Arabinosylguanine: Metabolism, action, and lineage-specific cytotoxicity in human leukemia cells

9-β-D-arabinosylguanine (ara-G), an analogue of deoxyguanosine, has demonstrated T-lymphoblast selective anti-leukemia activity both in vitro and in vivo in cell lines and primary cells and in phase I investigations. The present work was initiated to identify factors that result in this selectivity. ^ The cytotoxicity of ara-G is manifest only after its phosphorylation. Experiments using cell lines transfected to overexpress specific nucleoside kinases demonstrated that the phosphorylation of ara-G to its monophosphate is by both cytoplasmic deoxycytidine kinase and mitochondria) deoxyguanosine kinase. Ara-G monophosphate is converted to its 5′-triphosphate (ara-GTP) in cells by these kinases and then incorporated into DNA. Mechanistic studies demonstrated that incorporation of ara-GTP into DNA was a necessary event for the induction of cell death. ^ Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies utilizing three human acute leukemia cell lines, CEM (T-lymphoblastic), Raji (B-lymphoblastic), and ML-1 (myeloid) were performed. CEM cells were most sensitive to ara-G-induced inhibition of colony formation, accumulated ara-GTP at a faster rate and to a greater degree than either Raji or ML-1, but incorporated the lowest number of ara-G molecules into DNA. The position of incorporation was internal and similar in all cell lines. The terminal elimination phase of ara-GTP was >24 h and similar in these cells. Comparisons between inhibition of colony formation and ara-GTP incorporation into DNA demonstrated that while within a cell line there was correlation among these parameters, between cell lines there was no relationship between number of incorporated ara-G molecules and ara-G(TP)-mediated toxicity suggesting that there were additional factors. ^ The expression of membrane bound Fas and Fast was unchanged in all cell lines. In contrast, there was a 2-fold increase in soluble Fast, which was found exclusively in CEM cells. Ara-G-mediated apoptosis in CEM occurred from all phases of the cell cycle and was abrogated partially by Fas antagonist antibodies. These data suggest that Fas-mediated cell death due to the liberation of sFasL may be responsible for the hypersensitivity to ara-G manifested by immature T-cells such as CEM. The role of Fas in ara-G induced death of acute T-lymphoblastic leukemia cells during therapy needs to be tested. ^

Proteomic identification and functional characterization of prohibitin 1 and 2 in T cell activation, expansion, survival and disease

Several immune pathologies are the result of aberrant regulation of T lymphocytes. Pronounced T cell proliferation can result in autoimmunity or hematologic malignancy, whereas loss of T cell activity can manifest as immunodeficiency. Thus, there is a critical need to characterize the signal transduction pathways that mediate T cell activation so that novel and rational strategies to detect and effectively control T cell mediated disease can be achieved. ^ The first objective of this dissertation was to identify and characterize novel T cell regulatory proteins that are differentially expressed upon antigen induced activation. Using a functional proteomics approach, two members of the prohibitin (Phb) family of proteins, Phb1 and Phb2, were determined to be upregulated upon activation of primary human T cells. Furthermore, their regulated expression was dependent upon CD3 and CD28 signaling pathways which synergistically increased their expression. In contrast to previous reports of Phb nuclear localization, both proteins were determined to localize to the mitochondrial inner membrane of human T cells. Additionally, novel Phb phosphorylation sites were identified and characterized using mass spectrometry, phosphospecific antibodies and site directed mutagenesis. ^ Prohibitins have been proposed to play important roles in cancer development however the mechanism of action has not been elucidated. The second objective of this dissertation was to define the functional role of Phbs in T cell activity, survival and disease. Compared to levels in normal human T cells, Phb expression was higher in the human tumor T cell line Kit225 and subcellularly localized to the mitochondrion. Ablation of Phb expression by siRNA treatment of Kit225 cells resulted in disruption of mitochondrial membrane potential and significantly enhanced their sensitivity to cell death, suggesting they serve a protective function in T cells. Furthermore, Q-RT-PCR analysis of human oncology cDNA expression libraries indicated the Phbs may represent hematological cancer biomarkers. Indeed, Phb1 and Phb2 protein levels were 6-10 fold higher in peripheral blood mononuclear cells isolated from malignant lymphoma and multiple myeloma patients compared to healthy individuals. ^ Taken together, Phb1 and Phb2 are novel phosphoproteins upregulated during T cell activation and transformation to function in the maintenance of mitochondrial integrity and perhaps energy metabolism, thus representing previously unrecognized intracellular biomarkers and therapeutic targets for regulating T cell activation and hematologic malignancies. ^

Evaluation of association between childhood obesity and depression: A systematic literature review

Obesity has become a major public health concern throughout the world. Both developing as well as developed countries have been facing the consequences of obesity. [1, 2] According to World Health Organization, worldwide prevalence of overweight among adults was 1.6 billion and that of obesity was 400 million by the end of year 2005. At the same time, around 20 million children of less than 5 years of age were overweight worldwide. [3] ^ From amongst the obese children, around 15% of children manifest symptoms of depression before 18 years of age as compared to non-obese children of the same age group. Approximately 3-5% of these obese individuals develop major depressive disorders (MDD). [4, 5] The incidence of depression increases markedly as the child reaches puberty. The risk of persistent depression in childhood as well as in adulthood is two to four times higher if the child is obese as compared to those depressed adult individuals who are not obese in their childhood. [6, 7] ^ This paper will review the scientific literature concerning the association between childhood obesity and depression. ^

Feminism, gender equity and sexual/reproductive health in the Middle East and North Africa (MENA) region

Sexual/reproductive/health and rights are crucial public health concerns that have been specifically integrated into the Millennium Development Goals to be accomplished by 2015. These issues are related to several health outcomes, including HIV/AIDS and gender-based violence (GBV) among women. The Middle East and North Africa (MENA) region comprises Algeria, Bahrain, Egypt, Iran, Iraq, Israel, Jordan, Kuwait, Lebanon, Libya, Morocco, Oman, Qatar, Saudi Arabia, Syria, Tunisia, United Arab Emirates (UAE), West Bank and Gaza (WBG), and Yemen. This region is primarily Arabic speaking (except for Israel and Iran), and primarily Muslim (except for Israel). Some traditional and cultural views and practices in this region engender gender inequalities, which manifest themselves in the economic, political and social spheres. HIV and gender-based violence in the region may be interlinked with gender inequalities which breed justification for partner violence and honour killings, and increase the chance that HIV will transform into an epidemic in the region if not addressed. A feminist framework, focused on economic, political and social empowerment for women would be useful to consider applying to sexual/reproductive health in the region.^

Targeted Deletion Of Functionally Validated Enhancers Defines Their Role in Mouse Limb Development

Transcriptional enhancers are genomic DNA sequences that contain clustered transcription factor (TF) binding sites. When combinations of TFs bind to enhancer sequences they act together with basal transcriptional machinery to regulate the timing, location and quantity of gene transcription. Elucidating the genetic mechanisms responsible for differential gene expression, including the role of enhancers, during embryological and postnatal development is essential to an understanding of evolutionary processes and disease etiology. Numerous methods are in use to identify and characterize enhancers. Several high-throughput methods generate large datasets of enhancer sequences with putative roles in embryonic development. However, few enhancers have been deleted from the genome to determine their roles in the development of specific structures, such as the limb. Manipulation of enhancers at their endogenous loci, such as the deletion of such elements, leads to a better understanding of the regulatory interactions, rules and complexities that contribute to faithful and variant gene transcription – the molecular genetic substrate of evolution and disease. To understand the endogenous roles of two distinct enhancers known to be active in the mouse embryo limb bud we deleted them from the mouse genome. I hypothesized that deletion of these enhancers would lead to aberrant limb development. The enhancers were selected because of their association with p300, a protein associated with active transcription, and because the human enhancer sequences drive distinct lacZ expression patterns in limb buds of embryonic day (E) 11.5 transgenic mice. To confirm that the orthologous mouse enhancers, mouse 280 and 1442 (M280 and M1442, respectively), regulate expression in the developing limb we generated stable transgenic lines, and examined lacZ expression. In M280-lacZ mice, expression was detected in E11.5 fore- and hindlimbs in a region that corresponds to digits II-IV. M1442-lacZ mice exhibited lacZ expression in posterior and anterior margins of the fore- and hindlimbs that overlapped with digits I and V and several wrist bones. We generated mice lacking the M280 and M1442 enhancers by gene targeting. Intercrosses between M280 -/+ and M1442 -/+, respectively, generated M280 and M1442 null mice, which are born at expected Mendelian ratios and manifest no gross limb malformations. Quantitative real-time PCR of mutant E11.5 limb buds indicated that significant changes in transcriptional output of enhancer-proximal genes accompanied the deletion of both M280 and M1442. In neonatal null mice we observed that all limb bones are present in their expected positions, an observation also confirmed by histology of E18.5 distal limbs. Fine-scale measurement of E18.5 digit bone lengths found no differences between mutant and control embryos. Furthermore, when the developmental progression of cartilaginous elements was analyzed in M280 and M1442 embryos from E13.5-E15.5, transient development defects were not detected. These results demonstrate that M280 and M1442 are not required for mouse limb development. Though M280 is not required for embryonic limb development it is required for the development and/or maintenance of body size – adult M280 mice are significantly smaller than control littermates. These studies highlight the importance of experiments that manipulate enhancers in situ to understand their contribution to development.

Urbanización y sociedad en el Gran Mendoza en los años ’90 : (La distribución de los ingresos y sus impactos en sus estructuras sociales urbanas)

El proceso social urbano del Gran Mendoza no fue ajeno a los cambios políticos, económicos-financieros, culturales y sociales que se sucedieron a lo largo de la última década del siglo XX en el mundo y en el país. En este caso particular, aquello se manifestó en la ausencia de un proceso urbano socialmente compartido, con motivo de la vigencia de políticas impulsoras del crecimiento económico fortaleciendo a algunos de los factores de la producción cuales son el capital y la obtención de recursos, postergando a los sectores del trabajo y los ingresos. En el presente artículo se analizan el deterioro en éstos últimos y sus impactos en las estructuras sociales urbanas del Gran Mendoza.

La valoración de los espacios públicos con identidad local (frente a la globalización)

Se destacan los cambios del paisaje urbano, los que se plasman en el espacio público, los que fueron estructurantes de las ciudades: calles y plazas hoy en abandono ante el auge de los espacios públicos privados . Conceptualiza espacio y lugar para luego recorrer las características de los espacios públicos predominantes en cada período histórico de la humanidad. El siglo XX es analizado en detalle para determinar los factores que más han influido en la transformación; como las comunicaciones , que transmiten imágenes conocidas por todos, aunque logran una identidad más global que local. Se analizan los principales espacios públicos del Gran Mendoza, si han sido renovados o no, en asociación con el consumo y cultura de la imagen, su vinculación con las líneas estructurantes de la ciudad y espacios verdes más relevantes. Se tiene en cuenta el crecimiento poblacional y uso del suelo. A través de relevamiento y encuestas se detectan problemas que permiten determinar algunas áreas periféricas desvinculadas del tejido urbano de la metrópolis, motivo de diversas propuestas.

Sentidos y belleza en Tomás de Aquino

La percepción de lo bello, algo que alcanza al hombre como totalidad, se inicia en los sentidos, entre los cuales Tomás de Aquino ha privilegiado a la vista y al oído. Este hecho pone a la luz dos aspectos que el presente trabajo quiere destacar: por una parte, el respeto que el Aquinate ha mostrado a una tradición que, originada en Platón y comunicada por Agustín al medioevo, hace de la vista y el oído los únicos sentido capaces de percibir la belleza. Por otra parte, destaca que los análisis elaborados por Tomás sobre el tema constituyen un aporte a la especulación tradicional. Así, esta ponencia se ocupará de la vinculación entre lo bello, la vista y el oído, tanto en sus fuentes cuanto en las contribuciones efectuadas por el Aquinate.

Trazo de un encuentro : los límites de la teoría frente a la práctica política en la lectura althusseriana de Maquiavelo

La producción teórica de Louis Althusser forja una alianza entre materialismo y política que asedia los espacios comunes de la tradición teórica marxista. Para Althusser, las posibilidades de actualizar la teoría, de transformarla en una herramienta útil para el análisis y la formulación de estrategias acordes a los problemas planteados por la coyuntura, implica un trabajo sobre los conceptos tal como se encontraban en la teoría marxista clásica. En la crisis manifiesta del movimiento comunista internacional se expresa el correlato entre impotencia teórica y fracaso político. Por esta razón, y aun considerando los cambios de acento que se registran a lo largo de sus escritos, su discurso insiste en señalar los bloqueos e insuficiencias conceptuales de la teoría, los “límites absolutos" que anidan en la adherencia idealista de parte de las formulaciones de Marx. En los límites que traza sobre la teoría marxista y llevando la alianza entre materialismo y política más allá de Marx, Althusser encuentra a Maquiavelo. Nos proponemos indagar cómo este rodeo permite a Althusser replantear, no sin desplazamientos, la relación entre teoría y práctica política, en el horizonte de volver a la primera permeable a los matices que la coyuntura imprime sobre la segunda.

Consumo de drogas adictivas en alumnos de la UNCuyo, Mendoza, Argentina.

Este trabajo muestra los resultados de una encuesta realizada en 2010 sobre consumo de drogas adictivas en alumnos de 7 Facultades de la UNCUYO y los compara con los resultados obtenidos 12 años antes con una encuesta equivalente. La encuesta fue semiestructurada, con 17 preguntas, autocumplimentada, individual y anónima, con una muestra de 1108 alumnos de ambos sexos. De esa encuesta se utilizaron 7 preguntas específicas sobre drogas adictivas y una pregunta sobre consumo de medicamentos en general, con 46 opciones entre las que figuraban 10 denominaciones comerciales de benzodiacepinas, como drogas adictivas de prescripción. Para las comparaciones estadísticas se utilizó Chi cuadrado. El ranking de drogas utilizadas fue relativamente similar en 1998 y 2010 pero, exceptuando tabaco y “otras drogas" que se mantuvieron estables, el resto aumentó alrededor de 4 veces en el periodo. El 82,8% de los alumnos manifestó consumir alcohol (siempre + a veces); de 1 a 5 vasos semanales el 79%. En todas las Facultades, cerveza y Fernet encabezaron el ranquing de preferencias por bebidas alcohólicas. La prevalencia del consumo de tabaco en el total de la muestra se mantuvo constante en 1998 y 2010 (alrededor del 28%) pero el consumo entre Facultades fue variable y en Artes fue significativamente más elevado (42%). Siguen en el ranking marihuana con 10% de prevalencia, tranquilizantes con alrededor del 6% y cocaína con poco más del 1%. Finalmente “otras drogas" (Hachis, LSD, extasis, anabólicos, anfetaminas, “hongos") representaron solamente un 3% de prevalencia. Artes y Ciencias Políticas mostraron las mayores prevalencias de consumo y Derecho e Ingeniería las menores. Esto indica implementar acciones preventivas y correctivas particulares para cada Facultad.

Trabajo social e intervención profesional : la violencia y su impacto en los adolescentes : aportes al diseño de políticas sociales para la no violencia

El presente trabajo nace como proyección de la tesis de Maestría presentada para obtener el título de Magister en Políticas Sociales y Gestión Local de la Universidad de Artes y Ciencias Sociales (ARCIS) de Chile. Se basa en una investigación de carácter cualitativo en el que el Trabajo Social centra su mirada en la problemática de la violencia como parte de la conflictividad actual y como emergente de la cuestión social, consecuencia manifiesta de la aplicación del modelo neoliberal en nuestro país. En este escenario, los adolescentes ven violentados sus derechos por lo que resulta fundamental analizar el impacto de la violencia en ellos, en sus relaciones interpersonales y con su contexto. Nuestro interés profesional es aportar elementos teórico-conceptuales y prácticos tendientes a favorecer la transformación de las relaciones del tejido social dirigida hacia un contexto de no violencia.

Francisco Romero : cartas con intelectuales mexicanos

Francisco Romero (Sevilla, 1891 – Buenos Aires, 1962) es una de las personalidades más significativas de América Latina. Sus escritos, su labor pedagógica, la difusión de su pensamiento y el intercambio epistolar con figuras de renombre internacional dan muestra de ello. En el trabajo nos detenemos en este último aspecto para comprobar su manifiesta intención de construir una red intelectual de filósofos en América Latina. También están presentes las inquietudes editoriales tanto de Romero, como de sus pares mexicanos. Asimismo hacemos hincapié en el tópico del exilio y la Guerra Civil Española (1936–1939) a través de las cartas que el autor argentino recibió de algunos refugiados en México. El análisis de esta fuente histórica nos permite ver el estado del campo intelectual (preferentemente filosófico) de la región en los años estudiados, al mismo tiempo que indica un panorama valioso del contexto histórico argentino y de América Latina.

Impacto de mancha ojo de rana (Cercospora sojina k. Hara) sobre rendimiento y componentes industriales del grano de soja: aceite y proteína

La mezcla de fungicidas estrobilurina y triazol (E+T) se aplicó a 2 cultivares contrastantes en susceptibilidad a mancha ojo de rana (MOR) (DM3700 y DM3810) en los estadíos R3 o R3+R5; se incluyeron además 2 controles: enfermo y sano. Se avaluó incidencia y severidad de MOR, rendimiento, número de granos (NG), peso de granos (PG), aceite y proteína del grano. Se observaron distintos niveles de severidad entre tratamientos de DM3700 y ausencia de MOR en los tratamientos de DM3810. Se encontró correlación negativa entre severidad y rendimiento. En DM3700 los valores más elevados de severidad se correspondieron con rendimientos más bajos (2117 kg/ha). DM3810 exhibió rendimientos elevados y sin diferencias estadísticas entre tratamientos (3478 kg/ha). Aunque NG y PG disminuyeron en el testigo enfermo DM3700, las reducciones del NG fueron más pronunciadas. No hubo incrementos de rendimiento, NG y/o PG atribuidos a E+T en DM3810. La severidad máxima en el cultivar más susceptible no fue suficiente para disminuir significativamente aceite y proteína. MOR pudo ser controlada en el cultivar susceptible con una única aplicación de E+T en R3. El uso del cultivar resistente a MOR resultó efectivo para controlar la enfermedad y no manifestó beneficios adicionales en rendimiento debido a la aplicación de fungicidas. En este trabajo se concluyó que MOR no afectó la calidad industrial del grano.

Vivienda moderna y ciudad histórica : transferencias y continuidades : el caso de la ciudad de Corrientes

El objetivo del presente trabajo es señalar y demostrar que la producción arquitectónica de la vivienda unifamiliar de la primera mitad del siglo XX en la ciudad de Corrientes es el de observar arquitecturas modernas en una ciudad no moderna. Así, la modernidad arquitectónica de la vivienda unifamiliar correntina entendida como manifestación cultural materializada, se manifiesta de manera poco autónoma y ligada a las fuerzas de la tradición histórico-urbana de la ciudad. Por otro lado, y en cuanto a los sistemas de producción, se manifiestan a partir de cualidades diferenciadas de los ejemplos históricos a partir de la adopción de la novedosa tecnología del hormigón armado y de las formalizaciones emergentes de las estéticas de las vanguardias.