Expérience hétérotopique du cinéma : approches théoriques et historiographiques du cinéma en salle

Nous exposons dans ce mémoire les principes qui fondent, au sein de la discipline des études cinématographiques, une conception théorique de la réception d’images animées reposant sur la modalité de consommation spécifique du cinéma en salle. Notre analyse d’un ensemble représentatif d’approches théoriques et historiographiques de l’expérience cinématographique permet de relever les principes qui orientent la conception de différentes formes de médialité conférées à l’expérience du cinéma en salle. Les théories du dispositif et du signifiant imaginaire de Jean-Louis Baudry et Christian Metz proposent une conception de l’expérience du cinéma en salle qui met l’accent sur les effets de transparence médiatique de certaines composantes des salles de cinéma sur les spectateurs ainsi que sur le caractère imaginaire, symbolique et institutionnel de ces médiations. La sémio-pragmatique de Roger Odin et l’approche historiographique de la New Cinema History telle que présentée par Robert C. Allen et Richard Maltby proposent une conception de l’opacité médiatique de l’ensemble complexe des effets de médiation sensorielle, relationnelle, sociale et économique de l’expérience du cinéma en salle et dont les spectateurs font l’épreuve sur toute l’étendue de ce type de site d’exploitation et sur toute la durée de son occupation spectatorielle. Au terme de notre analyse, les différents principes relevés permettent de formuler la notion d’expérience hétérotopique du cinéma pour désigner la conception de l’expérience du cinéma en salle qui caractérise la compréhension de la réception d’images animées dans le cadre des études cinématographiques.

Supprimer les paiements directs des soins en Afrique subsaharienne : débat international, défis de mise en oeuvre et revue réaliste du recours aux soins

Payer ses soins est une réalité coûteuse pour les usagers des services de santé en Afrique subsaharienne. Plusieurs pays suppriment donc certains types de paiements directs des soins au point de service, en instaurant des politiques d’exemption des paiements (PEP). Cette thèse explore trois enjeux majeurs soulevés par ces réformes. Le premier article analyse le positionnement des acteurs de la santé mondiale dans le débat sur les paiements directs des soins dans les pays à faible et moyen revenu. Cette étude documentaire montre que la majorité des acteurs s’exprime en défaveur des paiements directs en invoquant notamment leurs effets néfastes sur l’équité d’accès aux soins. Le second article met en lumière les effets perturbateurs des PEP sur les systèmes de santé des pays à faible et moyen revenu. Cette synthèse exploratoire indique que leur mise en œuvre perturbe les systèmes de santé de plusieurs manières : augmentation immédiate de l’utilisation des services gratuits, indisponibilité des médicaments, financement imprévisible et insuffisant, multiplicité des organes impliqués dans la mise en œuvre, et déficiences dans la planification et la communication. Le troisième article examine la manière dont les PEP influencent le recours aux soins des usagers. La revue réaliste a permis de développer une théorie qui explique ce processus, et de la mettre à l’épreuve d’études empiriques. Selon cette théorie, les PEP sont une ressource contribuant à renforcer le pouvoir d’agir des usagers. Ce pouvoir d’agir est également influencé par des facteurs structurels, locaux et individuels qui agissent sur la « capabilité » des usagers de se saisir de cette ressource, et de choisir de recourir aux services de santé gratuits. Trois mécanismes jouent un rôle essentiel dans ce choix : la confiance, l’acceptabilité, et la reconnaissance du risque. Cette thèse contribue au développement des connaissances empiriques sur une réforme majeure des systèmes de santé en Afrique subsaharienne. Elle apporte également des enseignements méthodologiques à la revue réaliste, et participe à la construction du champ de la recherche sur les politiques et systèmes de santé dans les pays à faible et moyen revenu.

Supramolecular polymers azo-containing : photo-responsive block copolymer elastomers and homopolymers

Beaucoup d'efforts dans le domaine des matériaux polymères sont déployés pour développer de nouveaux matériaux fonctionnels pour des applications spécifiques, souvent très sophistiquées, en employant des méthodes simplifiées de synthèse et de préparation. Cette thèse porte sur les polymères photosensibles – i.e. des matériaux fonctionnels qui répondent de diverses manières à la lumière – qui sont préparés à l'aide de la chimie supramoléculaire – i.e. une méthode de préparation qui repose sur l'auto-assemblage spontané de motifs moléculaires plus simples via des interactions non covalentes pour former le matériau final désiré. Deux types de matériaux photosensibles ont été ciblés, à savoir les élastomères thermoplastiques à base de copolymères à blocs (TPE) et les complexes d'homopolymères photosensibles. Les TPEs sont des matériaux bien connus, et même commercialisés, qui sont généralement composés d’un copolymère tribloc, avec un bloc central très flexible et des blocs terminaux rigides qui présentent une séparation de phase menant à des domaines durs isolés, composés des blocs terminaux rigides, dans une matrice molle formée du bloc central flexible, et ils ont l'avantage d'être recyclable. Pour la première fois, au meilleur de notre connaissance, nous avons préparé ces matériaux avec des propriétés photosensibles, basé sur la complexation supramoléculaire entre un copolymère tribloc simple parent et une petite molécule possédant une fonctionnalité photosensible via un groupe azobenzène. Plus précisément, il s’agit de la complexation ionique entre la forme quaternisée d'un copolymère à blocs, le poly(méthacrylate de diméthylaminoéthyle)-poly(acrylate de n-butyle)-poly(méthacrylate de diméthylaminoéthyle) (PDM-PnBA-PDM), synthétisé par polymérisation radicalaire par transfert d’atomes (ATRP), et l'orange de méthyle (MO), un composé azo disponible commercialement comportant un groupement SO3 -. Le PnBA possède une température de transition vitreuse en dessous de la température ambiante (-46 °C) et les blocs terminaux de PDM complexés avec le MO ont une température de transition vitreuse élevée (140-180 °C, en fonction de la masse molaire). Des tests simples d'élasticité montrent que les copolymères à blocs complexés avec des fractions massiques allant de 20 à 30% présentent un caractère élastomère. Des mesures d’AFM et de TEM (microscopie à force atomique et électronique à ii transmission) de films préparés à l’aide de la méthode de la tournette, montrent une corrélation entre le caractère élastomère et les morphologies où les blocs rigides forment une phase minoritaire dispersée (domaines sphériques ou cylindriques courts). Une phase dure continue (morphologie inversée) est observée pour une fraction massique en blocs rigides d'environ 37%, ce qui est beaucoup plus faible que celle observée pour les copolymères à blocs neutres, dû aux interactions ioniques. La réversibilité de la photoisomérisation a été démontrée pour ces matériaux, à la fois en solution et sous forme de film. La synthèse du copolymère à blocs PDM-PnBA-PDM a ensuite été optimisée en utilisant la technique d'échange d'halogène en ATRP, ainsi qu’en apportant d'autres modifications à la recette de polymérisation. Des produits monodisperses ont été obtenus à la fois pour la macroamorceur et le copolymère à blocs. À partir d'un seul copolymère à blocs parent, une série de copolymères à blocs partiellement/complètement quaternisés et complexés ont été préparés. Des tests préliminaires de traction sur les copolymères à blocs complexés avec le MO ont montré que leur élasticité est corrélée avec la fraction massique du bloc dur, qui peut être ajustée par le degré de quaternisation et de complexation. Finalement, une série de complexes d'homopolymères auto-assemblés à partir du PDM et de trois dérivés azobenzènes portant des groupes (OH, COOH et SO3) capables d'interactions directionnelles avec le groupement amino du PDM ont été préparés, où les dérivés azo sont associés avec le PDM, respectivement, via des interactions hydrogène, des liaisons ioniques combinées à une liaison hydrogène à travers un transfert de proton (acidebase), et des interactions purement ioniques. L'influence de la teneur en azo et du type de liaison sur la facilité d’inscription des réseaux de diffraction (SRG) a été étudiée. L’efficacité de diffraction des SRGs et la profondeur des réseaux inscrits à partir de films préparés à la méthode de la tournette montrent que la liaison ionique et une teneur élevée en azo conduit à une formation plus efficace des SRGs.

Étude de tour béta actif dans les modulateurs allostériques du récepteur de la prostaglandine F2alpha

La naissance avant terme constitue un important problème de santé périnatale partout dans le monde. Chaque année près de 15 millions de bébés naissent prématurément. Notre laboratoire s’intéresse depuis une décennie à la conception et le développement de nouvelles classes thérapeutiques (appelés agents tocolytiques) capables d’inhiber les contractions utérines et prolonger le temps de gestation. Due à son implication directe dans le déclanchement des contractions utérines, la prostaglandine F2α (FP) est devenue notre cible de choix. Le PDC 113.824 et aza-glycinyl-proline sont apparus comme des inhibiteurs allostériques puissants du récepteur de la prostaglandine F2α, capables de prolonger la durée de gestation chez les souris. Le travail réalisé au cours de ce mémoire a pour objectif d’étudier le tour β nécessaire pour la reconnaissance sur le récepteur de la prostaglandine F2α. Dans la conception de mime peptidique sélectif efficace et puissant, le repliement β est un élément structural essentiel pour le maintien ou l’amélioration de l’activité du mime peptidique. Les études conformationelles du PDC113.824 et l’aza-glycinyl-proline montrent que les squelettes centraux de ces mimes peptidiques pourraient adopter essentiellement un tour β de type I ou II`, ce qui suggère l’implication des deux types de tours dans l’activité biologique. La synthèse de mimes peptidiques adoptant le tour β de type I et II` est devenue une stratégie logique dans la recherche de nouveaux agents tocolytiques. Au cours de ces études quatre analogues du PDC113.824 ont été synthétisés, un azabicyclo[5.3.0]alkanone et un dipeptide macrocyclique (mimes du tours β de type I) pour étudier l’implication du tour β type I. Par la suite la synthèse de glycinyl-proline et le D-alaninyl-proline (des mimes du tour β du type II`) a été réalisée afin de valider l’implication du tour β type II` dans la reconnaissance sur le récepteur. Nous avons utilisé une stratégie de synthèse efficace pour obtenir les deux analogues (azabicyclo [5.3.0]alkanone et dipeptides macrocycles) à partir d’un intermédiaire commun, en procédant par une cyclisation transannulaire diastéréosélective du tétra-peptide.

La réussite éducative des élèves du primaire issus de l’immigration et l’implication parentale dans le suivi scolaire

Reconnus comme des acteurs de premier plan dans l’éducation et la socialisation de l’enfant, les parents jouent un rôle important en ce qui a trait à sa réussite éducative. Cette thèse a conséquemment pour but d’étudier la contribution de l’implication parentale dans le suivi scolaire à la réussite éducative de l’élève du primaire issu de l’immigration. En plus de proposer un modèle de l’implication parentale dans le suivi scolaire et d’élaborer un questionnaire visant à rendre compte de cette implication, cette thèse s’est attardée aux différences en fonction de la région de naissance du parent. Les données utilisées pour les fins de cette thèse sont issues du projet Culture et Engagement Scolaire. Ce projet a pris place dans cinq écoles primaires situées en milieu défavorisé sur l’Île de Montréal. Les données ont été recueillies auprès d’élèves de la première à la sixième année par le biais de questionnaires ainsi que d’entrevues individuelles. Les parents de ces élèves ainsi que leur enseignant ont également été sollicités pour compléter un questionnaire. D’abord, nous nous attardons à la définition de l’implication parentale dans le suivi scolaire et à la validation d’un instrument de mesure s’adressant aux parents d’élèves du primaire. Une synthèse des études proposant des définitions de l’implication parentale est présentée et une définition inspirée de ces études est retenue. Un questionnaire découlant de cette définition est par la suite validé. Les analyses ont permis de mettre en lumière l’existence de cinq dimensions pour rendre compte de l’implication parentale dans le suivi scolaire soit l’encadrement lors des devoirs, la communication parent-enfant au sujet de l’école, l’importance accordée à la réussite éducative ainsi que les dimensions comportementale et affective du lien école-parent. De plus, des liens prédictifs ont été établis entre certaines de ces dimensions et le rendement scolaire de l’élève. Ensuite, nous reprenons l’instrument validé et examinons dans quelle mesure les dimensions de l’implication parentale dans le suivi scolaire prédisent deux aspects de la réussite éducative de l’élève, soit le rendement et l’engagement scolaire. Puis les différences au plan de l’implication parentale en fonction de la région de naissance du parent sont observées. Trois régions de naissance sont prises en compte, soit le Canada, l’Afrique du Nord et les Antilles. Les résultats permettent de mettre en évidence l’existence de différences entre ces trois sous-groupes au plan de la réussite éducative de l’élève, des pratiques privilégiées par les parents et de l’association entre ces pratiques et la réussite éducative de l’élève. Somme toute, les études présentées dans la thèse mettent en évidence l’association entre l’implication parentale dans le suivi scolaire et la réussite éducative de l’élève issu de l’immigration et fréquentant une école en milieu défavorisé. Cette thèse met également en lumière que la prise en compte des différences attribuables à la région de naissance du parent représente une voie à privilégier pour la recherche à venir sur la réussite éducative des élèves issus de l’immigration.

Lactide polymerization with iron alkoxide complexes

Les essais préliminaires pour préparer des alcoolates de fer à partir du bichlorure ou bibromure de fer (II), en les combinant avec des ligands de type diimino pyridine, ont engendré la formation de complexes homoleptiques et hétéroleptiques, dépendant des substituants sur les branches imines du ligand. Ces complexes homoleptiques octaédriques et paramagnétiques ont été étudiés par rapport à leurs propriétés spectroscopiques et cristallographiques. De plus, la synthèse des complexes de fer hétéroleptique a engendré de bons précurseurs penta-coordonnés pour les réactions de substitution de ligands avec des alcoolates de métaux alcalins, de manière à produire les dialcoolates de fer (II) désirés. Des techniques d’analyse telles que la spectroscopie UV-vis, l’analyse élémentaire, la spectrométrie de masse à haute résolution et la cristallographie aux rayons X ont été utilisées pour caractériser ces complexes de fer. L’activité catalytique de ces complexes de fer (II) a aussi été étudiée par rapport à la polymérisation du lactide; les dialcoolates convoités ont été générés in-situ en raison de la difficulté à produire et à isoler les dérivés alcoolates des complexes diimino pyridine de fer. Une étude approfondie a aussi été faite sur les réactions de polymérisation, surtout par rapport aux valeurs de conversion à l’échelle du temps, ainsi qu’à la tacticité des chaines de polymères obtenues. Ces analyses ont été effectuées par l’entremise de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, de la chromatographie d’exclusion stérique, et de la spectrométrie de masse MALDI (désorption-ionisation laser assistée par matrice).

Mécanismes cérébraux de la régulation de la douleur : perception de la douleur et hypoalgésie induite psychologiquement

Objectif : Cette thèse a pour but de préciser les mécanismes neuropsychologiques de la douleur, de la régulation endogène de la douleur et de l'hypoalgésie induite psychologiquement (HIP) par la synthèse de près de trente ans de recherche imagerie cérébrale fonctionnelle. Méthodologie : Étant donné l'abondance des études sur le sujet et le manque d'intégration de leurs résultats, la technique de métaanalyse quantitative basée sur les coordonnées d'activation cérébrale fut privilégiée dans cette thèse, telle qu’implémentée dans l'algorithme ALE (Activation Likelyhood Estimate). Une force supplémentaire de cette thèse repose sur la rigueur du processus de sélection des articles. En effet, les études incluses dans les métaanalyses devaient satisfaire des critères stricts d'inclusion, ceci dans le but de favoriser la précision et la validité des conclusions subséquentes. Étude 1 : Le premier article visait à identifier les aires cérébrales impliquées dans la réduction de la douleur par des méthodes psychologiques d'interventions. Les articles retenus portent sur une variété de méthodes d'intervention, telles que le placebo, l'hypnose, la méditation, la perception de contrôle sur la stimulation douloureuse et l'induction d'émotions. Les résultats indiquent que l'HIP implique un vaste réseau d'activation qui comprend le cortex cingulaire antérieur, l'insula antérieure, les zones orbitofrontale et préfrontale latérale, ainsi que les régions pariétale, temporale et souscorticales. Ces activations reflèteraient l'implication des mécanismes neuropsychologiques cognitifs et émotionnels sous-tendent les interventions psychologiques ciblées par ces études, incluant la conscience de soi et la motivation. De plus, les divergences de patron d'activation entre les approches ont été explorées, notamment pour le placebo et la distraction. Étude 2 : Le deuxième article a identifié des patrons d'activations préférentiellement associés à la perception de la douleur, à l'HIP, ainsi que des activations communément associées à la douleur et l'HIP. Les résultats indiquent que 1) la perception de la douleur est associée à l'activation d'aires somatosensorielles et motrices, ce qui pourrait être le reflet de la préparation d'une action adaptative, 2) l'HIP est liée à l'engagement de régions préfrontales antéromédianes et orbitales, possiblement en lien avec des processus motivationnels et émotionnels, et 3) la douleur et l'HIP sont associés à l'activation d'aires préfrontales dorsolatérales, de l'insula antérieure et du cortex cingulaire moyen, ce qui pourrait refléter l'engagement spontané pendant la douleur de mécanismes endogènes de régulation descendante. Conclusion : Par ces études, cette thèse fait le point sur les mécanismes cérébraux impliqués différentiellement dans la perception de la douleur, dans sa régulation endogène et dans l'hypoalgésie induite psychologiquement.

Favoriser le développement du rôle des infirmières chefs afin d'accroître les pratiques basées sur des résultats probants en centre hospitalier

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de maître ès Sciences (M.Sc.)

Development of a Phase Separation Strategy in Macrocyclization Reactions

La réaction de macrocyclisation est une transformation fondamentale en chimie organique de synthèse. Le principal défi associcé à la formation de macrocycles est la compétition inhérente avec la réaction d’oligomérisation qui mène à la formation de sousproduits indésirables. De plus, l’utilisation de conditions de dilutions élevées qui sont nécessaires afin d’obtenir une cyclisation “sélective”, sont souvent décourageantes pour les applications à l’échelle industrielle. Malgré cet intérêt pour les macrocycles, la recherche visant à développer des stratégies environnementalement bénignes, qui permettent d’utiliser des concentrations normales pour leur synthèse, sont encore rares. Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle approche générale visant à améliorer l’efficacité des réactions de macrocyclisation en utilisant le contrôle des effets de dilution. Une stratégie de “séparation de phase” qui permet de réaliser des réactions à des concentrations plus élevées a été developpée. Elle se base sur un mélange de solvant aggrégé contrôlé par les propriétés du poly(éthylène glycol) (PEG). Des études de tension de surface, spectroscopie UV et tagging chimique ont été réalisées afin d’élucider le mécanisme de “séparation de phase”. Il est proposé que celui-ci fonctionne par diffusion lente du substrat organique vers la phase ou le catalyseur est actif. La nature du polymère co-solvant joue donc un rôle crutial dans le contrôle de l’aggrégation et de la catalyse La stratégie de “séparation de phase” a initiallement été étudiée en utilisant le couplage oxidatif d’alcynes de type Glaser-Hay co-catalysé par un complexe de cuivre et de nickel puis a été transposée à la chimie en flux continu. Elle fut ensuite appliquée à la cycloaddition d’alcynes et d’azotures catalysée par un complexe de cuivre en “batch” ainsi qu’en flux continu.

Préparation de réseaux organiques covalents monocristallins par polymérisation de composés polynitroso aromatiques.

La construction modulaire est une stratégie émergente qui permet la fabrication de matériaux ordonnés à l’échelle atomique. Elle consiste en l’association programmée de sous-unités moléculaires via des sites réactifs judicieusement sélectionnés. L’application de cette stratégie a d’ores et déjà produit des matériaux aux propriétés remarquables, notamment les réseaux organiques covalents, dans lesquels des atomes de carbone et d’autres éléments légers sont liés de manière covalente. Bien que des matériaux assemblés par des interactions non-covalentes puissent être préparés sous la forme de monocristaux macroscopiques de cette façon, ceci n’était pas possible dans le cas des réseaux organiques covalents. Afin de pallier cette lacune, nous avons choisi d’étudier des réactions de polymérisation réversibles ayant lieu par un mécanisme d’addition. En effet, l’hypothèse de départ de cette thèse suppose qu’un tel processus émule le phénomène de cristallisation classique – régi par des interactions non-covalentes – et favorise la formation de monocristaux de dimensions importantes. Pour tester la validité de cette hypothèse, nous avons choisi d’étudier la polymérisation des composés polynitroso aromatiques puisque la dimérisation des nitrosoarènes est réversible et procède par addition. Dans un premier temps, nous avons revu en profondeur la littérature portant sur la dimérisation des nitrosoarènes. À partir des données alors recueillies, nous avons conçu, dans un deuxième temps, une série de composés polynitroso ayant le potentiel de former des réseaux organiques covalents bi- et tridimensionnels. Les paramètres thermodynamiques propres à leur polymérisation ont pu être estimés grâce à l’étude de composés mononitroso modèles. Dans un troisième temps, nous avons synthétisé les divers composés polynitroso visés par notre étude. Pour y parvenir, nous avons eu à développer une nouvelle méthodologie de synthèse des poly(N-arylhydroxylamines) – les précurseurs directs aux composés polynitroso. Dans un quatrième temps, nous avons étudié la polymérisation des composés polynitroso. En dépit de difficultés d’ordre pratique causées par la polymérisation spontanée de ces composés, nous avons pu identifier les conditions propices à leur polymérisation en réseaux organiques covalents hautement cristallins. Plusieurs nouveaux réseaux covalents tridimensionnels ont ainsi été produits sous la forme de monocristaux de dimensions variant entre 30 µm et 500 µm, confirmant la validité de notre hypothèse de départ. Il a par conséquent été possible de résoudre la structure de ces cristaux par diffraction de rayons X sur monocristal, ce qui n’avait jamais été possible dans le passé pour ce genre de matériau. Ces cristaux sont remarquablement uniformes et les polymères qui les composent ont des masses moléculaires extrêmement élevées (1014-1017 g/mol). Toutefois, la polymérisation de la majorité des composés polynitroso étudiés a plutôt conduit à des solides amorphes ou à des solides cristallins constitués de la forme monomérique de ces composés. D’autres composés nitroso modèles ont alors été préparés afin d’expliquer ce comportement, et des hypothèses ont été émises à partir des données alors recueillies. Enfin, les structures de plusieurs composés polynitroso ayant cristallisés sous une forme monomérique ont été analysés en détails par diffraction des rayons X. Notre stratégie, qui consiste en l’utilisation de monomères ayant la capacité de polymériser spontanément par un processus d’addition réversible, semble donc prometteuse pour obtenir de nouveaux réseaux covalents monocristallins à partir de composés polynitroso ou d’autres monomères de nature similaire. De plus, les résultats présentés au cours de cette thèse établissent un lien entre la science des polymères et la chimie supramoléculaire, en illustrant comment des structures ordonnées, covalentes ou non covalentes, peuvent toutes deux être construites de façon prévisible.

La glycine décarboxylase désensibilise les cellules initiatrices de tumeur à la metformine

Le cancer du pancréas est l’un des plus chimiorésistants, avec un taux de survie sur 5 ans inférieur à 5%. La chimiorésistance pourrait être due à la présence de cellules initiatrices de tumeur (TICs), une petite sous-population des cellules tumorales possédant la capacité de régénérer une nouvelle tumeur. Il a été démontré que la metformine cible les TICs par un mécanisme non élucidé. Il est connu que la metformine affecte le métabolisme du carbone. Il a également été démontré que le métabolisme du carbone, plus précisément la glycine décarboxylase (GLDC), est à la fois nécessaire et suffisant à l’acquisition de propriétés d’initiation tumorale. Nous proposons que la metformine cible les cellules initiatrices de tumeur en affectant le métabolisme du carbone. Nous avons utilisé des lignées cellulaires dérivées d’un modèle murin de cancer du pancréas pour comparer l’expression génique de lésions bénignes versus malignes. Les cellules malignes surexpriment Gldc. La metformine diminue l’expression de Gldc, et la surexpression de Gldc diminue la sensibilité à la metformine dans un essai de sphères tumorales. La metformine induit une augmentation du ratio NADP+/NADPH, et la surexpression de Gldc empêche cette augmentation. Nous proposons que la metformine diminue l’expression de Gldc, ce qui cause une diminution du flux du métabolisme du carbone, et donc une diminution de la production de NADPH par ce dernier. L’augmentation du ratio NADP+/NADPH inhibe la synthèse des acides gras et la régénération de la glutathione, ce qui pourrait expliquer la diminution de la formation de sphères tumorales sous traitement metformine.

Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques

Les nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP. En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.

Évolution à fine échelle des sites d'épissage des introns dans les gènes des oomycètes

Les introns sont des portions de gènes transcrites dans l’ARN messager, mais retirées pendant l’épissage avant la synthèse des produits du gène. Chez les eucaryotes, on rencontre les introns splicéosomaux, qui sont retirés de l’ARN messager par des splicéosomes. Les introns permettent plusieurs processus importants, tels que l'épissage alternatif, la dégradation des ARNs messagers non-sens, et l'encodage d'ARNs fonctionnels. Leurs rôles nous interrogent sur l'influence de la sélection naturelle sur leur évolution. Nous nous intéressons aux mutations qui peuvent modifier les produits d'un gène en changeant les sites d'épissage des introns. Ces mutations peuvent influencer le fonctionnement d'un organisme, et constituent donc un sujet d'étude intéressant, mais il n'existe actuellement pas de logiciels permettant de les étudier convenablement. Le but de notre projet était donc de concevoir une méthode pour détecter et analyser les changements des sites d'épissage des introns splicéosomaux. Nous avons finalement développé une méthode qui repère les évènements évolutifs qui affectent les introns splicéosomaux dans un jeu d'espèces données. La méthode a été exécutée sur un ensemble d'espèces d'oomycètes. Plusieurs évènements détectés ont changé les sites d’épissage et les protéines, mais de nombreux évènements trouvés ont modifié les introns sans affecter les produits des gènes. Il manque à notre méthode une étape finale d'analyse approfondie des données récoltées. Cependant, la méthode actuelle est facilement reproductible et automatise l'analyse des génomes pour la détection des évènements. Les fichiers produits peuvent ensuite être analysés dans chaque étude pour répondre à des questions spécifiques.

Identification de régulateurs de la voie de signalisation du suppresseur tumoral PAR-4/LKB1 chez C. elegans

Le gène par-4 code pour une kinase à sérine/thréonine très conservée qui régule la polarisation précoce et la division cellulaire asymétrique de l’embryon de C. elegans. Une mutation de par-4 entraîne la létalité embryonnaire en perturbant trois processus: la ségrégation asymétrique des déterminants cellulaires, la régulation asynchrone de la progression du cycle cellulaire et la contractilité du réseau d’actomyosine. Pour identifier des régulateurs des voies de signalisation de PAR-4, nous avons procédé à un criblage pour des suppresseurs de la létalité embryonnaire associée à une mutation de par-4. Nous avons identifié 6 gènes qui codent pour des homologues conservés avec des activités définies telles que la phosphorylation, l’ubiquitination, la protéolyse et l’échafaudage. En employant l’imagerie quantitative pour suivre des événements cellulaires dépendants de PAR-4, nous avons déterminé quels processus sont contrôlés par chaque suppresseur durant le développement embryonnaire de C. elegans. Des analyses moléculaires de ces suppresseurs ont révélé des détails sur le mécanisme par lequel PAR-4 régule la polarisation cellulaire et promeut la division cellulaire asymétrique.

3D registration of MR and X-ray spine images using an articulated model.

Présentation: Cet article a été publié dans le journal : Computerised medical imaging and graphics (CMIG). Le but de cet article est de recaler les vertèbres extraites à partir d’images RM avec des vertèbres extraites à partir d’images RX pour des patients scoliotiques, en tenant compte des déformations non-rigides due au changement de posture entre ces deux modalités. À ces fins, une méthode de recalage à l’aide d’un modèle articulé est proposée. Cette méthode a été comparée avec un recalage rigide en calculant l’erreur sur des points de repère, ainsi qu’en calculant la différence entre l’angle de Cobb avant et après recalage. Une validation additionelle de la méthode de recalage présentée ici se trouve dans l’annexe A. Ce travail servira de première étape dans la fusion des images RM, RX et TP du tronc complet. Donc, cet article vérifie l’hypothèse 1 décrite dans la section 3.2.1.