Exposition au bruit dans une installation gazière

L'étude vise à évaluer l'exposition professionnelle au bruit des travailleurs d'une plateforme gazière en Algérie et à mettre en évidence des déterminants influençant cette exposition. Des groupes d'exposition homogène (GEH) ont été constitués sur la base de ressemblances quant à l'exposition au bruit, aux titres d'emploi et aux lieux de travail. Deux stratégies d'échantillonnage ont été suivies, la première selon la norme internationale ISO 9612 : 2009 et la seconde selon la stratégie aléatoire de l'AIHA. Pour les deux approches, les niveaux de bruit (Lex, 8h, niveaux d'exposition au bruit pondéré (A) ajustés à une journée de travail de 8 heures) des opérateurs et des superviseurs étaient généralement > 85 dB(A) alors que pour les techniciens-tableau, les niveaux de bruit (Lex, 8h) étaient en tout temps < 85 dB(A). Pour les trois GEH du titre d'emploi des maintenanciers, il y a eu régulièrement des dépassements de la valeur de référence. Plusieurs travailleurs oeuvrant sur les plateformes gazières sont exposés à des niveaux importants de bruit et sont à risque de développer des problèmes auditifs.

Étude mécanistique de réarrangement de Stevens à partir de substrats de type azocine ou isopavine

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Spectroscopie Raman de complexes de fer(II) et fer(III) à transition de spin

Les transitions de spin provoquent des changements de propriétés physiques des complexes de métaux du bloc d les subissant, notamment de leur structure et propriétés spectroscopiques. Ce mémoire porte sur la spectroscopie Raman de composés du fer(II) et du fer(III), pour lesquels on induit une transition de spin par variation de la température ou de la pression. Trois complexes de fer(II) de type FeN4(NCS)2 avec des comportements de transition de spin différents ont été étudiés : Fe(Phen)2(NCS)2 (Phen : 1,10-Phénanthroline), Fe(Btz)2(NCS)2 (Btz : 2,2’-bi-4,5-dihydrothiazine) et Fe(pyridine)4(NCS)2. Un décalage de l’ordre de 50 cm-1 est observable pour la fréquence d’étirement C-N du ligand thiocyanate des complexes FeN4(NCS)2, lors de la transition de spin induite par variation de la température ou de la pression. Il est possible d’utiliser cette variation de fréquence afin de tracer un profil de transition. Quatre complexes isomères de type FeL222(CN)2 (L222 : 2,13- diméthyl-6,9-dioxa-3,12,18-triazabicyclo[12.3.1]-octadéca-1(18),2,12,14,16-pentaène) ont également été étudiés. Un taux de décalage de l’ordre d’environ 0,03 cm-1/K est observé pour plusieurs bandes du complexe FeL222(CN)2. La bande à 1415 cm-1 disparaît à plus haute température au profit d’une bande à 1400 cm-1. Pour le complexe de chiralité R,R’, les bandes à 1008 cm-1 et 1140 cm-1 se déplacent vers des fréquences plus élevées à partir de 223 K. Les transitions de spin sont observées dans certains complexes de fer(III). Dans cette famille de composés, le complexe Fe(EtDTC)3 (EtDTC : N,N-diéthyldithiocarbamate) a été étudié . Aucun changement n’a été observé dans l’intensité des bandes d’étirement fer-soufre sur les spectres à température variable. Cependant, la bande Fe-S associée à la forme bas-spin à 530 cm-1 augmente en intensité au profit de la bande associée à la forme haut-spin à 350 cm-1 lors des mesures à haute pression, passant d’un rapport d’amplitude de 50% à pression ambiante à 80% à 21 kbar. Un dédoublement de la bande d’étirement C-N du ligand dithiocarbamate à 1495 cm-1 est également observé à des pressions supérieures à 5 kbar. Une comparaison des changements des fréquences de vibration de tous les complexes est effectuée.

Les prostanoïdes contrôlent la circulation placentaire : implication dans la prééclampsie

Au cours de la grossesse, une perfusion placentaire adéquate est indispensable au bon développement du fœtus. Dans certaines maladies comme la prééclampsie, celle-ci est altérée, compromettant ainsi la vie du fœtus, mais aussi celle de sa mère. Le retrait du placenta mène à la disparition des symptômes de la prééclampsie, suggérant un rôle central de ce dernier dans la maladie. Le placenta étant dépourvu d’innervation autonome, le tonus vasculaire placentaire doit être sous le contrôle de facteurs humoraux et tissulaires. Les vaisseaux placentaires sont très réactifs aux prostanoïdes. Le rapport thromboxane A2 (TXA2)/prostacycline (PGI2) est fortement augmenté dans les placentas de grossesses avec prééclampsie. De plus, le taux d’isoprostane, marqueur du stress oxydatif, est accru dans les placentas de femmes avec prééclampsie. Finalement, la prééclampsie s’accompagne d’un stress oxydatif placentaire marqué. Les espèces réactives de l’oxygène sont connues d’une part, pour oxyder l’acide arachidonique (AA), formant ainsi des isoprostanes et d’autre part, pour augmenter la production de TXA2 dans différents tissus, suite à l’activation des cyclooxygénases (COXs). Nous proposons que : 1. les prostanoïdes sont parmi les molécules endogènes qui contrôlent le tonus vasculaire placentaire. 2. la maladie modifie la réponse aux isoprostanes dans les vaisseaux placentaires. 3. l’induction d’un stress oxydatif placentaire entraîne une réponse vasoactive par activation de la voie du métabolisme de l’AA. Nous avons tout d’abord montré, dans des placentas obtenus de grossesses normotensives, que l’U-46619, un mimétique de la TXA2, de même que l’isoprostane, 8-iso-prostaglandine E2 (8-isoPGE2), ont augmenté fortement la pression de perfusion dans les cotylédons perfusés in vitro et la tension dans les anneaux d’artères chorioniques suspendus dans des bains à organe isolé. En revanche, dans les artères chorioniques de placentas obtenus de grossesses avec prééclampsie, ces réponses étaient modifiées puisque la réponse maximale à l’U-46619 était augmentée et celle à la 8-isoPGE2 diminuée. D’autre part, nous avons montré que les réponses maximales aux deux prostanoïdes étaient augmentées dans les vaisseaux placentaires de grossesse normale ou avec prééclampsie issus d’une délivrance prématurée par rapport à ceux d’une délivrance à terme. Ceci suggère une évolution de la réactivité des artères placentaires au cours du 3e trimestre de grossesse. En outre, les vaisseaux placentaires ont répondu aux prostanoïdes de façon semblable qu’ils aient été issus d’un accouchement vaginal ou d’une césarienne élective. Ceci indique que les prostanoïdes placentaires n’interviennent pas dans le processus de délivrance. D’un autre côté, l’utilisation de bloqueurs spécifiques des récepteurs TP à la TXA2, le SQ29,548 et l’ICI192,605, et des récepteurs EP à la prostaglandine E2, l’AH6809, nous ont permis de mettre en évidence le fait que l’U-46619 et la 8-isoPGE2 pouvaient agir de façon non-sélective sur l’un ou l’autre des récepteurs. Ces résultats supportent donc nos 2 premières hypothèses : les prostanoïdes font partie des molécules endogènes qui peuvent contrôler le tonus vasculaire placentaire et la prééclampsie modifie la réponse aux isoprostanes dans les artères chorioniques d’une manière compatible avec l’augmentation de la production de ces substances qui elle, est probablement le résultat du stress oxydatif. En revanche, en ce qui concerne les substances capables de jouer la contrepartie vasodilatatrice, l’utilisation d’un inhibiteur des synthases de monoxyde d’azote, le L-NAME, et celle d’inhibiteurs des COXs, l’ibuprofène, l’indométacine et le N-2PIA, ne nous a pas permis de mettre en évidence un quelconque rôle du monoxyde d’azote ou des prostanoïdes vasodilatatrices à ce niveau. Finalement, nous avons montré que l’induction d’un stress oxydatif dans les cotylédons perfusés in vitro et les artères chorioniques entraînait une vasoconstriction marquée. Celle-ci semble résulter de l’action des prostanoïdes puisqu’un blocage des récepteurs TP ou des COXs diminuait significativement la réponse maximale au peroxyde d’hydrogène. Les prostanoïdes impliquées dans la réponse au stress oxydatif proviendraient essentiellement d’une activation des COXs puisque l’étude ne nous permet pas de conclure à une quelconque implication des isoprostanes dans cette réponse. Ces observations confirment donc notre hypothèse que, dans le placenta, le stress oxydatif possède des propriétés vasoactives par activation du métabolisme de l’AA. En résumé, les résultats obtenus dans les placentas de grossesses normotensives et avec prééclampsie suggèrent que les prostanoïdes sont des molécules d’importance dans la régulation du tonus vasculaire placentaire. Le fait que la prééclampsie modifie la réponse aux prostanoïdes pourrait expliquer pourquoi la perfusion placentaire est altérée chez ces patientes. En outre, il apparaît évident qu’il existe un lien étroit entre le stress oxydatif et la voie de synthèse des prostanoïdes placentaires. Cependant d’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre la nature de ce lien, qui pourrait, d’une certaine façon, jouer un rôle important dans le développement de la prééclampsie.

New insights into the substrate specificities of microbial transglutaminase: a biocatalytic perspective

La transglutaminase microbienne (Microbial transglutaminase : MTG) est fortement exploitée dans l’industrie textile et alimentaire afin de modifier l’apparence et la texture de divers produits. Elle catalyse la formation de liaisons iso-peptidiques entre des protéines par l’entremise d’une réaction de transfert d’acyle entre le groupement γ-carboxamide d’une glutamine provenant d’un substrat donneur d’acyle, et le groupement ε-amino d’une lysine provenant d’un substrat accepteur d’acyle. La MTG est tolérante à un large éventail de conditions réactionnelles, ce qui rend propice le développement de cette enzyme en tant que biocatalyseur. Ayant pour but le développement de la MTG en tant qu’alternative plus soutenable à la synthèse d’amides, nous avons étudié la réactivité d’une gamme de substrats donneurs et accepteurs non-naturels. Des composés chimiquement diversifiés, de faible masse moléculaire, ont été testés en tant que substrats accepteurs alternatifs. Il fut démontré que la MTG accepte une large gamme de composés à cet effet. Nous avons démontré, pour la première fois, que des acides aminés non-ramifiés et courts, tels la glycine, peuvent servir de substrat accepteur. Les α-acides aminés estérifiés Thr, Ser, Cys et Trp, mais pas Ile, sont également réactifs. En étendant la recherche à des composés non-naturels, il fut observé qu’un cycle aromatique est bénéfique pour la réactivité, bien que les substituants réduisent l’activité. Fait notable, des amines de faible masse moléculaire, portant les groupements de forte densité électronique azidure ou alcyne, sont très réactives. La MTG catalyse donc efficacement la modification de peptides qui pourront ensuite être modifiés ou marqués par la chimie ‘click’. Ainsi, la MTG accepte une variété de substrats accepteurs naturels et non-naturels, élargissant la portée de modification des peptides contenant la glutamine. Afin de sonder le potentiel biocatalytique de la MTG par rapport aux substrats donneurs, des analogues plus petits du peptide modèle Z-Gln-Gly furent testés; aucun n’a réagi. Nous avons toutefois démontré, pour la première fois, la faible réactivité d’esters en tant que substrats donneurs de la MTG. L’éventuelle amélioration de cette réactivité permettrait de faire de la MTG un biocatalyseur plus général pour la synthèse d’amides. Mots clés: Lien amide, biocatalyse, biotransformation, transglutaminase, arrimage moléculaire, criblage de substrats, ingénierie de substrats.

Functional Analysis of Nuclear beta-Adrenergic Receptors in the Myocardium

Récemment plusieurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) ont été caractérisés au niveau des membranes intracellulaires, dont la membrane nucléaire. Notre objectif était de déterminer si les sous-types de récepteurs β-adrénergiques (βAR) et leurs machineries de signalisation étaient fonctionnels et localisés à la membrane nucléaire des cardiomyocytes. Nous avons démontré la présence des β1AR et β3AR, mais pas du β2AR à la membrane nucléaire de myocytes ventriculaires adultes par immunobuvardage, par microscopie confocale, et par des essais fonctionnels. De plus, certains partenaires de signalisation comme les protéines GαS, Gαi, l’adénylate cyclase II, et V/VI y étaient également localisés. Les sous-types de βAR nucléaires étaient fonctionnels puisqu'ils pouvaient lier leurs ligands et activer leurs effecteurs. En utilisant des noyaux isolés, nous avons observé que l'agoniste non-sélectif isoprotérénol (ISO), et que le BRL37344, un ligand sélectif du β3AR, stimulaient l'initiation de la synthèse de l’ARN, contrairement à l'agoniste sélectif du β1AR, le xamotérol. Cette synthèse était abolie par la toxine pertussique (PTX). Cependant, la stimulation des récepteurs nucléaires de type B de l’endothéline (ETB) causaient une réduction de l'initiation de la synthèse d’ARN. Les voies de signalisations impliquées dans la régulation de la synthèse d’ARN par les RCPGs ont ensuite été étudiées en utilisant des noyaux isolés stimulés par des agonistes en présence ou absence de différents inhibiteurs des voies MAP Kinases (proteines kinases activées par mitogènes) et de la voie PI3K/PKB. Les protéines impliquées dans les voies de signalisation de p38, JNK, ERK MAP Kinase et PKB étaient présents dans les noyaux isolés. L'inhibition de PKB par la triciribine, inhibait la synthèse d’ARN. Nous avons ensuite pu mettre en évidence par qPCR que la stimulation par l’ISO entrainait une augmentation du niveau d'ARNr 18S ainsi qu’une diminution de l'expression d’ARNm de NFκB. En contraste, l’ET-1 n’avait aucun effet sur le niveau d’expression de l’ARNr 18S. Nous avons ensuite montré que la stimulation par l’ISO réduisait l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l'activation de NFκB, tandis que l’inhibition de ERK1/2 et PKB renversait cet effet. Un microarray global nous a ensuite permis de démontrer que les βARs et les ETRs nucléaires régulaient un grand nombre de gènes distincts. Finalement, les βARs et ETRs nucléaires augmentaient aussi une production de NO de noyaux isolés, ce qui pouvait être inhibée par le LNAME. Ces résultats ont été confirmés dans des cardiomyocytes intacts en utilisant des analogues cagés et perméables d’ISO et de l'ET-1: l'augmentation de NO nucléaire détectée par DAF2-DA, causée par l'ET-1 et l'ISO, pouvait être prévenue par le LNAME. Finalement, l’augmentation de l’initiation de la transcription induite par l'ISO était aussi bloquée par le L-NAME ou par un inbitheur de PKG, le KT5823, suggérant que la voie NO-GC-PKG est impliquée dans la régulation de la transcription par les βAR. En conclusion, les βARs et les ETRs nucléaires utilisent des voies de signalisation différentes et exercent ainsi des effets distincts sur l’expression des gènes cardiaques. Ils représentent donc une avenue intéressante pour le développement de drogues pharmacologiques.

Développement de tensioactifs à base d’acides biliaires pegylés pour des applications pharmaceutiques

Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19) et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole), des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés lors de l’administration orale et intraveineuse. Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4). Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8 oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré. La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage ligands).

Contraintes psychosociales au travail et symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes

Notre thèse de doctorat a pour but d’évaluer les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes. Plus spécifiquement, il est question d’identifier les facteurs associés aux symptômes dépressifs majeurs, à une tension psychologique au travail ou travail "tendu" ("high-strain" job), à un travail "tendu" avec un faible soutien social au travail ("Iso-strain"), et enfin d’évaluer l’association entre ces contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes au travail. Les données analysées sont issues de l’Étude Montréalaise sur la Prématurité, une étude de cohorte prospective menée entre mai 1999 et avril 2004, auprès de 5 337 femmes enceintes interviewées à 24-26 semaines de grossesse dans quatre hôpitaux de l’île de Montréal (Québec, Canada). L’échelle CES-D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale) a été utilisée pour mesurer les symptômes dépressifs majeurs (score CES-D ≥23). L’échelle abrégée de Karasek a été utilisée pour mesurer les contraintes psychosociales au travail. La présente étude a conduit à la rédaction de quatre articles scientifiques qui seront soumis à des revues avec comité de pairs. Le premier article a permis de comparer la prévalence des symptômes dépressifs majeurs dans différents sous-groupes de femmes enceintes : femmes au foyer, femmes au travail, femmes en arrêt de travail, femmes aux études et de rechercher les facteurs de risque associés aux symptômes dépressifs majeurs pendant la grossesse. À 24-26 semaines de grossesse, la prévalence des symptômes dépressifs majeurs était de 11,9% (11,0-12,8%) pour l’ensemble des femmes enceintes à l’étude (N=5 337). Les femmes enceintes au travail avaient une proportion de symptômes dépressifs moins élevée [7,6% (6,6-8,7%); n=2 514] par rapport aux femmes enceintes au foyer qui avaient les prévalences les plus élevées [19,1% (16,5-21,8%); n=893], suivi des femmes enceintes en arrêt de travail [14,4% (12,7-16,1%); n=1 665] et des femmes enceintes aux études [14,3% (10,3-19,1%); n=265]. Les caractéristiques personnelles (non professionnelles) associées aux symptômes dépressifs majeurs étaient, après ajustement pour toutes les variables, le statut d’emploi, un faible niveau d’éducation, un faible soutien social en dehors du travail, le fait d’avoir vécu des événements stressants aigus, d’avoir manqué d’argent pour les besoins essentiels, les difficultés relationnelles avec son partenaire, les problèmes de santé chronique, le pays de naissance et le tabagisme. Le deuxième article avait pour objectif de décrire l’exposition aux contraintes psychosociales au travail et d’identifier les facteurs qui y sont associés chez les femmes enceintes de la région de Montréal, au Québec (N=3 765). Au total, 24,4% des travailleuses enceintes se trouvaient dans la catégorie travail "tendu" ("high-strain" job) et 69,1% d’entre elles avaient eu un faible soutien social au travail ("Iso-strain"). Les facteurs de risque associés à un travail "tendu" étaient : un faible soutien social au travail, certains secteurs d’activité et niveaux de compétences, le fait de travailler plus de 35 heures par semaine, les horaires irréguliers, la posture de travail, le port de charges lourdes, le jeune âge des mères, une immigration ≥ 5 ans, un bas niveau d’éducation, la monoparentalité et un revenu annuel du ménage <50 000$. Le troisième article a évalué l’association entre les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes au travail (N=3 765). Dans les analyses bivariées et multivariées, les femmes enceintes qui avaient un "high-strain job" ou un "Iso-strain" présentaient davantage de symptômes dépressifs majeurs que les autres sous-groupes. Les contraintes psychosociales au travail étaient associées aux symptômes dépressifs majeurs lorsqu’on prenait en compte les autres facteurs organisationnels et les facteurs personnels auxquels elles étaient confrontées à l’extérieur de leur milieu de travail. Notre étude confirme les évidences accumulées en référence aux modèles théoriques "demande-contrôle" et "demande-contrôle-soutien" de Karasek et Theorell. L’impact de ce dernier et le rôle crucial du soutien social au travail ont été mis en évidence chez les femmes enceintes au travail. Cependant, l’effet "buffer" du modèle "demande-contrôle-soutien" n’a pas été mis en évidence. Le quatrième article a permis d’évaluer l’exposition aux contraintes psychosociales au travail chez les femmes enceintes au travail et en arrêt de travail pour retrait préventif et de mesurer l’association entre les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs en fonction du moment du retrait préventif (N=3 043). À 24-26 semaines de grossesse, les femmes enceintes en retrait préventif du travail (31,4%) avaient été plus exposées à un "high-strain job" (31,0% vs 21,1%) et à un "Iso-strain" (21,0% vs 14,2%) que celles qui continuaient de travailler (p<0,0001); et elles avaient des proportions plus élevées de symptômes dépressifs majeurs. Après ajustement pour les facteurs de risque personnels et professionnels, "l’Iso-strain" restait significativement associé aux symptômes dépressifs majeurs chez les femmes qui continuaient de travailler tout comme chez celles qui ont cessé de travailler, et cela quel que soit leur durée d’activité avant le retrait préventif du travail (4 à 12 semaines/ 13 à 20 semaines/ ≥ 21 semaines). Les contraintes psychosociales au travail représentent un important facteur de risque pour la santé mentale des travailleuses enceintes. Malgré l’application du programme "pour une maternité sans danger" il s’avère nécessaire de mettre en place dans les milieux de travail, des mesures de prévention, de dépistage et d’intervention afin de réduire la prévalence des symptômes dépressifs prénataux et l’exposition aux contraintes psychosociales au travail pour prévenir les complications maternelles et néonatales. D’autant plus que, la dépression prénatale est le principal facteur de risque de dépression postpartum, de même que les enfants nés de mères souffrant de dépression sont plus à risque de prématurité et de petit poids de naissance.