK/p38 MAPK apoptotic pathway by its interaction with TRAF and TNF Receptor Associated Protein (TTRAP). When proteasome activity is blocked in the presence of wild-type DJ-1, TTRAP forms aggregates that are localized to the cytoplasm or associated to nucleolar cavities, where it is required for a correct rRNA biogenesis. In this study we show that in post-mortem brains of sporadic PD patients TTRAP is associated to the nucleolus and to Lewy Bodies, cytoplasmic aggregates considered the hallmark of the disease. In SH-SY5Y neuroblastoma cells, misfolded mutant DJ-1 L166P alters rRNA biogenesis inhibiting TTRAP localization to the nucleolus and enhancing its recruitment into cytoplasmic aggregates with a mechanism that depends in part on TRAF6 activity. This work suggests that TTRAP plays a role in the molecular mechanisms of both sporadic and familial PD. Furthermore, it unveils the existence of an interplay between cytoplasmic and nucleolar aggregates that impacts rRNA biogenesis and involves TRAF6

Web user interface architecture for advanced planning and scheduling systems Case: Nokia Demand / Supply Planning Applications

In modem hitec industry Advanced Planning and Scheduling (APS) systems provide the basis for e-business solutions towards the suppliers and the customers. One objective of this thesis was to clarify the modem supply chain management with the APS systems and especially concentrate on the area of Collaborative Planning. In order Advanced Planning and Scheduling systems to be complete and usable, user interfaces are needed. Current Visual Basic user interfaces have faced many complaints and arguments from the users as well as from the development team. This thesis is trying to analyze the reasons and causes for the encountered problems and also provide ways to overcome them. The decision has been made to build the new user interfaces to be Web-enabled. Therefore another objective of this thesis was to research and find suitable technologies for building the Web-based user interfaces for Advanced Planning and Scheduling Systems in Nokia Demand/Supply Planning business area. Comparison between the most suitable technologies is made. Usability issues of Web-enabled user interfaces are also covered. The empirical part of the thesis includes design and implementation of a Web-based user interface with the chosen technology for a particular APS module that enables Collaborative Planning with suppliers.

Teollisuusyrityksen ekstranet –ratkaisut asiakaspalvelutoiminnan kehittämiseksi

Työssä tarkastellaan sähköisen liiketoiminnan ja asiakaspalvelutoiminnan työvälineenä käytettävän ekstranet–verkon sovellus- ja hyötypotentiaalia teollisuusyrityksissä. Lisäksi selvityksen kohteena ovat ekstranet –palvelu-kanavien strateginen suunnittelu ja kehitys yrityksissä sekä niiden liike-toiminnalliset vaikutukset. Tarkastelun kohteena on esimerkkiyrityksen ekstranet–palvelujärjestelmä ja siinä toimivat sovellukset toiminta-ominaisuuksineen. Lähitarkastelussa on yrityksen yhden ekstranet –moduulin konseptin kehittäminen, joka liittyy uuden sovelluksen pilottikehitys-hankkeeseen, jossa asiakkaalle on tarkoitus tarjota teknistä tukea ns. etädiagnostiikan avulla. Etäseurannan kohteena tässä moduulissa ovat asiakkaan liimausprosessin parametrit, jotka kuvaavat toimittajan liima-aineiden käyttäytymistä asiakkaan prosessissa. Parametritietojen siirtämisen relevanttiutta sekä asiakkaan prosessin problematiikkaa on selvitetty haastattelemalla yrityksen tuotekehityksen ja teknisen asiakaspalvelun avainhenkilöitä. Välittämällä asiakkaan prosessia koskevia tietoja ekstranetiin ja hyväksikäyttämällä niitä päästään merkittäviin molemminpuolisiin tehokkuus- ja kilpailuetuihin sekä kasvavaan asiakasuskollisuuteen. Työn tuloksena on esitetty kehitettävän sovelluksen konsepti, joka voi määritellä ennakkotiedot sitä rakentavalle ASP-toimittajalle sekä toimia vakiomallina sovelluksen käyttökohteita laajennettaessa.

Kalvojen vertailu heran nanosuodatuksessa

Työssä verrattiin kaupallisia nanosuodatuskalvoja heran konsentroinnissa. Tutkitut kalvot olivat Desal-5 DK, NF45 ja Koch SR1. NF45-kalvosta tutkittiin kahta eri sukupolven kalvoa. Konsentrointiajoja tehtiin sekä laboratoriomittakaavan levysuotimella että pilot-mittakaavan spiraalimoduulilaitteella. Lisäksi tutkittiin juoksute- ja happoheran konsentrointien eroja. Erityistä huomiota kiinnitettiin permeaattivuon arvoihin konsentroinnissa ja kalvojen suolojen ja laktoosin pidätyskykyyn. NF45-kalvon uuden sukupolven malli osoittautui mittauksissa samankaltaiseksi suolojen ja laktoosin pidätyskyvyltään kuin Desal-5 DK. Koch SR1-kalvo, jonka suolojen ja laktoosin pidätyskyky on Desal-5 DK-kalvoa heikompi, puolestaan vastaa ominaisuuksiltaan NF45 vanhan sukupolven kalvoa. Vanhan sukupolven NF45-kalvon valmistus on loppunut keväällä 2000. Vaihdettaessa vanhan sukupolven NF45-kalvot uuden sukupolven kalvoihin on odotettavissa pienemmät permeaattivuot ja suuremmat suolojen ja laktoosin retentiot kuin aiemmin NF45-kalvolla. Juoksuteheran konsentroinnissa suurimmat permeaattivuot saatiin Koch SR1-kalvolla. Levysuotimella ja spiraalimoduulilla saadaan koostumukseltaan samanlainen juoksuteheratiiviste. Levysuotimella permeaattivuot ovat samalla konsentrointikertoimella suuremmat kuin spiraalimoduulilla. Tämä johtuu spiraalimoduuliin jäävistä kuolleista alueista, joissa ei ole virtausta. Uutta prosessia suunniteltaessa voidaan käyttää laboratoriomittakaavan levysuodinkokokeita, kun halutaan tietoa saatavan tuotteen koostumuksesta. Prosessin tuotantokapasiteetin arvioimiseen tarvitaan pilot-mittakaavan spiraalimoduulikokeita. Happoheratiiviste sisältää enemmän suoloja kuin samalla kalvolla valmistettu juoksuteheratiiviste. Tämä johtuu happoheran juoksuteheraa suuremmasta suolapitoisuudesta. Lisäksi happoheran konsentroinnin permeaattivuo on pienempi kuin juoksuteheran permeaattivuo, sillä happoheran alhainen pH, noin 4,5, vaikuttaa kalvon permeabiliteettiin heikentävästi.