Necessidades de formação em educação para a saúde em contexto escolar: contributos para os currículos de enfermagem

Tese de Doutoramento, Educação (Desenvolvimento Curricular), 9 de Dezembro de 2013, Universidade dos Açores.

Análise do sistema de tratamento de efluentes gasosos de uma central de valorização energética de resíduos sólidos urbanos

Trabalho Final de Mestrado para obtenção do grau de Mestre Em Engenharia Química e Biológica Ramo de processos Químicos

Embolização das artérias prostáticas no tratamento da hiperplasia benigna da próstata : estudo anátomo-clínico

Resumo: A hiperplasia benigna da próstata (HBP) tem elevada prevalência nos homens entre os 50 e 79 anos de idade, sendo ubiquitária com o envelhecimento. Devido à significativa morbi-mortalidade associada aos tratamentos médicos e cirúrgicos currentemente disponíveis, são necessárias novas tecnologias para melhorar os resultados e minimizar o desconforto dos doentes. Recentemente, estudos preliminares de experimentação animal e em 3 doentes tratados, sugeriram a embolização arterial prostática selectiva (EAPS) como hipótese terapêutica para a HBP. Decidimos investigar se a EAPS poderia ser um procedimento bem sucedido no tratamento da HBP gravemente sintomática. Para tal realizámos um estudo anátomo-radiológico e clínico em 63 doentes com recurso a uma terapêutica inovadora minimamente invasiva guiada pela imagem. Avaliámos 126 hemipélvis com recurso a Angio-RM, Angio-TC e Angiografia Digital de Subtracção, com o intuito de definir os padrões básicos de bifurcação das artérias ilíacas internas até agora apenas descritos em estudos cadavéricos. Estudámos ainda o suprimento vascular arterial prostático, identificando: 1 as artérias prostáticas; 2 origem e direcção; 3 os ramos intra-prostáticos; 4 anastomoses com outras artérias. Em relação aos resultados anatómicos, identificámos 181 artérias prostáticas, já que em 43.7% das hemipélvis existiam dois pedículos arteriais prostáticos com origens independentes. A origem mais frequente foi a artéria pudenda interna (39.7%), seguida do tronco comum glúteo-pudendo (21%) e da artéria vesical superior (18.2%). Origens menos frequentes foram a artéria obturadora (12.1%), as artérias glúteas inferior (3.9%)ou superior (1.7%), ramos rectais provenientes da artéria mesentérica inferior (1.7%) e a artéria pudenda acessória (1.7%). Identificaram-se anastomoses com as artérias adjacentes em 57.9% dos casos: com a terminação da artéria pudenda interna (41.6%),artérias prostáticas contra-laterais (18.2%) e homo-laterais (11.7%), com ramos rectais (15.6%) e com artérias vesicais (12.9%). Em relação ao estudo clínico tratámos 63 doentes (idades compreendidas entre 52 - 82 anos, média 69.5 anos) com HBP gravemente sintomática refractária à terapêutica médica há mais de 6 meses. Foi possível avaliação após o tratamento em 37 doentes: média de seguimento de 4.7 meses (variando entre 1 e 12 meses). A EAPS unilateral foi possível em todos os doentes, com embolização bilateral em 73% dos casos. A embolização bilateral não foi possível em 27% dos casos devido a tortuosidade, alterações ateroescleróticas e pequeno calibre das artérias ilíacas e/ou prostáticas. Em média houve uma melhoria do International Prostate Symptom Score (IPSS) de 10.8 pontos, da QoL de 1.5 pontos e do Internationl Index of Erectile Function (IIEF) de 2.1 pontos. Houve uma redução média do PSA de 30% (2.4 ng/mL), um aumento do pico de fluxo urinário (Qmax) de 3.1 - 3.85 mL/s e uma redução média do volume prostático de 21% (18.5 mL). Registou-se uma complicação major: pequena área de isquémia da parede vesical tratada cirurgicamente. Em 75% dos doentes tratados obteve-se sucesso clínico com franca melhoria dos sintomas, enquanto 25% dos doentes foram considerados insucesso clínico por se ter registado uma fraca ou ausente melhoria sintomática após a embolização. Os restantes doentes tratados estão sob controlo evolutivo, pararam toda a medicação prostática, sem qualquer caso de disfunção sexual associada com o tratamento. Este trabalho constitui o primeiro estudo anatómico descritivo in vivo das artérias prostáticas, conseguido devido à utilização de técnicas de imagem nunca usadas para este fim. O uso clínico dos dados anatómicos acima referidos permitiu a implementação de técnicas de Radiologia de Intervenção no tratatamento de uma doença de elevada prevalência. ------------------------------- ABSTRACT: Benign prostatic hyperplasia (BPH) has high prevalence in men aged 50–79 years being ubiquitous with aging. Due to significant morbi-mortality associated with currently available medical and surgical treatments, there is the need for innovative technologies to continue to improve outcomes and minimize patient discomfort and morbidity. Recently, prostatic arterial embolization (PAE) was suggested as a treatmentoption for BPH based on preliminary results from animal studies and 3 treated patients. We decided to investigate if PAE might be a successful treatment option for severely symptomatic BPH patients. We performed a clinical and anatomical-radiological study in 63 patients with the use of an inovative image-guided minimally invasive technique. We evaluated 126 pelvic sides using Angio-MR or Angio-CT and Catheter Angiography before embolisation to treat symptomatic BPH. We aimed to define the main branching patterns of the male internal iliac arteries, so far only studied in the cadaver. We also evaluated the prostatic arterial supply, identifying: 1 the prostatic arteries; 2 origin and direction; 3 intra-prostatic branches; 4 anastomoses with surrounding arteries. Regarding the anatomical study we identified 181 prostatic arteries, because in 43.7% of pelvic sides 2 separate prostatic vascular pedicles were found. The most frequent origin was the internal pudendal artery (39.7%) with the common glutealpudendal trunk (21%) and superior vesical arteries (18.2%) the next commonest. Less frequent origins were the obturator artery (12.1%), the inferior (3.9%) or superior (1.7%) gluteal arteries, rectal branches from the inferior mesenteric artery (1.7%) and the accessory pudendal artery (1.7%). There were anastomoses with the surrounding arteries in 57.9% of cases: termination of the internal pudendal artery (41.6%), contralateral prostatic arteries (18.2%), same-side prostatic arteries (11.7%), rectal branches (15.6%), and vesical arteries (12.9%).Regarding the clinical study, we treated 63 patients aged 52–82 years (mean 69.5 years) who presented with symptomatic BPH refractory to medical treatment for at least 6 months. Follow-up evaluation (mean 4.7 months, range 1-12 months) was possible in 37 patients. PAE was achieved in all patients with bilateral embolization in 73%. In 27% PAE was performed unilaterally due to tortuosity, atherosclerotic changes and small size of iliac and prostatic arteries. There was a mean decrease in the IPSS of 10.8 points, a mean improvement in QoL of 1.5 points, and a mean increase in the sexual function score of 2.1 points. There was a mean PSA reduction of 30% (2.4 ng/mL), a Qmax increase of 3.1 to 3.85 mL/sec, and a mean prostate volume decrease of 21% (18.5 mL). There was one major complication: a small area of bladder wall ischemia treated by surgery. Overall, 75% of patients were considered clinical success with major improvement after PAE, while 25% of patients were considered clinical failure with little or no improvement after PAE. All remaining patients are under follow-up, stopped all prostatic medication, and reported no sexual dysfunction. This study is the first one to describe the radiological anatomy of the prostatic arteries, with the use of imaging techniques never used for this purpose before. The clinical use of the anatomical findings allowed the implementation of Interventional Radiology tehniques in the treatment of a disease with a high prevalence.

Comparing the performance of geostatistical models with additional information from covariates for sewage plume characterization

In this work, kriging with covariates is used to model and map the spatial distribution of salinity measurements gathered by an autonomous underwater vehicle in a sea outfall monitoring campaign aiming to distinguish the effluent plume from the receiving waters and characterize its spatial variability in the vicinity of the discharge. Four different geostatistical linear models for salinity were assumed, where the distance to diffuser, the west-east positioning, and the south-north positioning were used as covariates. Sample variograms were fitted by the Mat`ern models using weighted least squares and maximum likelihood estimation methods as a way to detect eventual discrepancies. Typically, the maximum likelihood method estimated very low ranges which have limited the kriging process. So, at least for these data sets, weighted least squares showed to be the most appropriate estimation method for variogram fitting. The kriged maps show clearly the spatial variation of salinity, and it is possible to identify the effluent plume in the area studied. The results obtained show some guidelines for sewage monitoring if a geostatistical analysis of the data is in mind. It is important to treat properly the existence of anomalous values and to adopt a sampling strategy that includes transects parallel and perpendicular to the effluent dispersion.

Projeto de uma ETAR para a freguesia de Canelas, Penafiel

O tratamento das águas residuais domésticas surge com o intuito de degradar os poluentes presentes, para que as águas residuais tratadas não prejudiquem o ambiente nem a saúde pública. O presente trabalho teve como objetivo a conceção e o dimensionamento de uma Estação de Tratamento de Águas Residuais (ETAR) na freguesia de Canelas com a finalidade de substituir a já existente e permitir a ampliação da área da rede de saneamento da freguesia. Foram considerados dois tipos de ETAR’s, compacta e convencional, para tratar águas residuais domésticas de aproxidamente 2000 habitantes, com um caudal médio de 400 m3/dia e um caudal de ponta de 1136,7 m3/dia. Das duas opções optou-se pela convencional uma vez que acarreta um menor investimento, no valor de 187 232 €, e se considera também mais adequada às características do efluente a tratar. O tratamento escolhido inclui inicialmente uma gradagem, com uma grade constituída por sete barras com um espaçamento de 20 mm entre elas, seguida de um tamisador rotativo com uma abertura de malha de 3 mm. Depois do tamisador, optou-se por um sistema de desarenação/desengorduramento com um volume do tanque de 3,95 m3 e um fluxo de ar de 17,9 m3/h. Na fase seguinte considerou-se um tratamento biológico por lamas ativadas em regime de arejamento prolongado num tanque de arejamento de volume igual a 245,8 m3 com um arejador submerso, seguindo-se um decantador secundário de volume 33,3 m3. Por último, escolheu-se um sistema de desinfeção por ultravioleta e, a montante do mesmo, um filtro rápido para eliminar pequenas partículas que o efluente ainda possa conter. Para a desinfeção foram consideradas duas secções com cinco módulos de duas lâmpadas cada, ou seja, vinte lâmpadas ultravioleta. Dos resíduos produzidos pelo tratamento da água residual, os gradados e as areias serão encaminhados para aterro, enquanto que as lamas serão enviadas para a ETAR das Termas de S.Vicente, para que sofram o tratamento adequado e sejam encaminhadas para o destinal final adequado (aplicação em solos agrícolas, compostagem ou em alternativa para aterro). No caso da ETAR covencional foi ainda avaliada a possível reutilização de um decantador da ETAR de Milhundos uma vez que esta se encontrava em fase de desativação. Desta avaliação, concluiu-se que não seria economicamente viável o seu reaproveitamento. Mestrado em Engenharia Química – Tecnologias de Proteção Ambiental Para além disso realizou-se também um levantamento dos principais problemas que ocorrem na maioria das ETAR’s e foram apresentadas as respetivas sugestões de resolução. A realização de um inquérito permititu concluir que os odores são o problema que mais causa incómodo à população.

A demonstração dos fluxos de caixa nas instituições particulares de solidariedade social

Dada a atual conjuntura económica internacional, a Economia Social tem vindo a aumentar consideravelmente a sua importância. Desta forma, torna-se importante conhecer o normativo contabilístico que é aplicado em Portugal. No caso concreto das Entidades do Setor Não Lucrativo, surgiu a necessidade de se encontrarem formas mais eficientes de gerir os recursos para dar resposta às necessidades sociais emergentes, e por isso, estas entidades foram, em 2011, enquadradas num novo contexto legal. O sucesso, o crescimento e a sobrevivência de uma entidade dependem da sua capacidade para gerar fluxos de caixa e/ou obter os recursos financeiros necessários ao desenvolvimento da sua atividade. Neste sentido, é a Demonstração de Fluxos de Caixa (DFC) que fornece aos seus utilizadores uma base para avaliar a capacidade da entidade gerar e utilizar os seus fluxos de caixa. Esta dissertação aborda uma área de estudo, ainda pouco investigada, a Economia Social e, em particular, as Instituições Particulares de Solidariedade Social (IPSS), sendo notório que o interesse por esta área tem vindo a acentuar-se nos últimos anos. Assim, fazendo o respetivo enquadramento teórico e normativo, avalia-se a importância da DFC, mais especificamente, a importância do relato dos fluxos nas IPSS. Para a realização desta dissertação, foi feita a análise em profundidade do relato da DFC nas IPSS, recorrendo à metodologia qualitativa, nomeadamente, à investigação descritiva, aos métodos e técnicas de recolha de dados, e, por último, à análise de conteúdo para tratar os dados qualitativos, tais como, as entrevistas. Para tratar alguns dados estatísticos foi utilizado o Microsoft Excel do Microsoft Office. A presente dissertação demonstra que o relato dos fluxos da DFC é extremamente importante, pois proporciona informação financeira que é importante no processo de tomada de decisão e na avaliação do desempenho financeiro das IPSS.

Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Drug Eruptions: One Patient, More Than a Pattern

Background: Tumor necrosis factor alpha (TNFα) antagonists are effective in treating several immune-inflammatory diseases, including psoriasis and inflammatory bowel disease. The paradoxical and unpredictable induction of psoriasis and psoriasiform skin lesions is a recognized adverse event, although of unclear aetiology. However, histological analysis of these eruptions remains insufficient, yet suggesting that some might constitute a new pattern of adverse drug reaction, rather than true psoriasis. Case report: The authors report the case of a 43-year-old woman with severe recalcitrant Crohn disease who started treatment with infliximab. There was also a personal history of mild plaque psoriasis without clinical expression for the past eight years. She developed a heterogeneous cutaneous eruption of psoriasiform morphology with pustules and crusts after the third infliximab infusion. The histopathological diagnosis was of a Sweet-like dermatosis. The patient was successfully treated with cyclosporine in association with both topical corticosteroid and vitamin D3 analogue. Three weeks after switching to adalimumab a new psoriasiform eruption was observed, histologically compatible with a psoriasiform drug eruption. Despite this, and considering the beneficial effect on the inflammatory bowel disease, it was decided to maintain treatment with adalimumab and to treat through with topicals, with progressive control of skin disease. Discussion: Not much is known about the pathogenesis of psoriasiform eruptions induced by biological therapies, but genetic predisposition and Koebner phenomenon may contribute to it. Histopathology can add new facets to the comprehension of psoriasiform reactions. In fact, histopathologic patterns of such skin lesions appear to be varied, in a clear asymmetry with clinical findings. Conclusion: The sequential identification in the same patient of two clinical and histopathologic patterns of drug reaction to TNFα antagonists is rare. Additionally, to the authors’ knowledge, there is only one other description in literature of a TNFα antagonist-induced Sweet-like dermatosis, emphasizing the singularity of this case report.

Long-Term Recurrence of Nonmelanoma Skin Cancer after Topical Methylaminolevulinate Photodynamic Therapy in a Dermato-Oncology Department

BACKGROUND: Most available studies on the efficacy of topical photodynamic therapy focus on short-to medium-term results. Long-term data are scarce. OBJECTIVE: To evaluate the long-term efficacy of photodynamic therapy with topical methylaminolevulinate to treat Bowen's disease and basal cell carcinoma in the clinical practice setting of a dermato-oncology department. METHODS: The study included patients diagnosed with Bowen's disease or basal cell carcinoma, and who received photodynamic therapy from 2004 to 2008. Treatment protocol and clinical follow-up were standardized. The primary endpoint was clinically observed recurrence in a previous photodynamic therapy-treated area. Descriptive and survival analyses were performed. RESULTS: A total of 31 Bowen's disease lesions and 44 superficial basal cell carcinoma were treated, with a median follow-up of 43.5 months. Recurrence was observed in 14 Bowen's disease lesions (53.8%) and in 11 superficial basal cell carcinoma (33.3%). Significantly higher estimates for recurrence rates were found in patients with Bowen's disease (p=0.0036) or those aged under 58 years (p=0.039). The risk of recurrence was higher in patients with Bowen's disease than in those with superficial basal cell carcinoma and younger patients. CONCLUSIONS: Recurrence should be considered when choosing to treat non-melanoma skin cancer with photodynamic therapy. Younger age and Bowen's disease were independent predictors for long-term recurrence, suggesting the need to establish an extended period of follow-up for this subset of patients.

Money for nothing?: The net costs of medical training

A Masters Thesis, presented as part of the requirements for the award of a Research Masters Degree in Economics from NOVA – School of Business and Economics

Development of composite particles for pulmonary delivery

In this work, biocompatible and biodegradable poly(D-L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microparticles with the potential for use as a controlled release system of vaccines and other drugs to the lung were manufactured using supercritical CO2, through the Supercritical Assisted Atomization (SAA) technique. After performing a controlled variance in production parameters (temperature, pressure, CO2/solution flow ratio) PLGA microparticles were characterized and later used to encapsulate active pharmaceutical ingredients (API). Bovine serum albumin (BSA) was chosen as model protein and vaccine, while sildenafil was the chosen drug to treat pulmonary artery hypertension and their effect on the particles characteristics was evaluated. All the produced formulations were characterized in relation to their morphology (Morphologi G3 and scanning electronic microscopy (SEM)), to their physical-chemical properties (X-ray diffraction (XRD, differential scanning calorimetry (DSC), Fourier transform infrared (FTIR)) and aerodynamic performance using an in vitro aerosolization study – Andersen cascade impactor (ACI) - to obtain data such as the fine particle fraction (FPF) and the mass median aerodynamic diameter (MMAD). Furthermore, pharmacokinetic, biodegradability and biocompatibility tests were performed in order to verify the particle suitability for inhalation. The resulting particles showed aerodynamic diameters between the 3 and 5 μm, yields up to 58% and FPF percentages rounding the 30%. Taken as a whole, the produced microparticles do present the necessary requests to make them appropriate for pulmonary delivery.

Impact of using different radiation therapy techniques in breat cancer: contralateral breast dose

RESUMO: O cancro de mama e o mais frequente diagnoticado a indiv duos do sexo feminino. O conhecimento cientifico e a tecnologia tem permitido a cria ção de muitas e diferentes estrat egias para tratar esta patologia. A Radioterapia (RT) est a entre as diretrizes atuais para a maioria dos tratamentos de cancro de mama. No entanto, a radia ção e como uma arma de dois canos: apesar de tratar, pode ser indutora de neoplasias secund arias. A mama contralateral (CLB) e um orgão susceptivel de absorver doses com o tratamento da outra mama, potenciando o risco de desenvolver um tumor secund ario. Nos departamentos de radioterapia tem sido implementadas novas tecnicas relacionadas com a radia ção, com complexas estrat egias de administra ção da dose e resultados promissores. No entanto, algumas questões precisam de ser devidamente colocadas, tais como: E seguro avançar para tecnicas complexas para obter melhores indices de conformidade nos volumes alvo, em radioterapia de mama? O que acontece aos volumes alvo e aos tecidos saudaveis adjacentes? Quão exata e a administração de dose? Quais são as limitações e vantagens das técnicas e algoritmos atualmente usados? A resposta a estas questões e conseguida recorrendo a m etodos de Monte Carlo para modelar com precisão os diferentes componentes do equipamento produtor de radia ção(alvos, ltros, colimadores, etc), a m de obter uma descri cão apropriada dos campos de radia cão usados, bem como uma representa ção geometrica detalhada e a composição dos materiais que constituem os orgãos e os tecidos envolvidos. Este trabalho visa investigar o impacto de tratar cancro de mama esquerda usando diferentes tecnicas de radioterapia f-IMRT (intensidade modulada por planeamento direto), IMRT por planeamento inverso (IMRT2, usando 2 feixes; IMRT5, com 5 feixes) e DCART (arco conformacional dinamico) e os seus impactos em irradia ção da mama e na irradia ção indesejada dos tecidos saud aveis adjacentes. Dois algoritmos do sistema de planeamento iPlan da BrainLAB foram usados: Pencil Beam Convolution (PBC) e Monte Carlo comercial iMC. Foi ainda usado um modelo de Monte Carlo criado para o acelerador usado (Trilogy da VARIAN Medical Systems), no c odigo EGSnrc MC, para determinar as doses depositadas na mama contralateral. Para atingir este objetivo foi necess ario modelar o novo colimador multi-laminas High- De nition que nunca antes havia sido simulado. O modelo desenvolvido est a agora disponí vel no pacote do c odigo EGSnrc MC do National Research Council Canada (NRC). O acelerador simulado foi validado com medidas realizadas em agua e posteriormente com c alculos realizados no sistema de planeamento (TPS).As distribui ções de dose no volume alvo (PTV) e a dose nos orgãos de risco (OAR) foram comparadas atrav es da an alise de histogramas de dose-volume; an alise estati stica complementar foi realizadas usando o software IBM SPSS v20. Para o algoritmo PBC, todas as tecnicas proporcionaram uma cobertura adequada do PTV. No entanto, foram encontradas diferen cas estatisticamente significativas entre as t ecnicas, no PTV, nos OAR e ainda no padrão da distribui ção de dose pelos tecidos sãos. IMRT5 e DCART contribuem para maior dispersão de doses baixas pelos tecidos normais, mama direita, pulmão direito, cora cão e at e pelo pulmão esquerdo, quando comparados com as tecnicas tangenciais (f-IMRT e IMRT2). No entanto, os planos de IMRT5 melhoram a distribuição de dose no PTV apresentando melhor conformidade e homogeneidade no volume alvo e percentagens de dose mais baixas nos orgãos do mesmo lado. A t ecnica de DCART não apresenta vantagens comparativamente com as restantes t ecnicas investigadas. Foram tamb em identi cadas diferen cas entre os algoritmos de c alculos: em geral, o PBC estimou doses mais elevadas para o PTV, pulmão esquerdo e cora ção, do que os algoritmos de MC. Os algoritmos de MC, entre si, apresentaram resultados semelhantes (com dferen cas at e 2%). Considera-se que o PBC não e preciso na determina ção de dose em meios homog eneos e na região de build-up. Nesse sentido, atualmente na cl nica, a equipa da F sica realiza medi ções para adquirir dados para outro algoritmo de c alculo. Apesar de melhor homogeneidade e conformidade no PTV considera-se que h a um aumento de risco de cancro na mama contralateral quando se utilizam t ecnicas não-tangenciais. Os resultados globais dos estudos apresentados confirmam o excelente poder de previsão com precisão na determinação e c alculo das distribui ções de dose nos orgãos e tecidos das tecnicas de simulação de Monte Carlo usados.---------ABSTRACT:Breast cancer is the most frequent in women. Scienti c knowledge and technology have created many and di erent strategies to treat this pathology. Radiotherapy (RT) is in the actual standard guidelines for most of breast cancer treatments. However, radiation is a two-sword weapon: although it may heal cancer, it may also induce secondary cancer. The contralateral breast (CLB) is a susceptible organ to absorb doses with the treatment of the other breast, being at signi cant risk to develop a secondary tumor. New radiation related techniques, with more complex delivery strategies and promising results are being implemented and used in radiotherapy departments. However some questions have to be properly addressed, such as: Is it safe to move to complex techniques to achieve better conformation in the target volumes, in breast radiotherapy? What happens to the target volumes and surrounding healthy tissues? How accurate is dose delivery? What are the shortcomings and limitations of currently used treatment planning systems (TPS)? The answers to these questions largely rely in the use of Monte Carlo (MC) simulations using state-of-the-art computer programs to accurately model the di erent components of the equipment (target, lters, collimators, etc.) and obtain an adequate description of the radiation elds used, as well as the detailed geometric representation and material composition of organs and tissues. This work aims at investigating the impact of treating left breast cancer using di erent radiation therapy (RT) techniques f-IMRT (forwardly-planned intensity-modulated), inversely-planned IMRT (IMRT2, using 2 beams; IMRT5, using 5 beams) and dynamic conformal arc (DCART) RT and their e ects on the whole-breast irradiation and in the undesirable irradiation of the surrounding healthy tissues. Two algorithms of iPlan BrainLAB TPS were used: Pencil Beam Convolution (PBC)and commercial Monte Carlo (iMC). Furthermore, an accurate Monte Carlo (MC) model of the linear accelerator used (a Trilogy R VARIANR) was done with the EGSnrc MC code, to accurately determine the doses that reach the CLB. For this purpose it was necessary to model the new High De nition multileaf collimator that had never before been simulated. The model developed was then included on the EGSnrc MC package of National Research Council Canada (NRC). The linac was benchmarked with water measurements and later on validated against the TPS calculations. The dose distributions in the planning target volume (PTV) and the dose to the organs at risk (OAR) were compared analyzing dose-volume histograms; further statistical analysis was performed using IBM SPSS v20 software. For PBC, all the techniques provided adequate coverage of the PTV. However, statistically significant dose di erences were observed between the techniques, in the PTV, OAR and also in the pattern of dose distribution spreading into normal tissues. IMRT5 and DCART spread low doses into greater volumes of normal tissue, right breast, right lung, heart and even the left lung than tangential techniques (f-IMRT and IMRT2). However,IMRT5 plans improved distributions for the PTV, exhibiting better conformity and homogeneity in target and reduced high dose percentages in ipsilateral OAR. DCART did not present advantages over any of the techniques investigated. Di erences were also found comparing the calculation algorithms: PBC estimated higher doses for the PTV, ipsilateral lung and heart than the MC algorithms predicted. The MC algorithms presented similar results (within 2% di erences). The PBC algorithm was considered not accurate in determining the dose in heterogeneous media and in build-up regions. Therefore, a major e ort is being done at the clinic to acquire data to move from PBC to another calculation algorithm. Despite better PTV homogeneity and conformity there is an increased risk of CLB cancer development, when using non-tangential techniques. The overall results of the studies performed con rm the outstanding predictive power and accuracy in the assessment and calculation of dose distributions in organs and tissues rendered possible by the utilization and implementation of MC simulation techniques in RT TPS.

"A testemunha-vítima e o dieito de recusa de depoimento, no Código de Processo Penal

Study of the problems involved in the application of the right of refusal to testify (Article 134. º CPP) to criminal charges of domestic violence, namely in situations of violence between spouses. Drawing attention, to some of the contingencies of the exercise of the right of refusal in such proceedings, a matter never before examined under Portuguese law, and also to the need to reconsider, based on the North American experience, the application of the law in these cases.

Produção hospitalar : a importância da complexidade e da gravidade

RESUMO - A definição e medição da produção são questões centrais para a administração hospitalar. A produção hospitalar, quando se consideram os casos tratados, baseia-se em dois aspectos: a definição de sistemas de classificação de doentes como metodologia para identificar produtos e a criação de índices de casemix para se compararem esses mesmos produtos. Para a sua definição e implementação podem ser consideradas características relacionadas com a complexidade dos casos (atributo da oferta) ou com a sua gravidade (atributo da procura), ou ainda características mistas. Por sua vez, a análise do perfil e da política de admissões dos hospitais adquire um maior relevo no contexto de novas experiências previstas e em curso no SNS e da renovada necessidade de avaliação e regulação que daí decorrem. Neste estudo pretendeu-se discutir a metodologia para apuramento do índice de casemix dos hospitais, introduzindo- se a gravidade dos casos tratados como atributo relevante para a sua concretização. Assim, foi analisada uma amostra de 950 443 casos presentes na base de dados dos resumos de alta em 2002, tendo- -se dado particular atenção aos 31 hospitais posteriormente constituídos como SA. Foram considerados três índices de casemix: índice de complexidade (a partir do peso relativo dos DRGs), índice de gravidade (a partir da escala de mortalidade esperada do disease staging recalibrada para Portugal) e índice conjunto (média dos dois anteriores). Verificou-se que a análise do índice de complexidade, de gravidade e conjunto dá informações distintas sobre o perfil de admissões dos hospitais considerados. Os índices de complexidade e de gravidade mostram associações distintas às características dos hospitais e dos doentes tratados. Para além disso, existe uma diferença clara entre os casos com tratamento médico e cirúrgico. No entanto, para a globalidade dos hospitais analisados observou-se que os hospitais que tratam os casos mais graves tratam igualmente os mais complexos, tendo-se ainda identificado alguns hospitais em que tal não se verifica e, quando possível, apontado eventuais razões para esse comportamento.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Vyndaqel (Tafamidis)

The main objective of this pedagogical case study is to analyse the market entry dynamics of pharmaceutical innovative drugs in Portugal, and the role and impact of the different stakeholders in this process. The case focuses on the market entry of Vyndaqel (Tafamidis) Pfizer’s orphan innovative product to treat TTR-FAP, “paramiloidose”, a highly incapacitating rare disease that has more than 2.000 diagnosed patients in Portugal, one of the highest prevalence worldwide and an incidence of 100 new patients every year. In terms of methodology it were used two main sources of information. Regarding secondary data sources it was made an exhaustive search using the main specialty search engines regarding the Tafamidis case, market access, orphan drugs and market entry context in Portugal and Europe. In terms of primary data it were conducted 7 direct interviews with the main case stakeholders. The pedagogical case study focuses on 5 main questions that provide the base of the discussion for the classes. First it is analysed the rationale behind the introduction of Tafamidis in Portugal, and its relevance for Pfizer, namely due to the previous investment made with the acquisition of FoldRX by $400M, the company that developed the product in the first place. It is also analysed the point of view of the NHS, and the reasoning behind drug reimbursement that considered not only the technical (efficacy and safety) and financial benefits of the drug, but also the social impact, due to the major role played by patient associations’ actions and coverage provided by the media that impacted the reimbursement decision. Finally it is analysed the vertical financing methodology that was selected by the Ministry of Health for drug acquisition by 2 public hospitals, that served as reference centres for the treatment of this disease