Genomics to elucidate the molecular basis of calcific aortic valve disease

Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l’augmentation de l’espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L’objectif de cette thèse de doctorat était d’identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l’ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d’un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d’améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA.

La protection des milieux humides et hydriques dans le cadre du régime d'autorisation environnementale du ministère du Développement durable, de l'Environnement et de la Lutte contre les changements climatiques : le cas de la Montérégie

La destruction et la dégradation des milieux humides et hydriques dans les zones fortement peuplées font en sorte que les écosystèmes ne peuvent plus supporter les activités anthropiques. Conséquemment, la société ne peut plus bénéficier autant des biens et services écosystémiques rendus par ces milieux. Le ministère du Développement durable, de l’Environnement et de la Lutte contre les changements climatiques, qui occupe une place centrale dans la gestion des milieux naturels, ne les protège pas adéquatement. Pourtant, le régime d’autorisation environnementale est un levier significatif dans la protection des écosystèmes. Les analystes du secteur hydrique et naturel, qui analysent les demandes de certificat d’autorisation pour les projets réalisés dans les milieux naturels, sont bien positionnés pour répondre à cette problématique, mais ne possèdent pas tous les outils nécessaires pour ce faire. Le cas de la Montérégie est abordé en particulier pour témoigner de l’importance d’agir dans les régions du Québec où les pressions anthropiques sont les plus grandes. L’objectif de cet essai est de fournir des recommandations dans le but de protéger les milieux humides et hydriques à la hauteur de leur importance sur le plan écosystémique, social et économique. Les recommandations sont émises sur la base d’une analyse critique des concepts biologiques, du cadre légal et réglementaire, et du contexte organisationnel, qui ont une influence sur le régime d’autorisation environnementale du Ministère. L’analyse du contexte entourant ce régime d’autorisation démontre que plusieurs lacunes posent un frein à la protection adéquate des milieux humides et hydriques, et ce, à plusieurs niveaux. De cette analyse, il en ressort plusieurs recommandations pour protéger adéquatement ces milieux : réviser puis harmoniser la vision et la mission du Ministère, réviser et communiquer la définition de la notion d’environnement en tenant compte des enjeux actuels, acquérir des connaissances suffisantes pour dresser un portrait de la situation des milieux naturels, utiliser un mode de gestion adapté aux écosystèmes, améliorer les outils et leur application, profiter de la modernisation du régime d’autorisation environnementale pour améliorer le régime actuel sur le plan de la protection des écosystèmes et diffuser l’information pour mieux intégrer la population dans la gestion de l’environnement.

Modélisation pharmacocinétique en imagerie par résonance magnétique et en tomographie d’émission par positrons appliquée à un modèle de glioblastome chez le rat

Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal.

Facteurs associés à la cooccurrence simultanée des troubles d’opposition, des troubles des conduites et du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité chez les enfants

L’objectif de ce mémoire est de décrire et comparer les facteurs de risque individuels, parentaux et familiaux qui sont associés à la cooccurrence simultanée du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) et des troubles de comportement sévère tels le trouble oppositionnel avec provocation (TOP) et le trouble des conduites (TC). Plus particulièrement, l’étude s’appuie sur les informations issues du modèle de cooccurrence de Neale et Kendler (1995), voulant que le fait de partager des facteurs de risque génétiques et environnementaux communs puisse entraîner une cooccurrence de troubles. Les enfants (N = 345, 41% de filles), âgés entre 6 et 10 ans, ont été recrutés parmi des jeunes recevant des services spécialisées dans huit commissions scolaires de trois régions du Québec. Ces enfants ont été séparés dans différents groupes de comparaison selon la présence/absence du TDAH, du TOP et du TC. Les analyses de régressions logistiques multinomiales réalisées suggèrent que les enfants du groupe TDAH+TOP lorsque comparés à ceux du groupe TDAH seul vivraient dans des familles au sein desquelles il y aurait plus de coercition parentale et auraient vécu plus de changements familiaux que les enfants du groupe TOP seul. Aussi, plus de traits d’insensibilité seraient présents chez les enfants du groupe TDAH+TOP+TC lorsque comparés au groupe TDAH seul. De plus, les enfants du groupe TDAH+TOP+TC présenteraient plus d’anxiété que les enfants du groupe TOP+TC. Dans l’ensemble, il appert que la cooccurrence du TDAH et des troubles du comportement est associée à plus de facteurs de risque chez les enfants.

Association entre détresse psychologique et expérience de soins de première ligne chez des patients avec multimorbidité

Objectif principal: Vérifier dans quelle mesure la détresse psychologique est associée à l’expérience de soins des patients avec multimorbidité. Objectifs spécifiques : (a) décrire l’expérience de soins des patients avec ou sans multimorbidité, (b) décrire l’expérience de soins des patients avec ou sans détresse psychologique, (c) explorer l'effet modérateur de la détresse psychologique sur l'expérience de soins des patients avec multimorbidité. Devis : Étude corrélationnelle descriptive basée sur une analyse secondaire des données du deu-xième temps de mesure du programme PRÉCISE, une étude de cohorte portant sur l’effet des soins de première ligne sur la santé dans trois régions du Québec. Échantillon : 1511 utilisateurs de soins de première ligne formant la cohorte populationnelle de PRÉCISE (59,8 % de femmes, 24,2 % avec multimorbidité, 40,8 % avec détresse psychologique.) Résultats : Les individus avec multimorbidité ont une moins bonne perception de la conti-nuité informationnelle (p<0,01), mais tendent à avoir une meilleure perception de l’accessibilité que ceux sans multimorbidité (p=0,07). En ajustant pour le sexe et l’âge, la multimorbidité est associée à la continuité informationnelle (B=-0,66, IC -0,87, -0,45, p<0,01). Les individus avec détresse psychologique perçoivent plus négativement l’accessibilité organisationnelle que ceux sans détresse psychologique (p<0,01), et leur per-ception de la continuité informationnelle (p<0,01) est également moins bonne. En ajustant pour l’âge, la détresse psychologique est associée à une moins bonne perception de l’accessibilité organisationnelle (B=-0,16, IC -0,25, -0,05, p<0,01). En ajustant pour le sexe et l’âge, la détresse psychologique est associée à une moins bonne perception de la conti-nuité informationnelle (B=-0,74, IC -0,91, -0,57, p<0,01). Aucun rôle modérateur de la détresse psychologique n’a pu être identifié. Discussion : Les patients avec détresse psy-chologique ont une moins bonne perception de leur expérience de soins que ceux sans cette caractéristique, et ceux avec multimorbidité ont une moins bonne perception de la continuité informationnelle, mais une meilleure perception d’accessibilité organisationnelle. Les faibles écarts observés entre les groupes quant à l’expérience de soins incitent à la prudence dans l’interprétation puisqu’elles ne reflètent pas nécessairement une différence significative sur le plan clinique entre les groupes. Conclusion : Cette étude illustre certaines pistes à explorer en lien avec les distinctions entre les utilisateurs ayant certaines caractéristiques de vulnérabilité quand vient le moment de sonder leur expérience de soins, particulièrement en ce qui concerne les patients avec une composante de détresse psychologique.

Caractérisation des mécanismes moléculaires liés à p53 régulant l’expression du gène P2RY6.

Le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est un récepteur couplé à une protéine G responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation. Dans l’épithélium du côlon, il participe au maintien de l’équilibre hydrique, mais il a été montré que le récepteur P2Y[indice inférieur 6] participait à l’aggravation des symptômes inflammatoires dans la maladie de Crohn ou dans la colite ulcéreuse. Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des facteurs pouvant mener au cancer colorectal. En effet, il existe deux types de cancers colorectaux : le cancer sporadique et le cancer associé à la colite qui se différencient notamment par la séquence d’apparition de mutations génétiques. Par exemple, le gène TP53 est muté de façon tardive dans le cancer colorectal sporadique et muté de façon précoce dans le cancer associé à l’inflammation. Puisque le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est impliqué dans la création d’un environnement pro-inflammatoire, nous nous sommes intéressés au rôle de p53 sur l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] et avons formulé l’hypothèse suivante : la présence de TP53 mutant va réguler de façon différentielle l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. L’objectif général des travaux est le suivant : caractériser les mécanismes moléculaires liés à TP53 régulant l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. Les objectifs spécifiques pour ce projet de recherche sont donc : (1) déterminer et caractériser les régions promotrices du gène P2RY[indice inférieur 6] dans les cellules épithéliales intestinales cancéreuses et (2) étudier l’effet de la protéine p53 de type sauvage ou mutée sur l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Le gène P2RY[indice inférieur 6] code pour 8 variants d’ARN messagers. Les variants 1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8 codent pour l’isoforme 1 du récepteur P2Y[indice inférieur 6], forme connue du récepteur. Le variant 9 code pour l’isoforme 2, non caractérisée. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l’existence de quatre régions promotrices potentielles du gène P2RY[indice inférieur 6] et la présence du variant 9, codant pour l’isoforme 2 du récepteur P2Y[indice inférieur 6] dans la lignée cellulaire Caco-2. Nous avons également montré que les formes normale et mutée de p53 régulent de façon différentielle l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Enfin, le rôle de l’isoforme 2 reste à étudier, mais les tests effectués suggèrent qu’elle est activable par l’UDP.

L'intégration scolaire des élèves présentant des besoins spéciaux au Québec et en Thaïlande.

Cette étude a donc pour but de comparer les conditions d'implantation de l'intégration scolaire au Québec et en Thaïlande à la lumière de modèle bioécosystémique proposé par Bonfenbrenner (Bronfenbrenner et Morris, 2006), qui analyse les diverses sources d'influence de l'environnement sur le développement. Les objectifs de cette étude ont donc consisté à décrire la façon dont l'intégration scolaire a été implantée au Québec et en Thaïlande, puis à comparer les similarités et les différences entre ces deux régions du globe.

Le redoublement au post-primaire général public dans la région du Centre-Ouest du Burkina Faso : analyse des principales caractéristiques liées aux représentations sociales et aux modèles d’intervention éducative véhiculés par les personnels enseignants et les directions des écoles

La recension des écrits scientifiques à laquelle nous avons procédé a souligné clairement de très hautes fréquences de redoublement chez les jeunes d’âge scolaire relevant des enseignements primaire et post-primaire, dans les ex-colonies françaises d’Afrique occidentale et centrale (Burkina-Faso, Sénégal, Gabon). Au Burkina Faso, le taux moyen de redoublement observé au post-primaire a été d’environ 30 % au cours du quinquennat 2007/2008 à 2012/2013. La région du Centre-Ouest est celle qui en a enregistré le taux le plus élevé (33,1 %) sur les treize régions administratives du pays au cours de la période mentionnée, ce qui a justifié son choix dans le cadre de cette étude. L’objectif général visait à déterminer, dans le microsystème qu’est l’école au post-primaire général public, les caractéristiques des représentations sociales (RS) et des modèles d’intervention éducative (MIE) valorisés chez des enseignants et des directions d’écoles qui sont en relation avec le redoublement d’élèves habitant la région ciblée. L’étude menée est quantitative et de type descriptif. Dans le cadre de celle-ci nous avons fait usage d’une démarche d’enquête par questionnaire auprès d’un échantillon de convenance, stratifié et pondéré constitué de 199 enseignantes et enseignants, incluant un membre du personnel de direction pour chacune des institutions de provenance des sujets (N = 14 directions). Le résultat majeur est spécifique aux enseignants titulaires du CAPES (diplôme pédagogique le plus élevé) qui travaillent dans les communes urbaines où les écoles présentent un seuil élevé de redoublement (21 % et plus). Il suggère des caractéristiques qui correspondent à des profils de valorisation élevés de la représentation positive du redoublement d’une part, et de celle de l’externalité des causes du phénomène, d’autre part. Les principales caractéristiques des MIE privilégiés par ces derniers rapportent, quant à elles, une valorisation moyenne ou faible du MIE 3 (hétérostructuration coactive) et concomitamment une valorisation élevée du MIE 4 (interstructuration cognitive). Cependant, les données recueillies auprès des directions d’écoles dont la taille sous-échantillonnale demeure restreinte n’ont permis qu’une interprétation limitée hors de laquelle notre discours s’avérerait hautement spéculatif. Les enseignants et les directions d’école pourront bénéficier de l’intégration des données issues de l’étude au plan de la formation continue. Ils pourront par conséquent questionner leurs pratiques pédagogiques et leurs attitudes au regard des causes et des effets réels du redoublement sur la réussite et la persévérance scolaire des jeunes au post-primaire. Cela dans un contexte, où la scolarisation de base obligatoire de 10 ans constitue un objectif visé à l’horizon 2025 par le gouvernement du Burkina Faso dans le cadre de la réforme éducative engagée depuis 2007.

Régime thermique en période de maturation du raisin dans le géoclimat viticole.

Mots clés :indice de fraîcheur des nuits, amplitude thermique, Système CCM Géoviticole, zonage, qualité. Key words: cool night index, thermal amplitude, MCC System for World Viticulture, zoning, quality. RESUME Le régime thermique en période de maturation du raisin est l?une des variables déterminantes de la coloration du raisin et de la richesse en arômes, anthocyanes et polyphénols des vins. L?objectif du travail est de caractériser le régime thermique, notamment la fraîcheur des nuits et l?amplitude thermique au cours de la maturation, au niveau du climat viticole mondial, sur une base des données de 100 régions viticoles dans 30 pays, obtenue par l?intermédiaire de l?Organisation Mondiale de la Météorologie - OMM. Plusieurs indices climatiques viticoles ont été calculés: l?Indice de Fraîcheur des Nuits ?IF (ºC), l?Indice Héliothermique de Huglin ?IH (ºC) et l?Indice de Sécheresse ?IS (mm) du Système de Classification Climatique Multicritères Géoviticole, et l?amplitude thermique moyenne en août et septembre Aa-s (ºC). Egalement, sur la période véraison-récolte ?v-r(moyenne des 30 jours précédant la date de récolte, estimée sur la base d?un Indice Héliothermique de HUGLIN égal à 1.900 - approximatif pour la maturation du Cabernet-Sauvignon): la fraîcheur des nuits (FNv -r), la température moyenne de l?air (Tv-r), la température maximale de l?air (Txv-r) et l?amplitude thermique (Av-r). Les résultats montrent que IH est corrélé avec Tv-r (r=0,79**) et avec Txv-r (r=0,80**). IH représente donc bien les conditions thermiques générales de la période de maturation en ce qui concerne la température moyenne et maximale de l?air. Mais IH n?est pas corrélé ni avec Aa-s ni avec Av-r. Par contre, IF est corrélé avec Aa-s (r=-0,70**) et FNv-r est corrélé avec Av-r (r=-0,69**). Cette corrélation doit justifier, en partie, l?usage assez courant de l?amplitude thermique comme indicateur de bonnes conditions thermiques de maturation pour les régions qui présentent des valeurs élevées. Mais ce raisonnement peut amener à des caractérisations erronées. Le travail met en évidence, également, ?importance de considérer le bilan hydrique des régions (IS) dans l?analyse du régime thermique sur la qualité du raisin. On peut onclure que pour avoir une bonne caractérisation du régime thermique en période de maturation il faut considérer la fraîcheur des nuits (IF étant un bon indicateur de FNv-r moyen des régions, avec un r=0,80**), caractérisation qui peut être améliorée avec l?information des températures maximales et de sur 11l?amplitude thermique en période de maturation du raisin. Les éléments présentés peuvent servir à améliorer les indices climatiques pour estimer le potentiel qualitatif du raisin des différentes régions viticoles, notamment en complément de IF. ABSTRACT The thermal conditions during the grape ripening period are important variables related to colour of the grapes, anthocyanins, polyphenols and flavour of the wine. The main purpose of this work was to characterise the thermal conditions, especially the night coolness and the thermal amplitude during maturation, in the geoclimate of the world vine culture. A database of 100 grape-growing regions of 30 countries obtained from the World Meteorology Organisation (WMO) was used. Some climatic indexes were calculated: Cool Night Index ?IF (°C), Huglin?s Heliothermal Index ?IH (°C) and Dryness Index ?IS (mm), from the Multicriteria Climatic Classification System for World Viticulture, and the thermal amplitude in August and September Aa-s (°C). Over véraison-harvest period ?v-r(mean of the 30 days before harvesting date, estimated on the basis of HUGLIN Heliothermal Index equal to 1,900 ? approximately value to ripen Cabernet-Sauvignon) similar indexes were obtained: the cool night (FNv-r), the mean air temperature (Tv-r), the maximal air temperature (Txv-r) and the thermal amplitude (Av-r). The results showed that IH is positively correlated with Tv-r (r=0.79**), Txv-r (r=0.80)and IF (r=0.67**). Therefore, IH represents well the general thermal conditions during maturation period, specially concerning the mean and the maximal air temperature. owever, IH was correlated neither with Aa-s nor to Av-r. IF was negatively correlated with Aa-s (r= -0.70**) and FNv-r was negatively correlated with Av-r (r=-0.69**). The correlation to some extent explains the current use of the thermal amplitude to predict good ripening thermal conditions for those regions that show high values. As here we have described, this thinking may give incorrect results. This work has also showed the importance to consider the water balance of the regions (IS) in the effect of the thermal conditions in grape quality. We conclude that the characterisation of the thermal conditions during the ripening period do need the cool night index (in this case, IFis a good index to provide the mean FNv-r of the regions, r=0,80**). Factors other than cool night which influence this characterisation are both maximal air temperature and thermal amplitude data. The elements presented in this work, in addition to IF , may improve the climatic indexes to be used to predict the qualitative potential of grapes from different regions.