The switch from conventional to atypical antipsychotic treatment should not be based exclusively on the presence of cognitive deficits. A pilot study in individuals with schizophrenia.

Background: Atypical antipsychotics provide better control of the negative and affective symptoms of schizophrenia when compared with conventional neuroleptics; nevertheless, their heightened ability to improve cognitive dysfunction remains a matter of debate. This study aimed to examine the changes in cognition associated with long-term antipsychotic treatment and to evaluate the effect of the type of antipsychotic (conventional versus novel antipsychotic drugs) on cognitive performance over time. Methods: In this naturalistic study, we used a comprehensive neuropsychological battery of tests to assess a sample of schizophrenia patients taking either conventional (n = 13) or novel antipsychotics (n = 26) at baseline and at two years after. Results: Continuous antipsychotic treatment regardless of class was associated with improvement on verbal fluency, executive functions, and visual and verbal memory. Patients taking atypical antipsychotics did not show greater cognitive enhancement over two years than patients taking conventional antipsychotics. Conclusions Although long-term antipsychotic treatment slightly improved cognitive function, the switch from conventional to atypical antipsychotic treatment should not be based exclusively on the presence of these cognitive deficits.

Marine benthic algae of Namibia

The first comprehensive study of the marine algal flora of Namibia including descriptions and illustrations of most species is presented. The main objective of this work is to report a flora that, until now, has scarcely been studied. The work compiles all the available information on the marine benthic flora of Namibia and provides new data about it composition and biogeography, as well as detailed descriptions and remarks of most of its species. The samples on which this study is based were collected between 1986 and 1989 in the eulittoral and the upper sublittoral zones of the north half of the Namibian coast. According to the present data, the marine benthic flora of Namibia comprises 196 taxa (147 Rhodophyceae, 20 Phaeophyceae, 15 Ulvophyceae, 6 Cladophorophyceae and 8 Bryopsidophyceae), 21 of which has not been recorded from this coasts. This temperate flora is mainly characterized by a low number of species, a low proportion of Phaeophyceae and a high degree of endemism. Concerning the species number, the flora is quite poor due to both the scarce availability of colonizable substratum and the low diversity of habitats. On the other hand, the low proportion of Phaeophyceae is the reason for which the R/P and (R+C)/P ratios take disproportionately high values and so they are not useful in this geographical area. As regards the degree of endemism, the marine benthic flora of Namibia includes quite a high number of taxa endemic to southern Africa (55 taxa; 28.1% of the flora); 25 of these 55 taxa (12.8% of the flora) are endemic to the biogeographic Benguela Marine Province and only Acrosorium cincinnatum is endemic to the Namibian coasts.

L'avançament de la introducció d'una llengua estrangera: un fugida cap enrera?

The age at which school children begin instruction in the foreign language has been brought forward on two main grounds: (1) young children are better language learners than older children, and (2) bilingualism brings cognitive advantages to children. Both statements are critically analysed in this paper. First of all, recent research findings show that the advantage that younger learners show in a naturalistic language learning situation (or through school immersion) disappears in a formal language learning situation with very limited exposure to the target language. Secondly, the positive effects on cognitive development that have been revealed through research correspond to situations of balanced bilingualism, that is, situations in which children have a high command of the two languages. In contrast, children¿s command of the foreign language in our context is very limited and hence far from the situation of balanced bilingualism (or trilingualism) that is said to bring positive cognitive effects.

Efficacy of an adjunctive brief psychodynamic psychotherapy to usual inpatient treatment of depression: rationale and design of a randomized controlled trial.

BACKGROUND: A few recent studies have found indications of the effectiveness of inpatient psychotherapy for depression, usually of an extended duration. However, there is a lack of controlled studies in this area and to date no study of adequate quality on brief psychodynamic psychotherapy for depression during short inpatient stay exists. The present article describes the protocol of a study that will examine the relative efficacy, the cost-effectiveness and the cost-utility of adding an Inpatient Brief Psychodynamic Psychotherapy to pharmacotherapy and treatment-as-usual for inpatients with unipolar depression. METHODS/DESIGN: The study is a one-month randomized controlled trial with a two parallel group design and a 12-month naturalistic follow-up. A sample of 130 consecutive adult inpatients with unipolar depression and Montgomery-Asberg Depression Rating Scale score over 18 will be recruited. The study is carried out in the university hospital section for mood disorders in Lausanne, Switzerland. Patients are assessed upon admission, and at 1-, 3- and 12- month follow-ups. Inpatient therapy is a manualized brief intervention, combining the virtues of inpatient setting and of time-limited dynamic therapies (focal orientation, fixed duration, resource-oriented interventions). Treatment-as-usual represents the best level of practice for a minimal treatment condition usually proposed to inpatients. Final analyses will follow an intention-to-treat strategy. Depressive symptomatology is the primary outcome and secondary outcome includes measures of psychiatric symptomatology, psychosocial role functioning, and psychodynamic-emotional functioning. The mediating role of the therapeutic alliance is also examined. Allocation to treatment groups uses a stratified block randomization method with permuted block. To guarantee allocation concealment, randomization is done by an independent researcher. DISCUSSION: Despite the large number of studies on treatment of depression, there is a clear lack of controlled research in inpatient psychotherapy during the acute phase of a major depressive episode. Research on brief therapy is important to take into account current short lengths of stay in psychiatry. The current study has the potential to scientifically inform appropriate inpatient treatment. This study is the first to address the issue of the economic evaluation of inpatient psychotherapy. TRIAL REGISTRATION: Australian New Zealand Clinical Trial Registry (ACTRN12612000909820).

Rock Island Centennial Bridge, Final Report on Construction of the Mississippi River Bridge Between Rock Island, Illinois and Davenport, Iowa, 1945

The Rock Island Centennial Bridge spanning the Mississippi River between Rock Island, Illinois and Davenport, Iowa was opened to traffic on July 12, 1940. It is a thoroughly modern, four-lane highway bridge, adequate in every respect for present day high speed passenger and transport traffic. The structure is ideally situated to provide rapid transit between the business districts of Rock Island and Davenport and serves not only the local or shuttle traffic in the Tri-City Area, but also heavy through motor travel on U.S. Highways 67 and 150. The Centennial Bridge is notable in several respects. The main spans are box girder rib tied arches, a type rather unusual in America and permitting simplicity in design with pleasing appearance. The Centennial Bridge is the only bridge across the Mississippi providing for four lanes of traffic with separation of traffic in each direction. It is a toll bridge operating alongside a free bridge and has the lowest rates of toll of any toll bridge on the Mississippi River. It was financed entirely by the City of Rock Island with no obligation on the taxpayers; there was no federal or state participation in the financing. But perhaps the most outstanding feature of the new bridge is its great need. A few remarks on the communities served by the new structure, the services rendered, and some statistics on cross-river traffic in the Tri-City Area will emphasize the reasons for constructing the Centennial Bridge.

Gibbard's expressivism: an interdisciplinary critical analysis

This paper examines key aspects of Allan Gibbard's psychological account of moral activity. Inspired by evolutionary theory, Gibbard paints a naturalistic picture of morality mainly based on two specific types of emotion: guilt and anger. His sentimentalist and expressivist analysis is also based on a particular conception of rationality. I begin by introducing Gibbard's theory before testing some key assumptions underlying his system against recent empirical data and theories. The results cast doubt on some crucial aspects of Gibbard's philosophical theory, namely his reduction of morality to anger and guilt, and his theory of 'normative governance'. Gibbard's particular version of expressivism may be undermined by these doubts.

Population pharmacokinetic approach to evaluate the effect of CYP2D6, CYP3A, ABCB1, POR and NR1I2 genotypes on donepezil clearance.

AIMS: A large interindividual variability in plasma concentrations has been reported in patients treated with donepezil, the most frequently prescribed antidementia drug. We aimed to evaluate clinical and genetic factors influencing donepezil disposition in a patient population recruited from a naturalistic setting. METHODS: A population pharmacokinetic study was performed including data from 129 older patients treated with donepezil. The patients were genotyped for common polymorphisms in the metabolic enzymes CYP2D6 and CYP3A, in the electron transferring protein POR and the nuclear factor NR1I2 involved in CYP activity and expression, and in the drug transporter ABCB1. RESULTS: The average donepezil clearance was 7.3 l h(-1) with a 30% interindividual variability. Gender markedly influenced donepezil clearance (P < 0.01). Functional alleles of CYP2D6 were identified as unique significant genetic covariate for donepezil clearance (P < 0.01), with poor metabolizers and ultrarapid metabolizers demonstrating, respectively, a 32% slower and a 67% faster donepezil elimination compared with extensive metabolizers. CONCLUSION: The pharmacokinetic parameters of donepezil were well described by the developed population model. Functional alleles of CYP2D6 significantly contributed to the variability in donepezil disposition in the patient population and should be further investigated in the context of individual dose optimization to improve clinical outcome and tolerability of the treatment.

Influència de l'educació sanitària en l'adaptació dels pacients ostomitzats a la nova situació produïda per l'ostomia digestiva

Introducció: Les persones ostomitzades presenten una sèrie de canvis de tipus fisiològic, psicològic i social, els quals els obliga a adaptar-se a la seva vida diària. Per adaptar-se a aquesta nova situació utilitzen una sèrie d'estratègies d'afrontament, sent l'acceptació el producte final. Per a que les estratègies adoptades siguin les més efectives, han de rebre una educació sanitària adequada.Contràriament, l'escassetat d'educació sanitària o l'educació sanitària inadequada que reben aquests pacients és un problema real que ens trobem en l'actualitat.Objectiu: Conèixer si l'educació sanitària rebuda pels pacients ostomitzats, té influencia en la seva adaptació a la nova situació produïda per l'ostomia digestiva.Metodologia: Estudi qualitatiu fenomenològic, on les dades es recolliran a través d'entrevistessemiestructurades a pacients amb ostomia digestiva, els quals van rebre l'alta hospitalària fa almenys 2 mesos. Les entrevistes seran gravades, transcrites i analitzades, utilitzant en aquest últim pas la triangulació d'investigadors. La mostra serà de tipus intencional, la seleccionaré a l'Hospital Universitàri de Bellvitge entre els pacients que acudeixen a la consulta de la infermera estomaterapeuta, i el seu tamany estarà definit per la saturació teòrica. L'estudi estarà reglat en tot moment pel dret a la intimitat, incloent en aquest l'anonimat i la confidencialitat, i el dret a la lliure decisió.Consideracions finals: Inclou una explicació argumentada sobre els meus punts febles i forts del treball, una reflexió sobre la satisfacció amb les competències que he adquirit i finalment una autoavaluació dels resultats del meu aprenentatge.

Conformity, upstream reciprocity and social diversity: secondary mechanisms for the evolution of cooperation

Cooperation is ubiquitous in nature: genes cooperate in genomes, cells in muti- cellular organims, and individuals in societies. In humans, division of labor and trade are key elements of most known societies, where social life is regulated by- moral systems specifying rights and duties often enforced by third party punish¬ment. Over the last decades, several primary mechanisms, such as kin selection, direct and indirect reciprocity, have been advanced to explain the evolution of cooperation from a naturalistic approach. In this thesis, I focus on the study of three secondary mechanisms which, although insufficient to allow for the evo¬lution of cooperation, have been hypothesized to further promote it when they are linked to proper primary mechanisms: conformity (the tendency to imitate common behaviors), upstream reciprocity (the tendency to help somebody once help has been received from somebody else) and social diversity (heterogeneous social contexts). I make use of mathematical and computational models in the formal framework of evolutionary game theory in order to investigate the theoret¬ical conditions under which conformity, upstream reciprocity and social diversity are able to raise the levels of cooperation attained in evolving populations. - La coopération est ubiquitaire dans la nature: les gènes coopèrent dans les génomes, les cellules dans les organismes muticellulaires, et les organismes dans les sociétés. Chez les humains, la division du travail et le commerce sont des éléments centraux de la plupart des sociétés connues, où la vie sociale est régie par des systèmes moraux établissant des droits et des devoirs, souvent renforcés par la punition. Au cours des dernières décennies, plusieurs mécanismes pri¬maires, tels que la sélection de parentèle et les réciprocités directe et indirecte, ont été avancés pour expliquer l'évolution de la coopération d'un point de vue nat¬uraliste. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur l'étude de trois mécanismes secondaires qui, bien qu'insuffisants pour permettre l'évolution de la coopération, sont capables de la promouvoir davantage s'ils sont liés aux mécanismes primaires appropriés: la conformité (tendance à imiter des comportements en commun), la 'réciprocité en amont' (tendance à aider quelqu'un après avoir reçu l'aide de quelqu'un d'autre) et la diversité sociale (contextes sociaux hétérogènes). Nous faisons usage de modèles mathématiques et informatiques dans le cadre formel de la théorie des jeux évolutionnaires afin d'examiner les conditions théoriques dans lesquelles la conformité, la 'réciprocité en amont' et la diversité sociale sont capables d'élever le niveau de coopération des populations en évolution.

Rehabilitación del Parque Recreativo Cariari : propuesta de actividades de educación ambiental

El proyecto de rehabilitación del "Parque Recreativo Cariari" se enmarca en el proyecto más amplio "Proyecto Limón Ciudad Puerto". Se ubica en la zona más desfavorecida de Costa Rica, a nivel social y de infraestructuras. Nuestra labor en el proyecto de rehabilitación, se centra en la preparación de la propuesta de actividades de educación ambiental, aprovechando los recursos biológicos y geológicos del parque, así como las infraestructuras que incluirá una vez rehabilitado. Para la realización del proyecto fue necesaria una gran revisión bibliográfica, una serie de encuestas y reuniones con escuelas, profesores y la responsable del Ministerio de Educación Pública en la región. También se contactó con personal especializado con materias claves para los talleres. Además se acordó con universidades nacionales la realización de prácticas de sus estudiantes de los sectores de turismo ecológico y administración. Así, el resultado, son los 18 talleres, y la preparación de un hormiguero y un mariposario abierto, que se implementarán durante la rehabilitación del parque. De llevarse a cabo correctamente, se espera que transmitan a sus participantes la importancia ambiental de la zona, implicándolos en la conservación de esta. A nivel general, se espera que el parque sea vía de escape y ayude al progreso social y mejora de la calidad de vida de Limón.

L'avançament de la introducció d'una llengua estrangera: un fugida cap enrera?

The age at which school children begin instruction in the foreign language has been brought forward on two main grounds: (1) young children are better language learners than older children, and (2) bilingualism brings cognitive advantages to children. Both statements are critically analysed in this paper. First of all, recent research findings show that the advantage that younger learners show in a naturalistic language learning situation (or through school immersion) disappears in a formal language learning situation with very limited exposure to the target language. Secondly, the positive effects on cognitive development that have been revealed through research correspond to situations of balanced bilingualism, that is, situations in which children have a high command of the two languages. In contrast, children¿s command of the foreign language in our context is very limited and hence far from the situation of balanced bilingualism (or trilingualism) that is said to bring positive cognitive effects.

L'avançament de la introducció d'una llengua estrangera: un fugida cap enrera?

The age at which school children begin instruction in the foreign language has been brought forward on two main grounds: (1) young children are better language learners than older children, and (2) bilingualism brings cognitive advantages to children. Both statements are critically analysed in this paper. First of all, recent research findings show that the advantage that younger learners show in a naturalistic language learning situation (or through school immersion) disappears in a formal language learning situation with very limited exposure to the target language. Secondly, the positive effects on cognitive development that have been revealed through research correspond to situations of balanced bilingualism, that is, situations in which children have a high command of the two languages. In contrast, children¿s command of the foreign language in our context is very limited and hence far from the situation of balanced bilingualism (or trilingualism) that is said to bring positive cognitive effects.

An assurance-based model to holistically assess the information security posture

EXECUTIVE SUMMARY : Evaluating Information Security Posture within an organization is becoming a very complex task. Currently, the evaluation and assessment of Information Security are commonly performed using frameworks, methodologies and standards which often consider the various aspects of security independently. Unfortunately this is ineffective because it does not take into consideration the necessity of having a global and systemic multidimensional approach to Information Security evaluation. At the same time the overall security level is globally considered to be only as strong as its weakest link. This thesis proposes a model aiming to holistically assess all dimensions of security in order to minimize the likelihood that a given threat will exploit the weakest link. A formalized structure taking into account all security elements is presented; this is based on a methodological evaluation framework in which Information Security is evaluated from a global perspective. This dissertation is divided into three parts. Part One: Information Security Evaluation issues consists of four chapters. Chapter 1 is an introduction to the purpose of this research purpose and the Model that will be proposed. In this chapter we raise some questions with respect to "traditional evaluation methods" as well as identifying the principal elements to be addressed in this direction. Then we introduce the baseline attributes of our model and set out the expected result of evaluations according to our model. Chapter 2 is focused on the definition of Information Security to be used as a reference point for our evaluation model. The inherent concepts of the contents of a holistic and baseline Information Security Program are defined. Based on this, the most common roots-of-trust in Information Security are identified. Chapter 3 focuses on an analysis of the difference and the relationship between the concepts of Information Risk and Security Management. Comparing these two concepts allows us to identify the most relevant elements to be included within our evaluation model, while clearing situating these two notions within a defined framework is of the utmost importance for the results that will be obtained from the evaluation process. Chapter 4 sets out our evaluation model and the way it addresses issues relating to the evaluation of Information Security. Within this Chapter the underlying concepts of assurance and trust are discussed. Based on these two concepts, the structure of the model is developed in order to provide an assurance related platform as well as three evaluation attributes: "assurance structure", "quality issues", and "requirements achievement". Issues relating to each of these evaluation attributes are analysed with reference to sources such as methodologies, standards and published research papers. Then the operation of the model is discussed. Assurance levels, quality levels and maturity levels are defined in order to perform the evaluation according to the model. Part Two: Implementation of the Information Security Assurance Assessment Model (ISAAM) according to the Information Security Domains consists of four chapters. This is the section where our evaluation model is put into a welldefined context with respect to the four pre-defined Information Security dimensions: the Organizational dimension, Functional dimension, Human dimension, and Legal dimension. Each Information Security dimension is discussed in a separate chapter. For each dimension, the following two-phase evaluation path is followed. The first phase concerns the identification of the elements which will constitute the basis of the evaluation: ? Identification of the key elements within the dimension; ? Identification of the Focus Areas for each dimension, consisting of the security issues identified for each dimension; ? Identification of the Specific Factors for each dimension, consisting of the security measures or control addressing the security issues identified for each dimension. The second phase concerns the evaluation of each Information Security dimension by: ? The implementation of the evaluation model, based on the elements identified for each dimension within the first phase, by identifying the security tasks, processes, procedures, and actions that should have been performed by the organization to reach the desired level of protection; ? The maturity model for each dimension as a basis for reliance on security. For each dimension we propose a generic maturity model that could be used by every organization in order to define its own security requirements. Part three of this dissertation contains the Final Remarks, Supporting Resources and Annexes. With reference to the objectives of our thesis, the Final Remarks briefly analyse whether these objectives were achieved and suggest directions for future related research. Supporting resources comprise the bibliographic resources that were used to elaborate and justify our approach. Annexes include all the relevant topics identified within the literature to illustrate certain aspects of our approach. Our Information Security evaluation model is based on and integrates different Information Security best practices, standards, methodologies and research expertise which can be combined in order to define an reliable categorization of Information Security. After the definition of terms and requirements, an evaluation process should be performed in order to obtain evidence that the Information Security within the organization in question is adequately managed. We have specifically integrated into our model the most useful elements of these sources of information in order to provide a generic model able to be implemented in all kinds of organizations. The value added by our evaluation model is that it is easy to implement and operate and answers concrete needs in terms of reliance upon an efficient and dynamic evaluation tool through a coherent evaluation system. On that basis, our model could be implemented internally within organizations, allowing them to govern better their Information Security. RÉSUMÉ : Contexte général de la thèse L'évaluation de la sécurité en général, et plus particulièrement, celle de la sécurité de l'information, est devenue pour les organisations non seulement une mission cruciale à réaliser, mais aussi de plus en plus complexe. A l'heure actuelle, cette évaluation se base principalement sur des méthodologies, des bonnes pratiques, des normes ou des standards qui appréhendent séparément les différents aspects qui composent la sécurité de l'information. Nous pensons que cette manière d'évaluer la sécurité est inefficiente, car elle ne tient pas compte de l'interaction des différentes dimensions et composantes de la sécurité entre elles, bien qu'il soit admis depuis longtemps que le niveau de sécurité globale d'une organisation est toujours celui du maillon le plus faible de la chaîne sécuritaire. Nous avons identifié le besoin d'une approche globale, intégrée, systémique et multidimensionnelle de l'évaluation de la sécurité de l'information. En effet, et c'est le point de départ de notre thèse, nous démontrons que seule une prise en compte globale de la sécurité permettra de répondre aux exigences de sécurité optimale ainsi qu'aux besoins de protection spécifiques d'une organisation. Ainsi, notre thèse propose un nouveau paradigme d'évaluation de la sécurité afin de satisfaire aux besoins d'efficacité et d'efficience d'une organisation donnée. Nous proposons alors un modèle qui vise à évaluer d'une manière holistique toutes les dimensions de la sécurité, afin de minimiser la probabilité qu'une menace potentielle puisse exploiter des vulnérabilités et engendrer des dommages directs ou indirects. Ce modèle se base sur une structure formalisée qui prend en compte tous les éléments d'un système ou programme de sécurité. Ainsi, nous proposons un cadre méthodologique d'évaluation qui considère la sécurité de l'information à partir d'une perspective globale. Structure de la thèse et thèmes abordés Notre document est structuré en trois parties. La première intitulée : « La problématique de l'évaluation de la sécurité de l'information » est composée de quatre chapitres. Le chapitre 1 introduit l'objet de la recherche ainsi que les concepts de base du modèle d'évaluation proposé. La maniéré traditionnelle de l'évaluation de la sécurité fait l'objet d'une analyse critique pour identifier les éléments principaux et invariants à prendre en compte dans notre approche holistique. Les éléments de base de notre modèle d'évaluation ainsi que son fonctionnement attendu sont ensuite présentés pour pouvoir tracer les résultats attendus de ce modèle. Le chapitre 2 se focalise sur la définition de la notion de Sécurité de l'Information. Il ne s'agit pas d'une redéfinition de la notion de la sécurité, mais d'une mise en perspectives des dimensions, critères, indicateurs à utiliser comme base de référence, afin de déterminer l'objet de l'évaluation qui sera utilisé tout au long de notre travail. Les concepts inhérents de ce qui constitue le caractère holistique de la sécurité ainsi que les éléments constitutifs d'un niveau de référence de sécurité sont définis en conséquence. Ceci permet d'identifier ceux que nous avons dénommés « les racines de confiance ». Le chapitre 3 présente et analyse la différence et les relations qui existent entre les processus de la Gestion des Risques et de la Gestion de la Sécurité, afin d'identifier les éléments constitutifs du cadre de protection à inclure dans notre modèle d'évaluation. Le chapitre 4 est consacré à la présentation de notre modèle d'évaluation Information Security Assurance Assessment Model (ISAAM) et la manière dont il répond aux exigences de l'évaluation telle que nous les avons préalablement présentées. Dans ce chapitre les concepts sous-jacents relatifs aux notions d'assurance et de confiance sont analysés. En se basant sur ces deux concepts, la structure du modèle d'évaluation est développée pour obtenir une plateforme qui offre un certain niveau de garantie en s'appuyant sur trois attributs d'évaluation, à savoir : « la structure de confiance », « la qualité du processus », et « la réalisation des exigences et des objectifs ». Les problématiques liées à chacun de ces attributs d'évaluation sont analysées en se basant sur l'état de l'art de la recherche et de la littérature, sur les différentes méthodes existantes ainsi que sur les normes et les standards les plus courants dans le domaine de la sécurité. Sur cette base, trois différents niveaux d'évaluation sont construits, à savoir : le niveau d'assurance, le niveau de qualité et le niveau de maturité qui constituent la base de l'évaluation de l'état global de la sécurité d'une organisation. La deuxième partie: « L'application du Modèle d'évaluation de l'assurance de la sécurité de l'information par domaine de sécurité » est elle aussi composée de quatre chapitres. Le modèle d'évaluation déjà construit et analysé est, dans cette partie, mis dans un contexte spécifique selon les quatre dimensions prédéfinies de sécurité qui sont: la dimension Organisationnelle, la dimension Fonctionnelle, la dimension Humaine, et la dimension Légale. Chacune de ces dimensions et son évaluation spécifique fait l'objet d'un chapitre distinct. Pour chacune des dimensions, une évaluation en deux phases est construite comme suit. La première phase concerne l'identification des éléments qui constituent la base de l'évaluation: ? Identification des éléments clés de l'évaluation ; ? Identification des « Focus Area » pour chaque dimension qui représentent les problématiques se trouvant dans la dimension ; ? Identification des « Specific Factors » pour chaque Focus Area qui représentent les mesures de sécurité et de contrôle qui contribuent à résoudre ou à diminuer les impacts des risques. La deuxième phase concerne l'évaluation de chaque dimension précédemment présentées. Elle est constituée d'une part, de l'implémentation du modèle général d'évaluation à la dimension concernée en : ? Se basant sur les éléments spécifiés lors de la première phase ; ? Identifiant les taches sécuritaires spécifiques, les processus, les procédures qui auraient dû être effectués pour atteindre le niveau de protection souhaité. D'autre part, l'évaluation de chaque dimension est complétée par la proposition d'un modèle de maturité spécifique à chaque dimension, qui est à considérer comme une base de référence pour le niveau global de sécurité. Pour chaque dimension nous proposons un modèle de maturité générique qui peut être utilisé par chaque organisation, afin de spécifier ses propres exigences en matière de sécurité. Cela constitue une innovation dans le domaine de l'évaluation, que nous justifions pour chaque dimension et dont nous mettons systématiquement en avant la plus value apportée. La troisième partie de notre document est relative à la validation globale de notre proposition et contient en guise de conclusion, une mise en perspective critique de notre travail et des remarques finales. Cette dernière partie est complétée par une bibliographie et des annexes. Notre modèle d'évaluation de la sécurité intègre et se base sur de nombreuses sources d'expertise, telles que les bonnes pratiques, les normes, les standards, les méthodes et l'expertise de la recherche scientifique du domaine. Notre proposition constructive répond à un véritable problème non encore résolu, auquel doivent faire face toutes les organisations, indépendamment de la taille et du profil. Cela permettrait à ces dernières de spécifier leurs exigences particulières en matière du niveau de sécurité à satisfaire, d'instancier un processus d'évaluation spécifique à leurs besoins afin qu'elles puissent s'assurer que leur sécurité de l'information soit gérée d'une manière appropriée, offrant ainsi un certain niveau de confiance dans le degré de protection fourni. Nous avons intégré dans notre modèle le meilleur du savoir faire, de l'expérience et de l'expertise disponible actuellement au niveau international, dans le but de fournir un modèle d'évaluation simple, générique et applicable à un grand nombre d'organisations publiques ou privées. La valeur ajoutée de notre modèle d'évaluation réside précisément dans le fait qu'il est suffisamment générique et facile à implémenter tout en apportant des réponses sur les besoins concrets des organisations. Ainsi notre proposition constitue un outil d'évaluation fiable, efficient et dynamique découlant d'une approche d'évaluation cohérente. De ce fait, notre système d'évaluation peut être implémenté à l'interne par l'entreprise elle-même, sans recourir à des ressources supplémentaires et lui donne également ainsi la possibilité de mieux gouverner sa sécurité de l'information.

Pharmacogenetic Study on Antidementia Drugs

Differences in efficacy and safety of drugs among patients are a recognized problem in pharmacotherapy. The reasons are multifactorial and, therefore, the choice of a drug and its dosage for a particular patient based on different clinical and genetic factors is suggested to improve the clinical outcome. Four drugs are currently used for the treatment of Alzheimer's disease: three acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine) and the N-methyl-D-aspartate-antagonist memantine. For these drugs, a high interindividual variability in plasma levels was observed, which might influence the response to treatment. The main objective of this thesis was to provide a better understanding of clinical and genetic factors affecting the plasma levels of antidementia drugs. Furthermore, the relationship between plasma levels, genetic variations and side effects was assessed. For this purpose, a pharmacogenetic study was conducted including 300 patients from a naturalistic clinical setting. Analytical methods for the simultaneous measurement of antidementia drugs in plasma have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with mass spectrometry detection. Presently, these methods are used in the therapeutic drug monitoring service of our laboratory. The routine use of therapeutic drug monitoring for antidementia drugs cannot yet be recommended with the available data, but it may be beneficial for some patients in special clinical cases such as insufficient treatment response, side effects or drug interactions. Donepezil and galantamine are extensively metabolized by the liver enzymes cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 3A and are substrates of the drug transporter P-glycoprotein. The relationship of variations in genes affecting the activity of these metabolic enzymes and drug transporter (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) with donepezil and galantamine plasma levels was investigated. The CYP2D6 genotype appeared to be the major genetic factor involved in the pharmacokinetics of these two drugs. Thus, CYP2D6 poor metabolizers demonstrated significantly higher drug plasma levels than extensive metabolizers. Additionally, in the donepezil study population, the frequency of side effects was significantly increased in poor metabolizers. Lower donepezil plasma levels were observed in ultra rapid metabolizers, which might expose those patients to the risk of non-response. Memantine is mainly eliminated unchanged by the kidney, with implication of tubular secretion by renal transporters. A population pharmacokinetic model was developed to quantify the effects of clinical factors and genetic variations in renal cation transporters (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1), and nuclear receptors (NR1I2, NR1I3, PPARG) involved in transporter expression, on memantine plasma levels. In addition to the renal function and gender, a genetic variation in the nuclear receptor Pregnane-X-Receptor (NR1I2) significantly affected memantine elimination. These findings suggest that an individualized therapy approach for antidementia drugs, taking into account clinical characteristics and genetic background of a patient, might increase efficacy and safety of the treatment. - Les différences interindividuelles dans l'efficacité et la tolérance des médicaments sont un problème connu en pharmacothérapie. Les raisons sont multiples, et le choix du médicament et de la dose, basé sur des facteurs cliniques et génétiques spécifiques au patient, peut contribuer à améliorer la réponse clinique. Quatre médicaments sont couramment utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : trois inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate, la mémantine. Une forte variabilité interindividuelle dans les taux plasmatiques de ces quatre composés a été observée, ce qui pourrait influencer la réponse au traitement. L'objectif principal de ce travail de thèse est de mieux comprendre les facteurs cliniques et génétiques influençant les taux des médicaments pro-cognitifs. En outre, des associations entre les taux, la variabilité génétique et les effets secondaires ont été recherchées. Dans ce but, 300 patients sous traitement avec un médicament pro-cognitif ont été recrutés pour une étude pharmacogénétique. Des méthodes de dosage simultané de médicaments pro-cognitifs par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ont été développées et validées. Ces méthodes sont actuellement utilisées dans le service de suivi thérapeutique de notre unité. Malgré le fait qu'un suivi des taux sanguins des pro-cognitifs ne puisse pas encore être recommandé en routine, un dosage peut être utile dans des cas cliniques spécifiques, comme une réponse insuffisante, une intolérance ou une interaction médicamenteuse. Le donépézil et la galantamine sont fortement métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 2D6 et 3A, et sont également substrats du transporteur P-glycoprotéine. Les associations entre les polymorphismes génétiques de ces enzymes, cofacteur, récepteur nucléaire et transporteur (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) et les taux de donépézil et de galantamine ont été étudiées. Le génotype du CYP2D6 a été montré comme le facteur génétique majeur impliqué dans la pharmacocinétique de ces deux médicaments. Ainsi, les métaboliseurs déficients du CYP2D6 ont démontré des taux plasmatiques significativement plus élevés comparé aux bons métaboliseurs. De plus, dans la population traitée avec le donépézil, la fréquence des effets secondaires était plus élevée chez les métaboliseurs déficients. Des taux plasmatiques bas ont été mesurés chez les métaboliseurs ultra-rapides traités avec le donépézil, ce qui pourrait être un facteur de risque à une non-réponse au traitement. La mémantine est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins, et partiellement par sécrétion tubulaire grâce à des transporteurs rénaux. Un modèle de cinétique de population a été développé pour quantifier les effets des différents facteurs cliniques et de la variabilité génétique des transporteurs rénaux (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1) et des récepteurs nucléaires (NR1I2, NR1I3, PPARG, impliqués dans l'expression des transporteurs) sur les taux plasmatiques de mémantine. En plus de la fonction rénale et du genre, une variation génétique dans le récepteur nucléaire Pregnane-X-Receptor (NR1I2) a montré une influence significative sur l'élimination de la mémantine. Ces résultats suggèrent qu'une approche thérapeutique individualisée, prenant en compte des facteurs cliniques et génétiques du patient, pourrait améliorer l'efficacité et la sécurité du traitement pro-cognitif.

Topiramate in opiate withdrawal- comparison with clonidine and with carbamazepine/mianserin

There are some rationales for developing anticonvulsants for the treatment of substance abuse. The blockade of the AMPA/kainate subtype of glutamate receptor by topiramate may be of particular interest, as preclinical studies of withdrawal from opioids suggest that whilst AMPA-receptor antagonists may not be able to prevent tolerance or dependence from developing, they may ameliorate both physical and emotional consequences of withdrawal. Methods. Ten consecutively admitted patients treated with topiramate were compared in a retrospective naturalistic drug utilization observation study with 10 consecutively admitted patients treated with clonidine and with 10 consecutively admitted patients treated with a carbamazepine/ mianserin combination. Results. In 9 cases of the clonidine group and in 7 carbamazepine/mianserin treated patients the dose had been reduced, whereas this occurred in only 2 topiramate treated patients (p < 0.01). Patients in the topiramate group received less p.r.n. myorelaxant medication than the two other groups, and there was a significant difference between the three groups with regard to p.r.n. analgesics (p < 0.05), topiramate and clonidine treated patients receiving fewer analgesics than the carbamazepine/mianserin group. Conclusions. Compared to clonidine and carbamazepine/mianserin, a detoxification scheme using high initial and then decreasing doses of topiramate appeared to be appropriate for most patients and as associated with less analgesic and myorelaxant comedication, indicating a more promising efficacy at the used doses