Le contrôle des pratiques anticoncurrentielles au sein des marchés de l'Union Européenne, des États-Unis et du Canada : perspectives d'un droit antitrust international

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit des affaires"

Les opérations scrutées sous l'angle de l'intérêt public par les organismes de réglementation des valeurs mobilières : entre efficience et duplicité

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit (LL.M) option droit des affaires"

Études Structurales par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du Site Actif du Ribozyme VS de Neurospora.

Nous étudions le ribozyme VS de Neurospora, en tant que système modèle, pour augmenter nos connaissances sur la relation entre la structure et la fonction chez les ARNs, ainsi que pour mieux comprendre le mécanisme de clivage de ce ribozyme. Il a été proposé précédemment que la boucle interne A730 dans la tige-boucle VI (SLVI) contient le site actif du ribozyme et lie un ou plusieurs ions métalliques qui pourraient participer au mécanisme réactionnel. Nous avons déterminé par spectroscopie RMN la structure de la tige-boucle SLVI contenant la boucle A730 afin d’éclaircir ce mécanisme. La structure obtenue est en accord avec les études biochimiques antérieures et présente un ou plusieurs sites de liaison au magnésium associé à la boucle interne. Suite à des études de cinétique et de mutagenèse, il a été proposé qu’une adénine localisée dans le site actif, A756, participe à la catalyse par acide/base générale. Des études de pH effectuées précédemment ont identifié un pKa catalytique (5.2-5.8) qui correspond probablement à l’équilibre de protonation du A756. À l’aide de méthodes utilisant le carbone-13, nous avons identifié un pKa modifié appartenant au A756, ce qui supporte le rôle de ce résidu dans la catalyse par acide/base générale. Les études structurales présentées ici aident donc à augmenter notre compréhension du mécanisme de clivage chez le ribozyme VS.

Étude des interactions protéiques impliquant NPM-MLF1 dans la leucémie myéloïde aiguë.

Différentes translocations génomiques sont fréquemment associées à l'apparition de leucémies myéloïdes aiguës (LMA). Ces translocations génomiques résultent de l’assemblage de deux gènes conduisant à la production d'une protéine de fusion. C'est le cas de la translocation t (3; 5) (q25.1; q34) impliquant le suppresseur tumoral NPM et l'oncogène MLF1 donnant naissance à la protéine de fusion NPM-MLF1. Généralement, les gènes impliqués dans ces translocations contrôlent la croissance cellulaire, la différenciation ou la survie cellulaire. Cependant, pour NPM-MLF1 les causes du gain ou de la perte de fonction associée à la translocation demeurent inconnues car nous ne savons pas comment cette translocation peut favoriser ou participer à l'avènement de la LMA. Le but de ce travail est d’analyser le rôle de NPM-MLF1 dans le cancer et d’examiner comment son activité contribue à la leucémie en faisant des études d’interactions protéine/protéine. En effet, l’étude de la fonction d’une protéine implique souvent de connaître ses partenaires d’interactions. Pour ce faire, la technique de double hybride dans la souche de levure AH109 a été utilisée. Tout d’abord, les ADN complémentaires (ADNc) de MLF1, NPM1 et de NPM-MLF1, MLF1-Like (une partie de MLF1 de l’acide aminé 94 à 157) normaux et mutés du domaine MTG8-Like constitué des acides aminés (a.a.) 151 à 164 de MLF1 (excepté NPM) ont été clonés dans un vecteur d'expression de levure pGBKT7. Les ADNc de GFI-1, mSin3A, PLZF, HDAC1 et HDAC3 ont été clonés dans le plasmide pGADT7 de façon à créer des protéines de fusion synthétiques avec le domaine de liaison à l'ADN et de trans-activation de la protéine GAL4. Le plasmide pGBKT7 possède un gène TRP1 et pGADT7 un gène LEU2 qui permettent la sélection des clones insérés dans la levure. Aussi, le pGBKT7 a un épitope c-myc et pGADT7 un épitope HA qui permet de voir l’expression des protéines par buvardage de type Western. Après la transformation des levures les interactions protéine/protéine ont été observées en vérifiant l’expression des gènes rapporteurs HIS3, LacZ, MEL1, ADE2 de la levure en utilisant des milieux de sélection YPD/-Leu/-Trp, YPD/-Leu/-Trp/-His, YPD/-Leu/-Trp/-His/-Ade, YPD/-Leu/-Trp/+ X-Gal, YPD/-Leu/-Trp/ + X-α-Gal. Ensuite, les interactions trouvées par double-hybride ont été vérifiées dans les cellules érythroleucémiques K562 par immuno-précipitation (IP) de protéines suivies de buvardages Westerns avec les anticorps appropriés. NPM-MLF1, MLF1, MTG8, MLF1-Like surexprimés dans les cellules K562 ont été clonés dans le plasmide pOZ-FH-N. pOZ-FH-N possède un récepteur IL-2 qui permet de sélectionner les cellules qui l’expriment ainsi qu’un tag Flag-HA qui permet de voir l’expression des protéines par buvardage-Western. Les résultats du double-hybride suggèrent une interaction faible de NPM-MLF1 avec HDAC1, HDAC3 et mSin3A ainsi qu’une interaction qui semble plus évidente entre NPM-MLF1 et PLZF, GFI-1. NPM interagit avec GFI-1 et mSin3A. Aussi, MLF1 et MLF1-Like interagissent avec HDAC1, HDAC3, GFI-1, PLZF mais pas avec mSin3A. Les IP suggèrent que NPM-MLF1 interagit avec HDAC1, HDAC3, mSin3A et PLZF. MLF1 et MLF1-Like interagissent avec HDAC1, HDAC3 et mSin3A. L’interaction de NPM-MLF1 avec GFI-1, MLF1 et MLF1-Like avec PLZF et GFI-1 n’a pas encore été vérifiée par IP. Ainsi, nos observations permettent de suggérer que NPM-MF1, MLF1 et NPM pourraient jouer un rôle dans la transcription et la régulation de l’expression de certains gènes importants dans l’hématopoïèse et une variété de processus cellulaires parce qu’ils interagissent avec différents corépresseurs. En déterminant les partenaires protéiques de MLF1, NPM et NPM-MLF1, leurs fonctions et comment NPM-MLF1 influence et modifie le fonctionnement cellulaire normal; il sera possible de renverser le processus de LMA favorisé par la t (3; 5) NPM-MLF1 par la technologie d’interférence à l’ARN.

Caractérisation électro-clinique des convulsions fébriles et risque d’épilepsie

Environ 2-3% d’enfants avec convulsions fébriles (CF) développent une épilepsie, mais les outils cliniques existants ne permettent pas d’identifier les enfants susceptibles de développer une épilepsie post-convulsion fébrile. Des études ont mis en évidence des anomalies d’EEG quantifiée, et plus particulièrement en réponse à la stimulation lumineuse intermittente (SLI), chez des patients épileptiques. Aucune étude n’a analysé ces paramètres chez l’enfant avec CF et il importe de déterminer s’ils sont utiles pour évaluer le pronostic des CF. Les objectifs de ce programme de recherche étaient d’identifier, d’une part, des facteurs de risque cliniques qui déterminent le développement de l’épilepsie après des CF et, d’autre part, des marqueurs électrophysiologiques quantitatifs qui différencieraient les enfants avec CF des témoins et pourraient aider à évaluer leur pronostic. Afin de répondre à notre premier objectif, nous avons analysé les dossiers de 482 enfants avec CF, âgés de 3 mois à 6 ans. En utilisant des statistiques de survie, nous avons décrit les facteurs de risque pour développer une épilepsie partielle (antécédents prénataux, retard de développement, CF prolongées et focales) et généralisée (antécédents familiaux d’épilepsie, CF récurrentes et après l’âge de 4 ans). De plus, nous avons identifié trois phénotypes cliniques distincts ayant un pronostic différent : (i) CF simples avec des antécédents familiaux de CF et sans risque d’épilepsie ultérieure; (ii) CF récurrentes avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie généralisée; (iii) CF focales avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie partielle. Afin de répondre à notre deuxième objectif, nous avons d’abord analysé les potentiels visuels steady-state (PEVSS) évoqués par la SLI (5, 7,5, 10 et 12,5 Hz) en fonction de l’âge. Le tracé EEG de haute densité (128 canaux) a été enregistré chez 61 enfants âgés entre 6 mois et 16 ans et 8 adultes normaux. Nous rapportons un développement topographique différent de l’alignement de phase des composantes des PEVSS de basses (5-15 Hz) et de hautes (30-50 Hz) fréquences. Ainsi, l’alignement de phase des composantes de basses fréquences augmente en fonction de l’âge seulement au niveau des régions occipitale et frontale. Par contre, les composantes de hautes fréquences augmentent au niveau de toutes les régions cérébrales. Puis, en utilisant cette même méthodologie, nous avons investigué si les enfants avec CF présentent des anomalies des composantes gamma (50-100 Hz) des PEVSS auprès de 12 cas de CF, 5 frères et sœurs des enfants avec CF et 15 témoins entre 6 mois et 3 ans. Nous montrons une augmentation de la magnitude et de l’alignement de phase des composantes gamma des PEVSS chez les enfants avec CF comparés au groupe témoin et à la fratrie. Ces travaux ont permis d’identifier des phénotypes électro-cliniques d’intérêt qui différencient les enfants avec CF des enfants témoins et de leur fratrie. L’étape suivante sera de vérifier s’il y a une association entre les anomalies retrouvées, la présentation clinique et le pronostic des CF. Cela pourrait éventuellement aider à identifier les enfants à haut risque de développer une épilepsie et permettre l’institution d’un traitement neuroprotecteur précoce.

L’utilisation des services de centre de jour par les personnes âgées qui présentent des incapacités

Contexte: Les centres de jour offrent des interventions de groupe à des personnes âgées qui présentent des incapacités, dans le but de favoriser leur maintien à domicile. Des études récentes tendent à démontrer qu’une utilisation régulière du service serait nécessaire pour induire des effets bénéfiques. Objectifs: Cette recherche visait à documenter l’utilisation des centres de jour par des personnes âgées qui présentent des incapacités. Elle comportait trois principaux objectifs: 1) Caractériser les utilisateurs de centre de jour et ce qui les distingue des non-utilisateurs et analyser les déterminants de l’utilisation du centre de jour. 2) Explorer l’adéquation entre les activités offertes par les centres de jour et les caractéristiques d’autonomie et de santé des utilisateurs. 3) Définir les facteurs associés à la régularité de la participation. Méthodes: Cette recherche s’appuie sur une analyse secondaire de données recueillies auprès de 723 personnes âgées qui ont participé au projet de démonstration SIPA (Services intégrés pour personnes âgées) implanté dans deux CLSC de la région de Montréal. L’utilisation du centre de jour a été documentée pendant une période de six mois, auprès des cinq centres de jour existant sur ce même territoire. Des informations sur le fonctionnement des centres de jour ont été obtenues par des entrevues et des rencontres de groupe auprès de coordonnateurs de ces centres. Les données ont été analysées à l’aide de statistiques descriptives, d’analyses en regroupement et d’analyses de régression logistique et multiple. Résultats: Les résultats sont présentés dans trois articles, soit un pour chacun des objectifs. Article 1: La proportion d’utilisateurs de centre de jour est de 18,8% (IC-0,95: 16,0 à 21,7%). Les facteurs suivants augmentent la probabilité d’utiliser le centre de jour: être plus jeune (RC: 1,12; IC-0,95: 1,06 à 1,19); ne pas avoir une éducation universitaire (RC: 1,92; IC-0,95: 1,04 à 3,57); recevoir l’aide du CLSC pour les activités de vie quotidienne plus d’une fois par semaine (RC: 1,73 et 2,48 pour aide de deux à cinq fois par semaine et aide de six à sept fois par semaine respectivement; IC-0,95: 1,06 à 2,80 et 1,22 à 5,06); faire partie du bassin de desserte d’un centre de jour dont les coûts sont moins élevés (RC: 1,054 ; IC-0,95: 1,001 à 1,108 pour chaque augmentation de 1$); et pour les hommes seulement, avoir déjà subi un accident vasculaire cérébral et présenter davantage d’incapacités fonctionnelles (interaction entre le sexe et la présence d’un AVC: RC: 0,298; IC-0,95: 0,108 à 0,825; interaction entre le sexe et les capacités fonctionnelles mesurées à l’OARS: RC: 1,096; IC-0,95: 1,019 à 1,178). De plus, on observe une plus grande probabilité d’utiliser le centre de jour chez les personnes qui cohabitent avec une personne de soutien. Toutefois, cette relation ne s’observe que chez les personnes nées au Canada (interaction entre la cohabitation avec la personne de soutien et le pays de naissance: RC: 0,417; IC-0,95: 0,185 à 0,938). Article 2: Des analyses en regroupement ont permis de distinguer quatre profils de participants ayant des caractéristiques similaires: 1) les personnes fragilisées par un âge avancé et un grand nombre de problèmes de santé; 2) les participants plus jeunes et plus autonomes que la moyenne, qui semblent des utilisateurs précoces; 3) les personnes qui présentent des incapacités d’origine cognitive; et 4) celles qui présentent des incapacités d’origine motrice. Les activités de groupe des centres de jour ont été regroupées en huit catégories: exercices physiques; groupe spécifique pour un diagnostic ou un problème fonctionnel commun; activités fonctionnelles; stimulation cognitive; activités musicales ou de réminiscence; sports et jeux physiques; intégration sociale; prévention et promotion de la santé. Les activités les plus fréquentes sont les exercices physiques et les activités d’intégration sociale auxquelles ont participé plus de 90% des utilisateurs de centre de jour, et ce en moyenne à respectivement 78% (±23%) et 72% (±24%) de leurs présences au centre de jour. Les autres catégories d’activités rejoignent de 45% à 77% des participants, et ce en moyenne à 35% (±15%) à 46% (±33%) de leurs présences. La participation aux diverses catégories d’activités a été étudiée pour chaque profil d’utilisateurs et comparée aux activités recommandées pour divers types de clientèle. On observe une concordance partielle entre les activités offertes et les besoins des utilisateurs. Cette concordance apparaît plus grande pour les participants qui présentent des problèmes de santé physique ou des incapacités d’origine motrice et plus faible pour ceux qui présentent des symptômes dépressifs ou des atteintes cognitives. Article 3: Les participants au centre de jour y sont inscrits en moyenne à raison de 1,56 (±0,74) jours par semaine mais sont réellement présents à 68,1% des jours attendus. Les facteurs suivants sont associés à une participation plus régulière au centre de jour en termes de taux de présences réelles / présences attendues: ne pas avoir travaillé dans le domaine de la santé (b: ,209; IC-0,95: ,037 à ,382); recevoir de l’aide du CLSC les jours de fréquentation du centre de jour (b: ,124; IC-0,95: ,019 à ,230); être inscrit pour la journée plutôt que la demi-journée (b: ,209: IC-0,95: ,018 à ,399); lors de ses présences au centre de jour, avoir une moins grande proportion d’activités de prévention et promotion de la santé (b: ,223; IC-0,95: ,044 à ,402); et enfin, avoir un aidant qui présente un fardeau moins élevé pour les personnes avec une atteinte cognitive et un fardeau plus élevé pour les personnes sans atteinte cognitive (interaction entre la présence d’atteinte cognitive et le fardeau de l’aidant: b: -,008; IC-0,95: -,014 à -,044). Conclusion: Conformément à leur mission, les centres de jour rejoignent une bonne proportion des personnes âgées qui présentent des incapacités. Cette étude fait ressortir les caractéristiques des personnes les plus susceptibles d’y participer. Elle suggère la nécessité de revoir la planification des activités pour assurer une offre de services qui tienne davantage compte des besoins des participants, en particulier de ceux qui présentent des atteintes cognitives et des symptômes de dépression. Elle démontre aussi que l’intensité d’exposition au service semble faible, ce qui soulève la question des seuils d’exposition nécessaires pour induire des effets favorables sur le maintien à domicile et sur la qualité de vie de la clientèle cible.

Études sur le rôle d’IL-18 dans l’immunopathogénèse du SIDA

Le virus de l’immunodéficience humaine ou VIH est l’agent qui cause le SIDA. Le VIH donne lieu à une dérégulation dans la production de certaines cytokines qui ont un rôle immunologique très important chez les patients infectés. L’IL-18, autrement nommé facteur inducteur d’IFN-γ, est une cytokine pro-inflammatoire qui affecte le système immunitaire de façon importante. Son activité est régulée par l’"IL-18 Binding Protein" (IL-18BP), une autre cytokine qui se lie avec l’IL-18 et inhibe son activité biologique. Des études ultérieures ont montré des niveaux élevés d’Il-18 chez les patients infectés par le VIH par rapport aux personnes saines. Cependant, aucune étude n’a été réalisée concernant la production d’IL-18BP chez ces patients. Due à sa relevance dans la régulation de l’IL-18, nous avons étudié l’effet de l’infection par le VIH sur l’équilibre entre ces deux facteurs et l’impact de cet équilibre sur l’homéostasie des cellules NK. Nous avons mesuré les taux de l’IL-18 et de l’IL-18BP circulantes dans les sérums des patients infectés par le VIH en les comparants avec le même nombre de personnes saines et séronégatives. Nous avons aussi déterminé le nombre total des différents sous-types de cellules NK et analysé l’activité des cellules NK (Natural Killer). Finalement nous avons cherché à déterminer si l’IL-18 pouvait induire l’apoptose des cellules NK en activant l’expression de Fas ligand. Nos résultats nous démontrent que les patients infectés par le VIH ont trois fois plus d’IL-18 que les donneurs sains. Cependant les niveaux d’IL-18BP sont plus bas chez les patients infectés comparés aux donneurs sains. Alors, le ratio IL-18/IL-18BP est augmenté chez les patients infectés, ce qui entraîne une grande quantité d’IL-18 libre et biologiquement active circulante dans leur organisme. Nos études démontrent que chez ces patients, les concentrations d’IL-18 sont en corrélation négative avec l’activité cytotoxique de leurs cellules NK. Nos études in vitro démontrent que le traitement des cellules NK par l’IL-18 induit de façon fratricide leur apoptose en augmentant l’expression de Fas ligand. Finalement, cette production non coordonnée de ces deux facteurs pourrait contribuer à une immunopathologie induite par l’IL-18 en entraînant une apoptose fratricide des cellules NK qui possèdent un rôle important dans la réponse antivirale. Le dérèglement de l’homéostasie des cellules NK pourrait donc contribuer à la pathogenèse induite par le VIH.

L’incorporation de la responsabilité populationnelle dans la gestion des CSSS

En 2004, le gouvernement québécois s’est engagé dans une importante réorganisation de son système de santé en créant les Centres de santé et des services sociaux (CSSS). Conjugué à leur mandat de production de soins et services, les CSSS se sont vus attribuer un nouveau mandat de « responsabilité populationnelle ». Les gestionnaires se voient donc attribuer le mandat d’améliorer la santé et le bien-être d’une population définie géographiquement, en plus de répondre aux besoins des utilisateurs de soins et services. Cette double responsabilité demande aux gestionnaires d’articuler plus formellement au sein d’une gouverne locale, deux secteurs de prestations de services qui ont longtemps évolué avec peu d’interactions, « la santé publique » et « le système de soins ». Ainsi, l’incorporation de la responsabilité populationnelle amène à développer une plus grande synergie entre ces deux secteurs dans une organisation productrice de soins et services. Elle appelle des changements importants au niveau des domaines d’activités investis et demande des transformations dans certains rôles de gestion. L’objectif général de ce projet de recherche est de mieux comprendre comment le travail des gestionnaires des CSSS se transforme en situation de changement mandaté afin d’incorporer la responsabilité populationnelle dans leurs actions et leurs pratiques de gestion. Le devis de recherche s’appuie sur deux études de cas. Nous avons réalisé une étude de deux CSSS de la région de Montréal. Ces cas ont été choisis selon la variabilité des contextes socio-économiques et sanitaires ainsi que le nombre et la variété d’établissements sous la gouverne des CSSS. L’un des cas avait au sein de sa gouverne un Centre hospitalier de courte durée et l’autre non. La collecte de données se base sur trois sources principales; 1) l’analyse documentaire, 2) des entrevues semi-structurées (N=46) et 3) des observations non-participantes sur une période de près de deux ans (2005-2007). Nous avons adopté une démarche itérative, basée sur un raisonnement inductif. Pour analyser la transformation des CSSS, nous nous appuyons sur la théorie institutionnelle en théorie des organisations. Cette perspective est intéressante car elle permet de lier l’analyse du champ organisationnel, soit les différentes pressions issues des acteurs gravitant dans le système de santé québécois et le rôle des acteurs dans le processus de changement. Elle propose d’analyser à la fois les pressions environnementales qui expliquent les contraintes et les opportunités des acteurs gravitant dans le champ organisationnel de même que les pressions exercées par les CSSS et les stratégies d’actions locales que ceux-ci développent. Nous discutons de l’évolution des CSSS en présentant trois phases temporelles caractérisées par des dynamiques d’interaction entre les pressions exercées par les CSSS et celles exercées par les autres acteurs du champ organisationnel; la phase 1 porte sur l’appropriation des politiques dictées par l’État, la phase 2 réfère à l’adaptation aux orientations proposées par différents acteurs du champ organisationnel et la phase 3 correspond au développement de certains projets initiés localement. Nous montrons à travers le processus d’incorporation de la responsabilité populationnelle que les gestionnaires modifient certaines pratiques de gestion. Certains de ces rôles sont plus en lien avec la notion d’entrepreneur institutionnel, notamment, le rôle de leader, de négociateur et d’entrepreneur. À travers le processus de transformation de ces rôles, d’importants changements au niveau des actions entreprises par les CSSS se réalisent, notamment, l’organisation des services de première ligne, le développement d’interventions de prévention et de promotion de la santé de même qu’un rôle plus actif au sein de leur communauté. En conclusion, nous discutons des leçons tirées de l’incorporation de la responsabilité populationnelle au niveau d’une organisation productrice de soins et services. Nous échangeons sur les enjeux liés au développement d’une plus grande synergie entre la santé publique et le système de soins au sein d’une gouverne locale. Également, nous présentons un modèle synthèse d’un processus de mise en œuvre d’un changement mandaté dans un champ organisationnel fortement institutionnalisé en approfondissant les rôles des entrepreneurs institutionnels dans ce processus. Cette situation a été peu analysée dans la littérature jusqu’à maintenant.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Une approche conceptuelle pour l’interprétation des graphiques en cinématique au secondaire

Cette recherche tente de déterminer si, dans le cadre d’un cours de physique de cinquième secondaire, l’utilisation d’un laboratoire par enquête guidée (comme complément d’enseignement basé sur une approche conceptuelle) permet aux élèves de mieux comprendre des notions de cinématique, que le laboratoire traditionnel. Elle s’inscrit dans une série d’études, réalisées au collégial ou à l’université, qui portent sur des approches d’enseignement exploitant le laboratoire comme moyen de transmission des concepts mécaniques en physique (McDermott, 1996; Beichner, 1994). Le laboratoire par enquête est associé à une approche conceptuelle axée sur le raisonnement qualitatif alors que celui qui est traditionnel est associé à une approche traditionnelle de l’enseignement de la physique. Le test TUG-K, «Test of Understanding Graphs in Kinematics » (Beichner, 1994), ainsi que des entrevues individuelles ont été utilisés afin d’évaluer la compréhension des concepts de cinématique. Il semble d’abord que le laboratoire par enquête guidé soit efficace pour enseigner la plupart des notions de cinématique. De plus, en comparant deux groupes d’une trentaine d’élèves de 5e secondaire ayant suivi deux types de laboratoires différents, l’étude a permis d’entrevoir une piste concernant la compréhension du concept d’accélération. Les résultats suggèrent qu’un laboratoire associé à une approche conceptuelle permettrait aux étudiants, à long terme, de mieux s’approprier les notions d’accélération qu’un laboratoire traditionnel.

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Évaluer la téléréadaptation : la synthèse des effets et l’analyse des changements cliniques et organisationnels

La téléréadaptation, tout comme d’autres champs en télésanté, est de plus en plus interpelée pour la prestation de services. Le but de ce projet de thèse est d’enrichir l’évaluation de la téléréadaptation afin que les connaissances qui en découlent puissent venir soutenir la prise de décision d’acteurs impliqués à différents niveaux en téléréadaptation. Le premier article présente une revue systématique dont l’objectif était de faire synthèse critique des études en téléréadaptation. La revue rassemble 28 études en téléréadaptation, qui confirment l’efficacité de la téléréadaptation pour diverses clientèles dans différents milieux. Certaines des études suggèrent également des bénéfices en termes de coûts, mais ces résultats demeurent préliminaires. Cette synthèse critique est utile pour soutenir la décision d’introduire la téléréadaptation pour combler un besoin. Par contre, les décideurs bénéficieraient aussi de connaissances par rapport aux changements cliniques et organisationnels qui sont associés à la téléréadaptation lorsqu’elle est introduite en milieu clinique. Les deux autres articles traitent d’une étude de cas unique qui a examiné un projet clinique de téléréadaptation dans l’est de la province de Québec, au Canada. Le cadre conceptuel qui sous-tend l’étude de cas découle de la théorie de structuration de Giddens et des modèles de structuration de la technologie, en particulier de l’interaction entre la structure, l’agent et la technologie. Les données ont été recueillies à partir de plusieurs sources (groupes de discussion, entrevues individuelles, documents officiels et observation d’enregistrements) suivi d’une analyse qualitative. Le deuxième article de la thèse porte sur le lien entre la structure, l’agent et la culture organisationnelle dans l’utilisation de la téléréadaptation. Les résultats indiquent que les différences de culture organisationnelle entre les milieux sont plus évidentes avec l’utilisation de la téléréadaptation, entraînant des situations de conflits ainsi que des occasions de changement. De plus, la culture organisationnelle joue un rôle au niveau des croyances liées à la technologie. Les résultats indiquent aussi que la téléréadaptation pourrait contribuer à changer les cultures organisationnelles. Le troisième article examine l’intégration de la téléréadaptation dans les pratiques cliniques existantes, ainsi que les nouvelles routines cliniques qu’elle permet de soutenir et la pérennisation de la téléréadaptation. Les résultats indiquent qu’il y a effectivement certaines activités de téléréadaptation qui se sont intégrées aux routines des intervenants, principalement pour les plans d’intervention interdisciplinaire, tandis que pour les consultations et le suivi des patients, l’utilisation de la téléréadaptation n’a pas été intégrée aux routines. Plusieurs facteurs en lien avec la structure et l’agent ont contraint et facilité l’intégration aux routines cliniques, dont les croyances partagées, la visibilité de la téléréadaptation, le leadership clinique et organisationnel, la disponibilité des ressources, et l’existence de liens de collaboration. La pérennité de la téléréadaptation a aussi pu être observée à partir de la généralisation des activités et le développement de nouvelles applications et collaborations en téléréadaptation, et ce, uniquement pour les activités qui s’étaient intégrées aux routines des intervenants. Les résultats démontrent donc que lorsque la téléréadaptation n’est pas intégrée aux routines cliniques, elle n’est pas utilisée. Par contre, la téléréadaptation peut démontrée certains signes de pérennité lorsque les activités, qui sont reproduites, deviennent intégrées aux routines quotidiennes des utilisateurs. Ensemble, ces études font ressortir des résultats utiles pour la mise en place de la téléréadaptation et permettent de dégager des pistes pour enrichir le champ de l’évaluation de la téléréadaptation, afin que celui-ci devienne plus pertinent et complet, et puisse mieux soutenir les prises de décision d’acteurs impliqués à différents niveaux en téléréadaptation.

Relation entre statut socio-économique et incidence du cancer du poumon dans le contexte d’une étude cas-témoins montréalaise

Des études ont observé que le statut socio-économique (SSE) est inversement associé avec le risque de cancer du poumon. Cette thèse approfondit différents aspects de la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon afin de contribuer à la compréhension des facteurs influençant le risque de cette maladie. Son objectif général consiste à étudier les associations entre le SSE et le risque de cancer du poumon en fonction à la fois : 1) de l’indicateur du SSE ; 2) des types d’ajustement pour le tabagisme, et ; 3) des facteurs de risque intermédiares potentiels de l’association entre le SSE et le cancer du poumon. Les données d’une vaste étude cas-témoins menée à Montréal entre 1996 et 2002 et portant sur l’identification de facteurs environnementaux impliqués dans l’étiologie du cancer du poumon ont été utilisées. L’échantillon analysé était constitué de 1203 cas (738 hommes et 465 femmes) diagnostiqués en 1996-1997 dans les 18 principaux hôpitaux du Grand Montréal et 1513 témoins (899 hommes et 614 femmes). Les témoins, recrutés au hasard à partir de la liste électorale, ont été appariés aux cas selon l’âge, le sexe et le district électoral. Les sujets ont été interviewés afin de colliger de l’information entre autres sur les caractéristiques sociodémographiques et économiques, les habitudes de tabagisme, l‘histoire professionnelle et l’alimentation. Une collecte de données additionnelle a été effectuée spécifiquement pour la présente thèse. En effet, l’évaluation foncière de la résidence correspondant à l’adresse de chacun des sujets à l’entrevue a été obtenue à partir des bases de données publiques de la ville de Montréal. Le premier article portait sur la comparaison de différents indices de disponibilité financière chacun en 5 catégories: un indice de valeur résidentielle, le revenu médian issu des données du recensement et le revenu familial auto-rapporté. En comparant au revenu familial auto-rapporté, une très bonne concordance a été obtenue pour 73% et 64% des individus respectivement pour l’indice de valeur résidentielle et le revenu du recensement. Le Kappa pondéré était plus élevé pour la comparaison du revenu familial auto-rapporté avec l’indice de valeur résidentielle (Kappap=0.36, IC 95%: 0.31-0.40) qu’avec le revenu médian issu du recensement (Kappap=0.22, IC 95%: 0.17-0.27). Le choix d’un indice dépend toutefois des objectifs et de la faisabilité de son utilisation dans la population étudiée. Le deuxième article présentait les associations entre les trois indices de disponibilité financière et le risque de cancer du poumon. Les fortes associations observées initialement sont disparues après un ajustement pour plusieurs dimensions du tabagisme. Ce dernier jouait un rôle de grande importance dans la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon. Finalement, les facteurs de risque intermédiares des associations entre trois différentes dimensions du SSE – éducation, revenu, classe professionnelle – ont été étudiés. Les résultats ont suggéré que les 3 facteurs de risque intermédiares potentiels étudiés: tabagisme, consommation de fruits et légumes riches en caroténoïdes, expositions professionnelles avaient un effet médiateur indépendant dans la relation entre le SSE et le cancer du poumon. Le plus important médiateur était le tabagisme, suivi de l’alimentation et à un degré moindre, les expositions professionnelles. Il nous paraît particulièrement pertinent d‘évaluer différents indicateurs du SSE lorsque possible, et d’effectuer un ajustement détaillé pour le tabagisme lorsque la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon est étudiée. Une bonne connaissance et la prise en compte des facteurs de risque intermédiares sont essentielles à la formulation des mesures de prévention du cancer du poumon.

Élucidation des mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au peptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP) dans les tumeurs du cortex de la glande surrénale

Les tumeurs du cortex surrénalien sont variées et fréquentes dans la population. Bien que des mutations aient été identifiées dans certains syndromes familiaux, les causes génétiques menant à la formation de tumeur du cortex surrénalien ne sont encore que peu connues. Un sous-type de ces tumeurs incluent les hyperplasies macronodulaires et sont pressenties comme la voie d’entrée de la tumorigenèse du cortex surrénalien. L’événement génétique le plus fréquemment observé dans ces tumeurs est l’expression aberrante d’un ou plusieurs récepteurs couplés aux protéines G qui contrôle la production de stéroïdes ainsi que la prolifération cellulaire. L’événement génétique menant à l’expression aberrante de ces récepteurs est encore inconnu. En utilisant le récepteur au peptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP) comme modèle, cette étude se propose d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au GIP (GIPR) dans les tumeurs du cortex surrénalien. Une partie clinique de cette étude se penchera sur l’identification de nouveaux cas de tumeurs surrénaliennes exprimant le GIPR de façon aberrante. Les patients étudiés seront soumis à un protocole d’investigation in vivo complet et les tumeurs prélevées seront étudiées extensivement in vitro par RT-PCR en temps réel, culture primaire des tumeurs, immunohistochimie et biopuces. Le lien entre le GIP et la physiologie normal sera également étudiée de cette façon. Une autre partie de l’étude utilisera les nouvelles techniques d’investigation à grande échelle en identifiant le transcriptome de différents cas de tumeurs exprimant le GIPR de façon aberrante. L’importance fonctionnelle des gènes identifiée par ces techniques sera confirmée dans des modèles cellulaires. Cette étude présente pour la première des cas de tumeurs productrices d’aldostérone présentant des réponses aberrantes, auparavant confinées aux tumeurs productrice de cortisol ou d’androgènes surrénaliens. Le cas probant présenté avait une production d’aldostérone sensible au GIP, le GIPR était surexprimé au niveau de l’ARNm et un fort marquage a été identifié dans la tumeur spécifiquement. Dans les surrénales normales, cette étude démontre que le GIP est impliqué dans le contrôle de la production d’aldostérone. Ces résultats ont été confirmés in vitro. Finalement, le profilage à grande échelle des niveaux d’expression de tous les gènes du génome a permis d’isoler une liste de gènes spécifiquement liés à la présence du GIPR dans des hyperplasies du cortex surrénalien. Cette liste inclus la périlipine, une protéine de stockage des lipides dans les adipocytes et la glande surrénale, dont l’expression est fortement réprimée dans les cas GIP-dépendant. Des études dans un modèle cellulaire démontrent que la répression de ce gène par siRNA est suffisante pour induire l’expression du récepteur au GIP et que cette protéine est impliquée dans la stimulation de la stéroïdogénèse par le GIP. En alliant des méthodes d’investigation in vivo de pointe à des techniques in vitro avancée, cette étude offre de nouveaux regards sur les liens entre le GIP et la physiologie de la glande surrénale, que ce soit dans des conditions normales ou pathologiques.

Les enjeux de sécurité dans l'Arctique contemporain Le cas du Canada et de la Norvège

Ce mémoire a pour objectif d’analyser la nature et l’ampleur des enjeux de sécurité dans l’Arctique contemporain en utilisant les outils offerts par la théorie de la sécurisation de l’École de Copenhague. Cinq secteurs de sécurité – militaire, politique, identitaire, environnemental et économique – et quatre variables – la géographie, l’identité, l’histoire et la politique – sont utilisées pour examiner les perceptions de sécurité, les sécurisations et les comportements stratégiques du Canada et de la Norvège. La 1re hypothèse avancée dans ce mémoire est la suivante : depuis 2005, au Canada et en Norvège, nous sommes en train d’assister à une sécurisation progressive des enjeux non militaires dans l’Arctique - politiques, identitaires, environnementaux et économiques - et les effets entre ces secteurs de sécurité ont d’importantes conséquences sur le secteur militaire, notamment au niveau de la multiplication de projets étatiques pour la plupart essentiellement militaires, ainsi qu’au niveau d’un déclenchement d’une sécurisation de leur intégrité territoriale ou du moins un accroissement de l’insécurité à son égard. La 2e hypothèse avancée est la suivante : les nouvelles perceptions de sécurité et les comportements stratégiques des États de la région engendrent de l’insécurité à l’intérieur des sociétés ainsi qu’une dégradation de la confiance entre les acteurs étatiques. Cela a pour effet d’augmenter la division politique dans l’Arctique et de ralentir toute construction régionale. Nous concluons, sur la base de nos études de cas, qu’au Canada, la souveraineté, la nordicité et l’intégrité territoriale sont perçues comme étant menacées. De plus, les sécurisations dans l’Arctique semblent faire partie d’un renouvellement stratégique global en matière de politique étrangère et de défense. En Norvège, la Russie est considérée comme l’acteur principal du High North et à partir de 2008, la relation russo-norvégienne a subi une sécurisation. Contrairement au Canada, la Norvège préfère le statu quo stratégique dans l’Arctique en privilégiant les trois éléments traditionnels de sa politique de défense et de sécurité - la dissuasion par l’OTAN, la gestion de la Russie par l’assurance, et l’amélioration des relations est-ouest.