Dessine-moi un atelier

L'atelier d'ergothérapie est un élément du cadre et de la temporalité de l'hôpital de jour qui s'inscrit dans la structure du Centre Thérapeutique de Jour pour Adolescents depuis sa création. Dégagé des exigences scolaires ou psychologiques, l'ergothérapie est un espace structuré qui offre des possibilités thérapeutiques multiples. Ce sont certainement les attentes modestes où la performance n'est pas une priorité, qui favorisent l'apprivoisement, la sécurité et l'investissement de l'atelier. Au fil des semaines et des mois, l'adolescent peut progressivement reprendre confiance en ses compétences, mieux s'organiser, voire développer une créativité inattendue. Au-delà de sa fonction stn1cturante dans un programme d'activité interne à l'hôpital de jour, l'atelier d'ergothérapie se déploie sur l'extérieur dans sa composante écologique et sociale. Adaptables au plus près des besoins de l'adolescent, les projets en ergothérapie peuvent se réaliser en individuel ou en groupe. La relation est au coeur du processus thérapeutique, elle s'appuie sur les éléments du cadre et de permanence de cet atelier qui la rendent moins menaçante. A travers des vignettes cliniques et des illustrations concrètes, nous montrerons comment l'atelier d'ergothérapie peut rejoindre de manière métaphorique certains des ingrédients indispensables au processus d'adolescence que l'espace ainsi dessiné est en mesure de soutenir voire de relancer.

Des pratiques d'ingénierie aux transitions sociotechniques. Retour sur la notion d'ingénierie hétérogène dans le cas des micro- et nanotechnologies

Cet article rend compte du travail d'ingénierie dans le domaine des micro- et nanotechnologies (MNT) en explorant une diversité de lieux où technologies et sociétés sont coproduites : comités internationaux où sont définies des feuilles de route (roadmap), laboratoires de recherche où sont conçus de nouveaux dispositifs, plates-formes d'exploration et de transfert des nouvelles technologies vers l'industrie, grands programmes de recherche où chercheurs et entreprises façonnent des infrastructures sociotechniques et régulent l'inscription sociétale des nouveautés techniques. Il utilise le concept d'« ingénierie hétérogène » (Law, 1989) afin d'expliquer la capacité de transformation sociale des pratiques d'ingénierie. Il montre ainsi que la théorie de l'acteur-réseau peut produire une description des mécanismes à l'oeuvre lors d'une transition sociotechnique, depuis la construction de projets de laboratoire jusqu'à leur inscription dans la société, sans pour autant renoncer à « suivre les acteurs » - notamment les ingénieurs - et leurs pratiques concrètes et situées.

L'arrêt cardio-respiratoire (ACR) au cabinet médical est-il une réalité et y a-t-il nécessité de s'équiper d'un défribillateur semi-automatique (DSA)?

Introduction: Cette étude a pour but de déterminer la fréquence de survenue de l'arrêt cardio-respiratoire (ACR) au cabinet médical qui constitue un élément de décision quant à la justification de la présence d'un défibrillateur semi-automatique (DSA) au cabinet médical. Matériel et Méthode: Analyse rétrospective des fiches d'intervention pré-hospitalière des ambulances et des SMUR (Service Mobile d'Urgence et de Réanimation) du canton de Vaud (650'000 habitants) entre 2003 et 2006 qui relataient un ACR. Les variables suivantes ont été analysées: chronologie de l'intervention, mesures de réanimation cardio-pulmonaire (RCP) appliquées, diagnostic présumé, suivi à 48 heures. Résultats: 17 ACR (9 _, 8 _) ont eu lieu dans les 1655 cabinets médicaux du canton de Vaud en 4 ans sur un total de 1753 ACR extrahospitaliers, soit 1% de ces derniers. Tous ont motivés une intervention simultanée d'une ambulance et d'un SMUR. L'âge moyen était de 70 ans. Le délai entre l'ACR et l'arrivée sur site d'un DSA était en moyenne de plus de 10 minutes (min-max: 4-25 minutes). Dans 13 cas évaluables, une RCP était en cours à l'arrivée des renforts, mais seulement 7 étaient qualifiées d'efficaces. Le rythme initial était une fibrillation ventriculaire (FV) dans 8 cas et ont tous reçu un choc électrique externe (CEE), dont 1 avant l'arrivée des secours administré dans un cabinet équipé d'un DSA. Le diagnostic était disponible pour 9 cas: 6 cardiopathies, 1 embolie pulmonaire massive, 1 choc anaphylactique et 1 tentamen médicamenteux. Le devenir de ces patients a été marqué par 6 décès sur site, 4 décès à l'admission à l'hôpital et 7 vivants à 48 heures. Les données ne permettent pas d'avoir un suivi ni à la sortie de l'hôpital ni ultérieurement. Conclusions: Bien que la survenue d'un ACR soit très rare au cabinet médical, il mérite une anticipation particulière de la part du médecin. En effet, le délai d'arrivée des services d'urgences nécessite la mise en oeuvre immédiate de mesures par le médecin. En outre, comme professionnel de la santé, il se doit d'intégrer la chaîne de survie en procédant à une alarme précoce du 144 et initier des gestes de premier secours («Basic Life Support»). La présence d'un DSA pourrait être envisagée en fonction notamment de l'éloignement de secours professionnels équipés d'un DSA.

Urological complications in renal transplantation from cadaveric donor grafts : a retrospective analysis of 20 years

Résumé : Introduction Cette étude est une analyse rétrospective des complications urétérales et de leurs prises en charge à partir d'une série monocentrique de 277 transplantations rénales consécutives. Matériel et méthode De septembre 1979 à juin 1999, 277 transplantations rénales (origine cadavérique) ont été pratiquées chez 241 patients. L'uretère provenant de la greffe rénale a été inséré dans la vessie selon la technique d'implantation extravésicale décrite par Lich-Gregoir et Campos-Freire. L'étude a analysé la date de survenue et le genre de complications observés. Les différentes procédures pour restaurer le tractus urinaire transplanté sont présentées dans cette étude. Résultats Des complications sont survenues chez 43/277 transplantations rénales (15,5%). Les fuites urinaires sur l'anastomose ou les sténoses urétérales étaient les plus fréquentes. La date de survenue de ces complications étaient soit précoce (< 1 mois) soit tardive (> 1 mois) dans un nombre similaire de cas. La plupart des cas ont été pris en charge chirurgicalement 33/43 cas (76,7%). La réparation chirurgicale la plus fréquente a été la réimplantation urétérovésicale (n-13), suivie par : l'anastomose urétérourétérale termino-terminale (uretère natif-uretère greffé, n-5) ; l'anastomose pyélourétérale (uretère natif-bassinet rénal greffé, n=5) ; la simple révision de l'implantation urétérovésicale (n=4) ; la résection et l'anastomose termino-terminale de l'uretère greffé (n=2) ; la calico-vésicostomie (vessie greffée, n=1) ; l'implantation selon Boari (n=1) ; la pyélovésicostomie avec bipartition de la vessie (n-1), et la pyéloiléocystoplastie avec greffe iléale détubularisée (n=1). Aucun décès en relation avec les complications urologiques n'a été rapporté. Cependant, 2 reflux vésico-rénaux consécutifs ont conduit à distance à la perte du greffon. Conclusion Le taux de complications constaté dans cette analyse rétrospective est similaire à celui observé dans d'autres études. Il se situe entre 2 et 20%. Si l'implantation urétérovésicale extravésicale classique reste une technique attractive en raison de sa simplicité, l'équipe chirurgicale dans un centre de formation doit rester attentive à toute mesure de prévention des complications urétérales, comme le choix d'une autre technique d'implantation de l'uretère et/ou de l'insertion transitoire d'un stent urétéral. Abstract Introduction: This study is a retrospective analysis of ureteral complications and their management from a monocenter series of 277 consecutive renal transplantations. Materials and Methods: From September 1979 to June 1999, 277 renal transplantations (cadaveric origin) were performed in 241 patients. The ureter from the kidney graft was inserted into the bladder according to the technique of extravesical implantation described by Lich-Gregoir and Campos-Freire. The study analyzed the time of occurrence and the type of complications observed. The different procedures to restore the transplanted urinary tract are presented. Results: Complications occurred in 431277 renal transplantations (15.5%). Anastomotic urine leakage or ureteral stricture were the most frequent. The time to appearance of these complications was either short (<1 month) or late (>1 month) in a similar number of cases. Most cases were managed surgically: 33/43 cases (76.7%). The most frequent surgi cal repair was ureterovesical reimplantation n =13), Followed by: ureteroureteral end, to end anastomosis (native ureter-ureter transplant, n =, 5); pyeloureteral anastomosis (native ureter-renal pelvis transplant n = 5): simple revision of ureterovesical implantation (n=4): resection and end-to end anastomosis of the transplant ureter (n=2); calico-vesicostomy graft-bladder, n = 1); implantation according to Boari (n= 1); pyelovesicostomy with bipartition of bladder (n = 1), and pyeloileocystoplasty with detubularized ileal graft (n=1). No deaths related to any of the urological complications were reported However, 2 consecutive vesico-renal refluxes led to the loss of the kidney graft in the long-term. Conclusion: The rate of complications observed in this retrospective analysis is similar to the experience of other studies, ranging from 2 to 20% If the classical extravesical ureteral bladder implantation is to remain an attractive technique due to its simplicity, the surgical team at the training center should be aware of all the means to prevent any ureteral complications, such as the choice of another implantation technique and/or insertion of a transient ureteral stent.

Measurement with an automated oscillometric wrist device with position sensor leads to lower values than measurements obtained with an automated oscillometric arm device from the same manufacturer in elderly persons

Introduction : Le monitoring de la tension artérielle à domicile est recommandé par plusieurs guidelines et a été montré être faisable chez la personne âgée. Les manomètres au poignet ont récemment été proposés pour la mesure de la tension artérielle à domicile, mais leur précision n'a pas été au préalable évaluée chez les patients âgés. Méthode : Quarante-huit participants (33 femmes et 15 hommes, moyenne d'âge 81.3±8.0 ans) ont leur tension artérielle mesurée avec un appareil au poignet avec capteur de position et un appareil au bras dans un ordre aléatoire et dans une position assise. Résultats : Les moyennes de mesures de tension artérielle étaient systématiquement plus basses avec l'appareil au poignet par rapport à celui du bras pour la pression systolique (120.1±2.2 vs. 130.5±2.2 mmHg, P < 0.001, moyenneidéviation standard) et pour la pression diastolique (66.011.3 vs. 69.7±1.3 mmHg, P < 0.001). De plus, une différence de lOmmHg ou plus grande entre l'appareil au bras et au poignet était observée dans 54.2 et 18,8% des mesures systoliques et diastoliques respectivement. Conclusion : Comparé à l'appareil au bras, l'appareil au poignet avec capteur de position sous-estimait systématiquement aussi bien la tension artérielle systolique que diastolique. L'ampleur de la différence est cliniquement significative et met en doute l'utilisation de l'appareil au poignet pour monitorer la tension artérielle chez la personne âgée. Cette étude indique le besoin de valider les appareils de mesures de la tension artérielle dans tous les groupes d'âge, y compris les personnes âgées.

Signifiant decrease in in-hospital mortality and major adverse cardiac events in Swiss STEMI patients between 2000 and December 2007

Rapport de synthèse : Objectifs : évaluer la survie intra-hospitalière des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST admis dans les hôpitaux suisses entre 2000 et 2007, et identifier les paramètres prédictifs de mortalité intra-hospitalière et d'événements cardio-vasculaires majeurs (infarctus, réinfarctus, attaque cérébrale). Méthode : utilisation des données du registre national suisse AMIS Plus (Acute Myocardial lnfarction and Unstable Angina in Switzerland). Tous les patients admis pour un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche nouveau dans un hôpital suisse participant au registre entre janvier 2000 et décembre 2007 ont été inclus. Résultats: nous avons étudié 12 026 patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche nouveau admis dans 54 hôpitaux suisses différents. L'âge moyen est de 64+-13 ans et 73% des patients inclus sont des hommes. L'incidence de mortalité intra-hospitalière est de 7.6% en 2000 et de 6% en 2007. Le taux de réinfarctus diminue de 3.7% en 2000 à 0.9% en 2007. L'utilisation de médicaments thrombolytiques chute de 40.2% à 2% entre 2000 et 2007. Les paramètres prédictifs cliniques de mortalité sont : un âge> 65-ans, une classe Killips Ill ou IV, un diabète et un infarctus du myocarde avec onde Q (au moment de la présentation). Les patients traités par revascularisation coronarienne percutanée ont un taux inférieur de mortalité et de réinfarctus (3.9% versus 11.2% et 1.1% versus 3.1%, respectivement, p<0.001) sur la période de temps étudiée. Le nombre de patients traités par revascularisation coronarienne percutanée augmente de 43% en 2000 à 85% en 2007. Les patients admis dans les hôpitaux bénéficiant d'une salle de cathétérisme cardiaque ont un taux de mortalité plus bas que les patients hopitalisés dans les centres sans salle de cathétérisme cardiaque. Mais les caractéristiques démographiques de ces deux populations sont très différentes. La mortalité intra-hospitalière ainsi que le taux de réinfarctus diminuent significativement au cours y de la période étudiée, parallèlement à l'augmentation de |'utilisation de la revascularisation coronarienne percutanée. La revascularisation coronarienne percutanée est le paramètre prédictif de survie le plus important. Conclusion: la mortalité intra-hospitalière et le taux de réinfarctus du myocarde ont diminué de manière significative chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST au cours de ces sept dernières années, parallèlement à l'augmentation significative de la revascularisation coronarienne percutanée en plus de la thérapie médicamenteuse. La survie n'est È pas liée au lieu d'hospitalisation mais à l'accès à une revascularisation coronarienne percutanée.

The use of proteomics to identify markers associated with metastasis in "Leishmania Viannia" species the role of tryparedoxin peroxidase

RESUME En Amérique Centrale et en Amérique du Sud, la leishmaniose cutanéo-muqueuse (LCM) est provoquée par le protozoaire Leishmania du sous-genre Viannia dont font partie L. (V.) braziliensis, L. (V.) panamensis et L. (V.) guyanensis. Dans la LCM, après guérison apparente de la lésion primitive, des lésions secondaires peuvent apparaître dues à la migration de l'infection à partir du site d'inoculation vers les muqueuses de l'ororhino-pharynx. Ce type de dissémination, communément appelé métastase, peut se produire plusieurs années après la guérison de la lésion cutanée initiale, et est un facteur majeur contribuant à la morbidité associée à la LCM. L'expression reproductible de l'activité métastatique au sein de populations discrètes de leishmanies chez le hamster fournit un modèle expérimental permettant d'étudier le degré de virulence du parasite. Nous avons utilisé des clones de L. (V.) guyanensis présentant des phénotypes stables allant d'un caractère hautement métastatique (M+) à non-métastatique (M-) comme outils pour mettre en évidence des facteurs spécifiques liés à la métastase chez les leishmanies du Nouveau Monde. Des analyses protéomiques comparatives utilisant l'électrophorèse bidimensionnelle sur gel de polyacrylamide couplée à de la spectrométrie de masse ont permis l'identification de plusieurs formes de la tryparedoxine peroxidase (TXNPx) en tant que polypeptides associés au phénotype métastatique. TXNPx, une enzyme de la famille des peroxiredoxines (Prxs), protéines antioxydantes, fonctionne comme la dernière peroxydase d'une cascade d'oxydoréductases qui réduit le peroxyde d'hydrogène aux dépens de NADPH. Toutes les Prxs sont caractérisées par un (1-Cys Prx) ou par deux résidus cystéines (2-Cys Prx), respectivement placés dans un environnement structurel conservé de la protéine et sont centrales dans la réaction catalytique. Des immuno-empreintes (« immunoblotting ») ont révélé que TXNPx est présente sous forme dimérique dans les promastigotes (M+) alors que dans les promastigotes, (M-) TXNPx est présente sous forme monomérique et dimérique. Cette caractéristique spécifique de dimérisation pourrait expliquer les différentes activités enzymatiques observées entre les deux promastigotes (M+) et (M-) en présence de peroxyde d'hydrogène ainsi que leur différence de survie et de charge parasitaire à l'intérieur des macrophages. Par conséquent, le processus métastatique pourrait être lié à la capacité du parasite à échapper efficacement aux défenses microbicides de la cellule hôte. ABSTRACT In South and Central America, protozoan parasites of the Leishmania Viannia subgenus including L. (V.) braziliensis, L. (V.) guyanensis and L. (V). panamensis cause mucocutaneous leishmaniasis (MCL). In MCL, after apparent cure of the primary lesion, secondary lesions may appear in the nasopharyngeal tissues of the infected host due to dissemination of the infection from the inoculation site. This type of dissemination, known as metastasis, can occur several years after healing of the original cutaneous lesion, and is a major contributory factor to the morbidity associated with MCL. The reproducible expression of metastasis by discrete populations of Leishmania parasites in hamsters provides an experimental model to examine the expression of parasite virulence. We used laboratory clones of L. (V.) guyanensis with stable phenotypes ranging from highly metastatic (M+) to non-metastatic (M-) as tools for the discovery of specific factors associated with metastasis in New World Leishmania species. Comparative proteome analyses via 2D-electrophoresis (2-DE) coupled with mass spectrometry (MS) enabled the identification of various isoforms of tryparedoxin peroxidase (TXNPx) as polypeptides associated with the metastatic phenotype. TXNPx, an enzyme related to the antioxidant peroxiredoxin family (Prx) functions as the terminal peroxidase of a redox cascade that reduces hydroperoxides by NADPH. All Prxs are characterized by one (1-Cys Prx) or two cysteine residue(s) (2-Cys Prx), respectively, located in a conserved structural environment of the protein which are central for the catalytic reaction. Immunoblotting analysis revealed that, under non-reducing denaturing conditions, TXNPx is present in dimeric forms in (M+) promastigotes, whereas in (M-) promastigotes, both monomeric and dimeric forms are found. This specific dimerization feature may explain the different enzymatic activities of both (M+) and (M-) promastigote parasites in the presence of H2O2 and their difference in survival and parasite load inside macrophages. Therefore, the metastatic process could be related to the ability of the parasite to efficiently evade the microbicidal effect of the host cell.

Role of the epithelial sodium channel (ENaC) and its positive regulator, the channel-activating protease 1 (CAP1) in skin

Summary: The mammalian epidermis is a pluristratified epithelium composed of 90% keratinocytes, and its main function is to serve as barrier for the body. The epithelial sodium channel (ENaC), formed by three homologous subunits α, β and γ is found in a variety of epithelia including epidermis. Previous studies showed that ENaC modulates different aspects of epidermal differentiation, such as synthesis of differentiation-specific proteins and lipid secretion. ENaC plays also a critical role in sodium homeostasis of renal and pulmonary epithelia, and its activity is thereby well controlled by hormones and non-hormonal factors, such as the serine protease CAP1 (channel-activating protease 1), also termed prostasin encoded by Prss8 gene. Serine proteases are proteolytic enzymes involved in numerous physiological and pathological processes in the epidermis. In order to evaluate the role of β and γENaC in epidermis, we analyzed the skin phenotype of β and γENaC null mutant (βENaC-/- and γENaC-/-) mice in comparison with the phenotype of αENaC-deficient mice. Furthermore, keratin14-specific CAP1-deficient mice (Prss8lox/Δ /K14-Cre) were generated in order to unveil the role of the serine protease CAP1 in epidermal development and function. This study reveals that the skin phenotype of βENaC and γENaC null mutant mice is less severe than the one of αENaC-deficient mice. However, all these mice present a common premature lipid secretion in the mid-granular layer of the epidermis. Further, the composition of the lipids of the stratum corneum in αENaC-deficient mice is strongly altered, suggesting that epidermal barrier function is compromised. K14-specific CAP1-deficient newborn mice are born at the expected Mendelian ratio, but die soon after birth, showing that CAP1 is required for postnatal survival. The epidermis of these mice exhibits striking malformations of the stratum corneum showing hyperkeratosis. These defects seriously affect both inward and outward epidermal barrier function, leading to rapid and fatal dehydration. As in αENaC-deficient mice, the lipid composition of the stratum corneum of K14-specific CAP1-deficient mice is disturbed. Furthermore, lack of CAP1 leads to the selective loss of filaggrin monomers, important for keratins aggregation and skin moisturization, and to an increased of aberrant profilaggrin precursors. In conclusion, both ENaC and CAP1 expression in the epidermis are crucial for keratinocyte differentiation processes and/or barrier function. Since the abnormalities in K14-specific CAP1-deficient mice resemble key features of human skin ichthyosis, in particular Harlequin ichthyosis, the study of ENaC and CAP1 mutant mice might allow new insights into mechanisms underlying skin diseases. Résumé: L'épiderme des mammifères est un épithélium pluristratifié, protégeant le corps contre les perturbations extérieures et la déshydratation. Le canal épithélial à sodium (ENaC), formé de trois sous-unités α, β et γ, est exprimé dans de nombreux épithélia, comme l'épiderme. Des études ont montré que l'absence de la sous-unité αENaC modulait différents aspects de la différenciation des kératinocytes de l'épiderme, comme la synthèse de protéines spécifiques ou la sécrétion de lipides dans la couche granulaire de l'épiderme. ENaC joue également un rôle crucial dans l'homéostasie du sodium dans les épithélia électriquement étanches, comme l'épithélium rénal ou pulmonaire. L'activité de ENaC est par conséquent finement régulée, en partie par des hormones, mais aussi par des facteurs non-hormonaux, telle que la sérine protéase CAP1 (« channel-activating protease 1 >>) (nommée également prostasine et codée par le gène Prss8). Le but de ce travail a donc été d'étudier le rôle des sous-unités β et γENaC dans l'épiderme en comparaison avec celui de la sous-unité α en utilisant des souris mutantes βENaC-/- et γENaC-/-. Dans un deuxième temps, le phénotype d'une souris chez qui CAP1 a été spécifiquement invalidé dans l'épiderme (Prsslox/Δ/K14-Cre) a été analysé, dans le but de mettre en évidence le rôle de cette protéase dans l'épiderme. Comme déjà montré pour les souris αENaC-/-, la sécrétion des lipides dans la couche granulaire de l'épiderme des souris βENaC-/- et γENaC-/- est prématurée. Cependant, l'hyperplasie et l'expression anormale des protéines marqueurs de la différenciation présents chez les souris αENaC-/- n'ont pas été observés dans l'épiderme des souris βENaC-/- et γENaC-/-. La composition lipidique de la couche cornée des souris αENaC-/- est fortement altérée suggérant que la fonction de barrière de l'épiderme de ces souris est compromise. Les souris mutantes CAP1 ont quant à elles révélé des malformations sévères de leur couche cornée, affectant la fonction de barrière de leur épiderme et conduisant à la mort de ces souris par déshydratation quelques jours après leur naissance. De plus, la composition en lipides de la couche cornée ainsi que la taille des cellules cornées, les cornéocytes, de ces souris sont modifiées par rapport aux souris contrôles. L'invalidation de la protéine CAP1 dans l'épiderme conduit aussi à la perte de la filaggrine, une protéine cruciale pour l'agrégation des kératines dans la couche cornée et le maintien du niveau d'hydratation de la peau, et à l'accumulation de ses précurseurs. En conclusion, l'expression de ENaC et de CAP1 est cruciale pour la différenciation de l'épiderme et/ou sa fonction de barrière. De plus, le phénotype des souris mutantes CAP1 présente des caractéristiques qui ressemblent à celles observées dans certaines pathologies humaines cutanées, comme l'ichthyose d'Harlequin. L'étude des souris mutantes ENaC et CAP1 pourrait donc apporter de nouvelles connaissances dans les mécanismes impliqués dans l'ichthyose d'Harlequin ou d'autres maladies de la peau chez l'homme. Résumé tout public: La peau est le plus grand organe vital du corps humain. Sa fonction principale est de protéger le corps comme une barrière, contre les agressions extérieures et la déshydratation. De nombreuses maladies de la peau résultent d'une perte de fonction de cette barrière. Bien que les pathologies cutanées soient très bien décrites, leur cause génétique n'est en général pas encore connue. La souris est alors un modèle de choix pour la recherche fondamentale. En effet, grâce aux progrès récents de la science, le génome de la souris peut aujourd'hui être modifié dans le but d'étudier le rôle de nombreuses protéines. Dans différents organes, comme le rein et le poumon, le canal épithélial à sodium (ENaC), composé de trois sous-unités protéiques homologues (α, β, et γ), joue un rôle essentiel dans la réabsorption du sodium. L'activité de ENaC est régulée par de nombreux facteurs hormonaux et non-hormonaux, telle que la protéase CAP1 (« channel-activating protease 1 »). L'invalidation de la sous-unité αENaC chez la souris a permis de montrer que dans la peau, le canal ENaC est impliqué dans la différenciation des cellules de l'épiderme et la croissance des poils. Durant ce travail, le phénotype des souris chez qui la protéine βENaC, γENaC ou CAP1 a été invalidée (souris mutantes), a été étudié dans le but de mieux comprendre le rôle des sous-unités du canal ENaC et de son régulateur CAP1 dans la peau. Les résultats de ce projet ont montré que les souris mutantes βENaC et γENaC présentent un épiderme anormal avec une synthèse prématurée de lipides dans la couche granulaire, suggérant l'implication de ENaC dans la fonction de barrière de la peau. De plus, quand CAP1 est invalidé de manière totale chez les souris, le développement embryonnaire est perturbé et ces souris meurent avant la naissance. CAP1 a donc été invalidé spécifiquement dans l'épiderme des souris. Ces souris mutantes « épiderme-spécifique » naissent normalement, mais meurent peu après la naissance de déshydratation. La couche superficielle de l'épiderme, appelée couche cornée, de ces souris est malformée et ne confère plus à la peau sa fonction de barrière. De plus, les composants de la couche cornée, les cellules cornées entourées de lipides, sont sévèrement altérés. Le phénotype de ces souris ressemble aux caractéristiques présentes chez les patients atteints d'ichthyoses, en particulier l'ichthyose d'Harlequin. En conclusion, le canal ENaC ainsi que son régulateur CAP1 jouent un rôle clé dans les processus de différenciation de l'épiderme et/ou de sa fonction de barrière. De plus, les souris mutantes pour CAP1 et ENaC se révéleront peut-être comme des modèles appropriés dans l'étude de l'ichthyose d'Harlequin ou d'autres maladies cutanées.

Loco-regional administration of anticancer agents : isolated lung perfusion with doxorubicin hypoxic abdominal stop-flow perfusion with gemcitabine

SUMMARY Regional drug delivery is an approach designed to improve the selectivity of anticancer chemotherapy. The advantage of regional treatments lies in increasing the drug concentration in the affected organ, while the rest of the organism is spared, thus improving efficacy and limiting treatment toxicity. The goal of this thesis was to assess the distribution throughout the body and the disposition (pharmacokinetics) of two anticancer agents, doxorubicin and gemcitabine, administered by two different regional administration modalities: isolated lung perfusion (ILP) for pulmonary metastases from soft tissue sarcomas and abdominal stop-flow hypoxic perfusion for advanced pancreatic cancers, respectively. For this purpose, two high-performance liquid chromatography methods were developed and validated. The first enabled the determination of doxorubicin in four different biological matrices: serum, reconstituted effluent, tissues with low levels of doxorubicin and tissues with high levels of doxorubicin. The second allows the analysis of gemcitabine and its principal metabolite dFdU in plasma. The administration of doxorubicin by ILP was studied in three preclinical studies (one on pigs and two on rats). It was first shown that, regardless of the administration mode, doxorubicin was not homogeneously distributed throughout the lung and that some regions remained out of reach. Secondly, it was demonstrated that doxorubicin did not adequately reach the tumours despite very high levels found in the lung. Finally, an attempt to enhance the doxorubicin tumoural uptake by pharmacologic modulation using two P-glycoprotein inhibitors, cyclosporin and valspodar, was unsuccessful. The last part of this work involves the administration of gemcitabine by abdominal stop-flow as a part of a phase I clinical trial in patients with advanced pancreatic disease or resistant malignant ascites. The study has demonstrated that the regional exposure to gemcitabine was increased while the exposure of the entire organism was similar to standard intravenous administrations. From a toxicological perspective, the procedure was rather well tolerated. However, even if no clinical response is expected from a phase I study, no hints of clinical responses were unfortunately observed. In conclusion, even if loco-regional therapies may afford the pharmacological advantage of increasing anticancer drug levels at the tumour site, further studies of these investigational treatment modalities are warranted to ascertain whether they can provide a significant improvement of the cancer therapy for patients, in terms of treatment tolerability, improved responses and survival rates. RÉSUMÉ L'administration locorégionale d'agents anticancéreux est une approche destinée à augmenter la sélectivité du traitement. L'avantage des traitements régionaux repose sur le fait que la concentration du médicament cytostatique est augmentée dans l'organe où est localisée la tumeur, alors que le reste de l'organisme est épargné, améliorant ainsi en théorie l'efficacité du traitement et en limitant sa toxicité. Le but de ce travail de thèse avait pour objectif de préciser, la pharmacocinétique au sein de l'organisme de deux agents anticancéreux, la doxorubicine et la gemcitabine, administrés par deux types de perfusions loco-régionales: la perfusion isolée du poumon (ILP) pour les métastases pulmonaires de sarcomes des tissus mous, et la perfusion hypoxique (stop-flow) abdominale pour les cancers avancés du pancréas. Dans cette optique, deux méthodes de chromatographie liquide à haute performance ont été développées et validées. La première permet le dosage de la doxorubicine dans quatre milieux biologiques: le sérum, l'effluent reconstitué, ainsi que des tissus contenant des concentrations faibles et élevées en doxorubicine. La seconde méthode permet le dosage dans le plasma de la gemcitabine et de son principal métabolite, le dFdU. L'administration de doxorubicine par ILP a été étudiée dans trois études précliniques (une chez le porc et deux chez le rat). Il a été montré, dans un premier temps, que la doxorubicine n'était pas distribuée de façon homogène au sein du poumon, quel que soit son mode d'administration. Dans un deuxième temps, il a été démontré que le médicament n'atteignait pas les tumeurs de façon adéquate, malgré des concentrations très élevées au sein du tissu pulmonaire. Finalement, une tentative d'augmenter la pénétration tumorale de la doxorubicine par une modulation pharmacologique de la P-glycoprotéine en utilisant la cyclosporine et le valspodar n'a pas abouti. La dernière partie de ce travail concernait l'administration de gemcitabine par stop-flow abdominal dans le cadre d'une étude clinique de phase I menée auprès de patients atteints de cancers avancés du pancréas ou d'ascites malignes réfractaires. Cette étude a démontré que l'exposition régionale à la gemcitabine était augmentée, alors que l'exposition de l'organisme était similaire à une administration de dose standard par voie intraveineuse. D'un point de vue toxicologique la procédure fut relativement bien tolérée. Cependant, même s'il n'est pas attendu de réponses cliniques dans une étude de phase I, aucun signe de réponse au traitement n'a pu être malheureusement observé. En conclusion, même si les thérapies loco-régionales présentent -en théorie- l'avantage pharmacologique d'augmenter les taux du médicaments anticancéreux sur le site de la tumeur, d'autres études précliniques et cliniques sont nécessaires pour démontrer que ces nouvelles modalités de traitement, de nature investigationelle à présent, apportent une réelle amélioration pour la prise en charge des patients cancéreux, en terme de tolérance au traitement et de l'augmentation des taux de réponses et de survie.

Anti-impérialisme et nouvelle gauche radicale dans la Suisse des années 68

Cette thèse entend apporter un éclairage sur l'histoire politique et sociale de la Suisse des années 68, en étudiant l'articulation entre les mouvements anti-impérialistes et la nouvelle gauche radicale, alors foisonnante. Il s'agit d'analyser cette période de contestation au prisme de l'anti-impérialisme révolutionnaire, lequel, dans le contexte de l'opposition à la guerre du Vietnam, a fortement imprégné le mouvement protestataire, en assignant notamment au tiers-monde le rôle de sujet de l'émancipation mondiale. Combinant une triple approche - chronologique, thématique et biographique - ce travail est structuré en quatre parties. La première partie esquisse un panorama des mouvements anti-impérialistes des années 1960 et 1970 en Suisse, avec une focalisation sur les «années anti-imp», entre 1968 et 1975. La deuxième interroge le rapport entre anti¬impérialisme et nouvelle gauche radicale, en proposant une typologie des principaux courants. La troisième partie s'attache à examiner le système de représentations du monde et de la Suisse véhiculé par le discours de l'extrême gauche. Prenant pour objet le militantisme, la dernière partie esquisse un portrait de groupe de la « génération anti-imp », fondé sur une enquête prosopographique et sur un corpus d'entretiens réalisés avec des militants de l'époque. L'étude révèle que l'anti-impérialisme a fourni à la contestation soixante-huitarde un cadre conceptuel et analytique, un facteur de structuration, ainsi qu'un vecteur de mobilisation. Il a en particulier permis à la gauche radicale suisse d'inscrire sa lutte anticapitaliste locale dans un horizon global d'émancipation. L'analyse de l'anti-impérialisme révolutionnaire, qui a connu son apogée dans les années 68 avant de connaître un déclin rapide et presque total, invite à appréhender cette « décennie mouvementée » comme la fin d'un long cycle politique. -- This thesis aims to shed light on the social and political history of Switzerland in the 1960s and 1970s by studying the relationship between anti-imperialist movements and the emerging new radical left. It analyses this time of rebellion through the prism of revolutionary anti-imperialism. In the context of opposition to the Vietnam War, anti-imperialism strongly influenced protest movements, notably by assigning to the Third World the role of main actor in the fight for global emancipation. Combining a threefold approach - chronological, thematic and biographical - this work is structured in four parts. The first part provides a panorama of the anti-imperialist movements of the long 1960s in Switzerland with a focus on the « anti-imp years » between 1968 and 1975. The second part questions the relationship between anti-imperialism and the new radical left and proposes a typology of its main currents. The third part examines how the radical left's discourse represented the world, and Switzerland in particular. The last part addresses the question of activism and outlines a group portrait of the « anti-imp generation » based on a prosopographical study and on a body of interviews with former activists. This study reveals that anti-imperialism, besides serving as an agent of mobilization, provided a conceptual and ideological framework, as well as a structuring factor, to the protest movements. In particular, it enabled the Swiss radical left to fit its local anti-capitalist struggle into a global horizon of emancipation. This analysis of revolutionary anti- imperialism, which had its heyday in the 1960s and 1970s before experiencing a rapid and almost total decline, thus invites us to see this « turbulent decade » as the end of a long political cycle.

Devenir parent : divergences et convergences interindividuelles dans une transition de vie

RésuméLa naissance du premier enfant est un événement normatif à l'origine de nombreux changements dans le parcours de vie des hommes et des femmes. La présente recherche s'intéresse à la transition à la parentalité en tant que moment à l'origine d'un processus de stratification sociale. Trois dimensions dépendantes sont étudiées du point de vue de leur changement: l'insertion professionnelle, le travail domestique et la qualité de la relation conjugale. Les concepts de divergence et de convergence interindividuelle, élaborés à partir de l'hypothèse des dés/avantages cumulatifs et de l'hypothèse alternative des effets compensatoires, sont utilisés pour opérationnaliser le changement qui se produit dans ces trois dimensions lors de la naissance du premier enfant.Les résultats montrent, dans un premier moment, la présence de divergences entre les hommes et les femmes dans chacune de ces trois dimensions. Ces divergences inter-sexe sont associées à des convergences entre les individus de même sexe. Les analyses se focalisent dans un deuxième moment, sur les divergences et convergences ultérieures qui se produisent entre individus du même sexe en fonction des ressources sociales, culturelles et économiques initiales. Quelles sont ainsi, par exemple, les mères qui ne diminuent pas leur taux d'occupation initial? Quels sont les pères qui réduisent moins que les autres leur investissement dans le travail domestique? Quels sont les parents qui connaissent une moindre diminution de la qualité de leur relation conjugale? Les réponses données à ces questions montrent comment le processus de stratification sociale au sein d'une cohorte doit être expliqué en relation avec le changement qui se produit lors d'une transition spécifique et non seulement en tant que résultat du simple passage du temps.AbstractThe birth of the first child is a normative event creating important changes in the life course of men and women. This research analyzes the transition to parenthood as a moment creating social stratification. Three dependent dimensions are studied in their change: the occupational career, the domestic labour and the conjugal relationship's quality. The concepts of interindividual divergences and convergence, conceived from the cumulative dis/advantage hypothesis and the alternative hypothesis of compensatory effects, are used to operationalize the change in these three dimensions after the birth of the first child.Results show that, firstly, divergences take place between men and women becoming parents in the three dependent dimensions. Inter-sex divergences are associated to convergence between same-sex individuals. Secondly, the analyses focus on further di/convergences taking place between same-sex individuals, in relation with the initial social, cultural and economical resources. Who are the mothers who will not reduce their initial occupational rates? Who are the fathers who will reduce less than the others their involvement in the domestic tasks? Who are the parents who will experience a less important reduction in their conjugal relationship's quality? The answers to these questions show how the process of social stratification within a cohort has to be explained in relation with the change taking place during a specific transition and not only as a result of the simple passage of time.

Le concept de test relationnel en psychothérapie: origine, développements et applications aux troubles de la personnalité = The test concept in psychotherapy: origins, developments and application to personality disorders

Le concept de test relationnel (test, en anglais ; Weiss et Sampson, 1986 [16]) est présenté. Ses origines dans les écrits de Freud sont brièvement retracées et son inscription dans la théorie des croyances pathogènes de Weiss présentée. Par ailleurs, les autres éléments de la théorie psychanalytique de Weiss sont présentés (buts thérapeutiques, obstacles, traumas, insight, test relationnel). Toutes ces étapes sont illustrées par des exemples tirés de la littérature. Un développement récent du concept de test relationnel est présenté et appliqué à la psychothérapie des troubles de la personnalité (Sachse, 2003 [14]). Finalement, les auteurs donnent deux brefs exemples de tests relationnels tirés de leur propre pratique de psychothérapeute et discutent des modèles en les comparant entre eux. Des conclusions concernant l'utilité du concept de test relationnel pour la pratique psychothérapeutique et la recherche en psychothérapie sont proposées. The test concept (Weiss and Sampson, 1986 [16]) is presented. Its origins in Freud's works are briefly evoked and its place within the theory of pathogenic beliefs by Weiss presented. We present also the remaining elements of Weiss' psychoanalytic theory which are objectives, obstacles, traumas and insight. Every step of the reflection is illustrated with case examples, drawn from the literature. A recent development of the test concept is presented and applied to the psychotherapy of personality disorders (Sachse, 2003 [14]). Finally, the authors give brief examples of tests having occurred in their own practice as psychotherapists and discuss the models by comparing them among each other. Conclusions are drawn concerning the usefulness of the test concept for psychotherapy practice and research.

Characterization of SKI-1/S1P-mediated processing of Arenavirus glycoprotein precursors

Arenaviruses are rodent-born world-wide distributed negative strand RNA viruses that comprise a number of important human pathogens including Lassa virus (LASV) which causes more than 3 00'000 infections annually in Western Africa. Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) is the prototypic member of the arenavirus family, which is divided in two major subgroups according to serological properties and geographical distribution, the Old World and New World arenaviruses. The envelope glycoprotein precursors (GPCs) of arenaviruses have to undergo proteolytic processing to acquire biological function and to be incorporated into progeny virions. A cellular enzyme is responsible for this processing: the Subtilisin Kexin Isozyme-1 or Site-1 protease (SKI- 1/S1P). In this thesis we have studied the relationship between SKI-1/S1P and the envelope GPs of arenaviruses. In a first project, we investigated the molecular interactions between SKI-1/SIP and arenavirus GPCs. Using SKI-1/SIP mutants, we confirmed previously published observations locating LCMV GPC and LASV GPC processing in the Late Golgi/TGN and ER/cis-Golgi, respectively. A single mutation in the cleavage site of LCMV was sufficient to re-locate SKI- 1/SIP-mediated processing from the late Golgi/TGN to the ER/cis-Golgi. We then demonstrated that the transmembrane domain, the C-terminal tail and the phosphorylation sites of SKI-1/S1P are dispensable for GPC processing. Additionally we identified a SKI- 1/S1P mutant defective for autoprocessing at site Β, B' that was selectively impaired in processing of viral GPCs but not cellular substrates. We also showed that a soluble variant of SKI-1/SIΡ was unable to cleave envelope GPs at the cell surface when added in the culture medium. This study highlighted a new target for small molecule inhibitors that would specifically impair GPC but not cellular substrate processing. In a second project, we identified and characterized two residues: LASV GPC Y253 and SKI-1/S1P Y285 that are important for the SKI-1/SIP-mediated LASV GPC cleavage. An alignment of GPC sequences revealed a conserved aromatic residue in P7 position in the GPCs of Old World and Clade C of New World arenaviruses. Mutations in GPC at position P7 impaired processing efficiency. In SKI-1/S1P, mutating Y285 into A negatively affected processing of substrates containing aromatic residues in P7, without affecting others. This property could be used to develop specific drugs targeting SKI-1/SIP-mediated cleavage of LASV GPC without affecting cellular substrates. As a third project we studied the role of the SKI-1/SIP-mediated processing and the unusual stable signal peptide (SSP) for the folding and secretion of soluble forms of the ectodomain of LASV and LCMV glycoproteins. We provide evidence that the transmembrane domain and the cytosolic tail are crucial for the stability of the prefusion conformation of arenavirus GP and that the SSP is required for transport and processing of full-length GP, but not the soluble ectodomain per se. Taken together, these results will lead to a better understanding of the complex interactions between arenavirus GPCs and SKI-1/S IP, paving the avenue for the development of novel anti-arenaviral therapeutics. - Les Arenavirus sont des virus à ARN négatif distribués mondialement et portés par les rongeurs. Cette famille de virus comprend des virus hautement pathogènes pour l'homme comme le virus de Lassa (LASV) qui cause plus de 300Ό00 infections par année en Afrique de l'Ouest. Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) est le représentant de cette famille qui est divisée en deux sous-groupes selon des critères sérologiques et de distributions géographiques: arenavirus du Nouveau et de l'Ancien monde. Les glycoprotéines d'enveloppe de ces virus (GPCs) doivent être clivées pour être incorporées dans le virus et ainsi lui permettre d'être infectieux. Une enzyme cellulaire est responsable de ce clivage : la Subtilisin Kexin Isozyme-1 ou protéase Site-1 (SKI-l/SlP). Dans cette thèse, nous avons étudié la relation entre cette enzyme cellulaire et les GPs des arenavirus. Dans un premier temps, nous avons étudié les interactions moléculaires entre SKI- 1/S1P et GPC. A l'aide de mutants de SKI-l/SlP, nous avons confirmé des résultats précédemment publiés montrant que les glycoprotéines d'enveloppe de LASV sont clivés dans le réticulum endoplasmique/cis-Golgi alors que celles de LCMV sont clivées dans le Golgi tardif/TGN. Une seule mutation dans le site de clivage de la glycoprotéine de LCMV est suffisante pour changer le compartiment cellulaire dans lequel est clivée cette glycoprotéine. Ensuite, nous avons démontré que le domaine transmembranaire, la partie cytosolique C-terminale ainsi que les sites de phosphorylations de cette enzyme ne sont pas indispensables pour permettre le clivage de GPC. De plus, nous avons identifié un mutant de SKI-l/SlP dans lequel Γ autoprocessing au site B,B' est impossible, incapable de cliver GPC mais toujours pleinement fonctionnelle envers ses substrats cellulaires. Nous avons également démontré qu'une forme soluble de SKI-l/SlP ajoutée dans le milieu de culture n'est pas capable de couper GPC à la surface de la cellule. Cette étude a défini une nouvelle cible potentielle pour un médicament qui inhiberait le clivage des glycoprotéines des arenavirus sans affecter les processus normaux de la cellule. Dans un second project, nous avons identifié deux acides aminés, LASV GPC Y253 et SKI-l/SlP Y285, qui sont important pour le clivage de LASV GPC. Un alignement des séquences de clivage des GPCs a montré qu'un résidu aromatique est conservé en position P7 du site de clivage chez tous les arenavirus de l'Ancien monde et dans le clade C des arenavirus du Nouveau monde. Une mutation de cet acide aminée dans GPC réduit l'efficacité de clivage par SKI-l/SlP. Mutation de la tyrosine 285 de SKI-l/SlP en alanine affecte négativement le clivage des substrats contenant un résidu aromatique en position P7 sans affecter les autres. Cette propriété pourrait être utilisée pour le développement de médicaments spécifiques ciblant le clivage de GPC. Finalement, nous avons étudié le rôle du processing accomplit par SKI-l/SlP et du signal peptide pour le pliage et la sécrétion de formes solubles des glycoprotéines de LASV et LCMV. Nous avons montré que le domaine transmembranaire et la partie cytosolique de GP sont crucials pour la stabilité de la conformation pre-fusionnelle des GPs et que SSP est nécessaire pour le transport et le processing de GP, mais pas de son ecto-domaine soluble. En conclusion, les résultats obtenus durant cette thèse permettrons de mieux comprendre les interactions complexes entre SKI-l/SlP et les glycoprotéines des arenavirus, ouvrant le chemin pour le développement de nouveaux médicaments anti-arénaviraux.

Dieu est un homme (Traduction de Purush Bhagvân de Yashpal)

Le premier volume de cette nouvelle série a pour ambition de faire découvrir au lecteur la littérature hindi, véritable trésor peu connu du public francophone. Ces dix nouvelles inédites ont pour auteurs des écrivains emblématiques des courants de sensibilité qui ont jalonné l'histoire de l'Inde moderne. Elles donnent un aperçu de l'évolution et de la complexité de la littérature hindi. Une introduction substantielle les situe, et situe leurs auteurs, dans l'histoire politique, sociale et culturelle du siècle écoulé, de l'époque coloniale à l'indépendance et aux défis de la modernité. Une plongée dans un univers poétique et humain à la fois exotique et familier. Ce titre ouvre une nouvelle collection consacrée aux littératures du sous-continent indien