An efficient algorithm to perform multiple testing in epistasis screening

Background: Research in epistasis or gene-gene interaction detection for human complex traits has grown over the last few years. It has been marked by promising methodological developments, improved translation efforts of statistical epistasis to biological epistasis and attempts to integrate different omics information sources into the epistasis screening to enhance power. The quest for gene-gene interactions poses severe multiple-testing problems. In this context, the maxT algorithm is one technique to control the false-positive rate. However, the memory needed by this algorithm rises linearly with the amount of hypothesis tests. Gene-gene interaction studies will require a memory proportional to the squared number of SNPs. A genome-wide epistasis search would therefore require terabytes of memory. Hence, cache problems are likely to occur, increasing the computation time. In this work we present a new version of maxT, requiring an amount of memory independent from the number of genetic effects to be investigated. This algorithm was implemented in C++ in our epistasis screening software MBMDR-3.0.3. We evaluate the new implementation in terms of memory efficiency and speed using simulated data. The software is illustrated on real-life data for Crohn’s disease. Results: In the case of a binary (affected/unaffected) trait, the parallel workflow of MBMDR-3.0.3 analyzes all gene-gene interactions with a dataset of 100,000 SNPs typed on 1000 individuals within 4 days and 9 hours, using 999 permutations of the trait to assess statistical significance, on a cluster composed of 10 blades, containing each four Quad-Core AMD Opteron(tm) Processor 2352 2.1 GHz. In the case of a continuous trait, a similar run takes 9 days. Our program found 14 SNP-SNP interactions with a multiple-testing corrected p-value of less than 0.05 on real-life Crohn’s disease (CD) data. Conclusions: Our software is the first implementation of the MB-MDR methodology able to solve large-scale SNP-SNP interactions problems within a few days, without using much memory, while adequately controlling the type I error rates. A new implementation to reach genome-wide epistasis screening is under construction. In the context of Crohn’s disease, MBMDR-3.0.3 could identify epistasis involving regions that are well known in the field and could be explained from a biological point of view. This demonstrates the power of our software to find relevant phenotype-genotype higher-order associations.

Dr Julius Spanier (1880-1959), pédiatre juif : acteur du développement de la pédiatrie sociale et préventive dans la première moitié du XXème siècle à Munich et victime des persécutions à l'égard des médecins juifs sous le IIIème Reich

Résumé Né à Munich en 1880, Julius Spanier obtient le titre de médecin en 1904. Après deux ans de spécialisation en pédiatrie, il ouvre son propre cabinet de médecin généraliste et spécialiste des maladies de l'enfance à Munich. Dès 1913, il participe à l'essor de la pédiatrie sociale et préventive de sa ville natale en assumant la direction de consultations de nourrissons. Ce travail - en partie interrompu par la Première Guerre mondiale à laquelle a participé le Dr Spanier comme médecin militaire - prend fin en 1933 lors de la prise de pouvoir nazie en raison des origines juives de notre médecin. Ces 30 années correspondent en Allemagne à un essor particulier de la pédiatrie sociale et préventive. Au début du XXème siècle apparaissent les premières consultations de nourrissons ; ainsi que de nombreuses associations de médecine sociale. La Première Guerre mondiale donne un élan décisif à la pédiatrie sociale, qui devient désormais une affaire d'Etat et dont le but est la diminution de la mortalité des nourrissons afin de remplacer les pertes humaines subies sur les champs de bataille. Après la fin de la guerre, les idées eugéniques de promouvoir une race aryenne pure prennent une place croissante dans la pédiatrie sociale. Une autre facette du développement de la pédiatrie sociale en Allemagne est l'institution, vers la fin du XIXème siècle, des premiers médecins scolaires. Le développement de la médecine scolaire est plus discret que celui de la médecine sociale des nourrissons, car suscitant moins d'intérêt de la part de l'Etat. Il s'imprègne aussi cependant des idées eugéniques de l'entre-deux-guerres. A Munich également, la médecine scolaire, fondée en 1907, ne connaît qu'un faible essor, jusqu'en 1933 qui sera le théâtre des réformes nazies. Le Dr Spanier devient en 1919 médecin scolaire en emploi accessoire, s'occupant de deux écoles de quartiers populaires munichois. Lors de la prise de pouvoir par Hitler, il est démis de ses fonctions comme médecin scolaire. Toute une législation dirigée contre les médecins juifs est mise en place, qui conduit en 1938 au retrait du droit d'exercer. Une minorité de médecins, nommés « Krankenbehandler », sont encore autorisés à soigner exclusivement les membres de la communauté juive. A Munich, capitale du mouvement nazi, 14 « Krankenbehandler » sont désignés, dont le Dr Spanier. Leur consultation se trouve dans l'unique hôpital juif de la ville, dont le nombre de lits est largement insuffisant face aux besoins rencontrés au sein de la communauté juive. En plus de son travail comme médecin-chef de l'hôpital juif, le Dr Spanier est médecin dans un camp de travail et un ghetto juifs de Munich. En 1942, lui, sa femme, les infirmières et tous les patients de la clinique sont déportés vers le camp de concentration de Theresienstadt, étape précédant dans la plupart des cas une déportation vers Auschwitz. De 1942 à 1945, le Dr Spanier exerce ses fonctions de médecin auprès des déportés du camp, avec le peu de moyens à disposition et dans un dévouement infatigable. Lui et sa femme échappent miraculeusement à la mort et reviennent à Munich en 1945. Le Dr Spanier assume alors diverses fonctions comme médecin et au sein de diverses organisations de dénazification et reconstruction d'une communauté juive munichoise. Il meurt en 1959.